EIF2B
eIF2B（eukaryotic initiation factor 2B，真核起始因子2B）是一種參與真核翻譯起始的重要的蛋白質，也是一種鳥苷酸交換因子。其作用是在翻譯起始過程中，將eIF2上結合的GDP（eIF2·GDP，eIF2的非活性狀態）轉換為GTP（eIF2·GTP，eIF2的活性狀態），使得eIF2可以重新參與翻譯起始。因此，在細胞中，eIF2B的作用是使足量的eIF2·GTP存在以參與翻譯起始過程。
eIF2B是一種多亞基複合物，包含五個亞基，分別為α、β、γ、δ和ε。
eIF2B是與細胞生存緊密相關的真核起始因子。最近的一些研究表明，一種嚴重的遺傳性神經退行性疾病——「白質消失」，就是由於eIF2B的兩個不同亞基的編碼基因的突變引起的。[1]
亞基組成
[編輯]eIF2B含有α、β、γ、δ和ε五個亞基。其中，ε與γ亞基形成二元催化亞複合物，而α、β和δ亞基則形成三元調節亞複合物，後者可以使eIF2B能夠敏感地被磷酸化的eIF2的α亞基所抑制。ε亞基是eIF2B中最大的亞基，其包含了進行鳥苷酸交換的催化部位以及與eIF2結合的部位。[2]
功能
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eIF2B作為鳥苷酸交換因子催化eIF2·GDP生成eIF2·GTP。鳥甘酸交換因子的典型特點是通過控制非活性的GDP結合狀態與活性GTP結合狀態之間的轉換來調節靶蛋白的活性。但是與一般的鳥苷酸交換因子（多為單分子蛋白質）不同的是，eIF2B是多亞基複合物，這種複雜性體現了它們能夠在信號轉導途徑中參與調節，比如eIF2B可以被磷酸化的eIF2的α亞基直接抑制。
對於整體eIF2B與eIF2的相互作用及調節與催化亞複合體在催化過程中所起的作用並沒有很清楚的模型。有研究者提出了一種可能的方式：[3]因為eIF2的γ亞基含有GDP/GTP結合區域，而eIF2的α亞基則含有磷酸化位點，可以設想eIF2B的催化亞單位結合eIF2的γ亞基（eIF2γ），而調節亞單位結合eIF2的α亞基（eIF2α）。eIF2B調節亞單位與eIF2α有很高的親和力，因此阻礙了eIF2與催化亞單位的正確結合從而不能夠進行鳥苷酸交換，這樣一開始eIF2就因為eIF2B調節亞單位與eIF2α的高親合力以一種無活性的狀態與eIF2B結合。當eIF2沒有被磷酸化時，eIF2B的整體結構發生了微小的變化，或者說異構化，使eIF2γ與eIF2B的催化亞單位接近並發生相互作用，從而變為一種有活性的結合狀態。當eIF2α磷酸化後，這種變構被阻止，使鳥苷酸交換被抑制。當催化亞單位單獨存在時，可以高親合力地與eIF2相互作用。因為催化亞單位並不與eIF2α相互作用，所以eIF2α的磷酸化與否對於其催化活性並不造成影響。而當eIF2B的調節亞單位存在突變時，將會導致調節亞單位不能區分eIF2α與eIF2α的磷酸化形式，這樣突變的eIF2B將能夠在eIF2α磷酸化形式存在時發揮其催化活性，因為從無活性的結合狀態變構為有活性的狀態將不會被阻止。
eIF2B可以受磷酸化來調控。eIF2B負責催化作用的ε亞基含有多個磷酸化位點，一些位點的磷酸化能夠導致eIF2B活性的下降。然而用實驗的方法將其去磷酸化，卻無法重新激活eIF2B，這就意味着這一調控中還需要有更多的調節物參與。一些研究發現，一些生長因子和氨基酸也可以調控eIF2B的活性。[2]
相關遺傳疾病
[編輯]eIF2B的五個亞基基因的常染色體遺傳性隱性突變會導致白質異常，這在臨床上從胎兒到成人表現為一系列嚴重的連續症狀（例如進行性小腦運動共濟失調，痙攣及輕微智力損傷），稱為eIF2B相關紊亂。典型的如腦白質病——白質消失（vanishing white matter）和卵巢衰竭（ovarian failure）。這種持續性的疾病最嚴重時會在嬰兒期就造成死亡，而如果持續到最後會導致成人卵巢發育失敗並可能伴隨神經退化。eIF2B基因突變造成的缺陷往往只有在細胞壓力下才表現出來，顯示出明顯的生理特徵。臨床上也證明，病情的惡化往往是由於生理壓力引起的。[4][5]
參考文獻
[編輯]- ^ （英文）Leegwater PA, Vermeulen G, Könst AA, Naidu S, Mulders J, Visser A, Kersbergen P, Mobach D, Fonds D, van Berkel CG, Lemmers RJ, Frants RR, Oudejans CB, Schutgens RB, Pronk JC, van der Knaap MS. Subunits of the translation initiation factor eIF2B are mutant in leukoencephalopathy with vanishing white matter. Nat Genet. 2001, 29: 383–8. PMID 11704758.
- ^ 2.0 2.1 （英文）Proud CG. eIF2 and the control of cell physiology. Semin Cell Dev Biol. 2005, 16: 3–12. PMID 15659334.
- ^ （英文）Pavitt GD, Ramaiah KV, Kimball SR, Hinnebusch AG. eIF2 independently binds two distinct eIF2B subcomplexes that catalyze and regulate guanine-nucleotide exchange. Genes Dev. 1998, 12: 514–26. PMID 9472020.
- ^ （英文）Abbott CM, Proud CG. Translation factors: in sickness and in healt. Trends Biochem Sci. 2004, 29: 25–31. PMID 14729329.
- ^ （英文）Kantor L, Harding HP, Ron D, Schiffmann R, Kaneski CR, Kimball SR, Elroy-Stein O. Heightened stress response in primary fibroblasts expressing mutant eIF2B genes from CACH/VWM leukodystrophy patients. Hum Genet. 2005, 118: 99–106. PMID 16041584.