藍伯-伊頓肌無力症候群：修订间差异
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{{Infobox medical condition|Name=Lambert–Eaton 症候群|Caption=Lambert–Eaton 症候群是種[[突觸]]前[[神經細胞]]減少[[乙醯膽鹼]]釋放的疾病。[[自身抗體]]直接針對電壓門控[[鈣離子通道]](圖上3)，干擾正常[[乙醯膽鹼]]釋放時所需之鈣離子流入。<br />相較於[[重症肌無力]]是由於[[自身抗體]]針對[[突觸]]後[[乙醯膽鹼受體]]所造成的疾病(圖上6)。 <br />A: [[突觸]]前神經細胞 B:突觸間隙C: [[突觸]]後神經細胞 <br /> 1.含有[[神經傳導物質]]之[[突觸]]小泡<br /> 2.[[細胞骨架]]<br />3.[[鈣離子通道]]<br /> 4.[[神經傳遞物質]]回收<br /> 5.[[神經傳遞物質]]回收幫浦<br /> 6.[[神經傳遞物質]][[受體]]<br />|DiseasesDB=4030|ICD10={{ICD10|G|73|1|g|70}}|ICD9={{ICD9|358.1}}|MedlinePlus=000710|image=[[File:Synapse v int.png|350px]]|eMedicineSubj=neuro|eMedicineTopic=181|eMedicine_mult={{eMedicine2|emerg|292}}|MeshID=D015624}} |
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| Name = 藍伯－伊頓肌無力症候群 |
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'''Lambert–Eaton 肌無力症候群'''（'''Lambert–Eaton myasthenic syndrome，'''簡稱'''LEMS'''，或'''Eaton–Lambert syndrome'''，稱 '''Eaton–Lambert 症候群'''）Lambert–Eaton 肌無力症候群是種因[[突觸]]前[[神經細胞]]減少[[乙醯膽鹼]]釋放的而產生的疾病。因體內產生[[自身抗體]]針對電壓門控[[鈣離子通道]](右圖3)進而干擾正常[[乙醯膽鹼]]釋放至[[神經肌肉接點]]時所需之鈣離子流入，導致[[神经|神經]]傳遞訊號異常而使[[肌肉]]無力。研究一致顯示約有50%的LEMS病例和[[惡性腫瘤]]相關<ref name=":0">{{Cite journal|title=Lambert-Eaton myasthenic syndrome|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15257511|last=Mareska|first=Michael|last2=Gutmann|first2=Laurie|date=2004-06-01|journal=Seminars in Neurology|issue=2|doi=10.1055/s-2004-830900|volume=24|pages=149–153|issn=0271-8235|pmid=15257511}}</ref>，主要為小細胞[[肺癌]]，此種和[[癌症|惡性腫瘤]]相關的LEMS屬於[[腫瘤伴隨症候群]]<ref>{{Cite journal|title=Available treatment options for the management of Lambert-Eaton myasthenic syndrome|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16805718|last=Verschuuren|first=Jan J. G. M.|last2=Wirtz|first2=Paul W.|date=2006-07-01|journal=Expert Opinion on Pharmacotherapy|issue=10|doi=10.1517/14656566.7.10.1323|volume=7|pages=1323–1336|issn=1744-7666|pmid=16805718|last3=Titulaer|first3=Maarten J.|last4=Willems|first4=Luuk N. A.|last5=van Gerven|first5=Joop}}</ref>。 |
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| Caption = 藍伯－伊頓症候群是種[[突觸]]前[[神經細胞]]減少[[乙醯膽鹼]]釋放的疾病。[[自身抗體]]直接針對電壓門控[[鈣離子通道]](圖上3)，干擾正常[[乙醯膽鹼]]釋放時所需之鈣離子流入。<br />相較於[[重症肌無力]]是由於[[自身抗體]]針對[[突觸]]後[[乙醯膽鹼受體]]所造成的疾病(圖上6)。 <br />A: [[突觸]]前神經細胞 B:突觸間隙C: [[突觸]]後神經細胞 <br /> 1.含有[[神經傳導物質]]之[[突觸]]小泡<br /> 2.[[細胞骨架]]<br />3.[[鈣離子通道]]<br /> 4.[[神經傳遞物質]]回收<br /> 5.[[神經傳遞物質]]回收幫浦<br /> 6.[[神經傳遞物質]][[受體]]<br /> |
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'''藍伯－伊頓肌無力症候群'''（'''Lambert–Eaton myasthenic syndrome'''，簡稱'''LEMS'''）是一種會導致患者[[虛弱|四肢無力]]的罕見[[自體免疫性疾病|自體免疫疾病]]。患者因體內產生特殊的自體[[抗体|抗體]]，對抗[[神经肌肉接点|神經肌肉接點]]中[[突觸]]前[[神經細胞]]的{{tsl|en|Voltage-dependent calcium channel|電壓閘式鈣離子通道|}}和其他蛋白質<ref name=Mareska/>。此病的盛行率約每百萬人3.4人<ref name=Titulaer>{{cite journal |vauthors=Titulaer MJ, Lang B, Verschuuren JJ |title=Lambert–Eaton myasthenic syndrome: from clinical characteristics to therapeutic strategies |journal=Lancet Neurol |volume=10 |issue=12 |pages=1098–107 |date=December 2011 |pmid=22094130 |doi=10.1016/S1474-4422(11)70245-9}}</ref>，約60%的患者本身患有[[癌症]]，最常見的為[[小细胞癌|小細胞肺癌]]，因此LEMS常被視為是一種[[腫瘤伴隨症候群]]（即因癌症而在身體其他部位造成的症狀）<ref name=Verschuuren/>。 |
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== 病理生理學 == |
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在正常行使功能的神經[[突触|突觸]]，由[[脊髓]]傳遞之神經衝動傳遞至神經元終端的[[神經肌肉接點]]，神經[[動作電位]]開啟電壓門控[[鈣離子通道]]使鈣離子流入促使突觸小泡向細胞膜融合。突觸小泡中含有[[乙醯膽鹼]]，釋放後進入[[突触|突觸]]間隙結合[[肌肉]]上之[[乙酰胆碱受体|乙醯膽鹼受體]]進而使肌肉收縮。<br /> |
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然而在LEMS中，[[自身抗體]]針對電壓門控[[鈣離子通道]]，干擾了正常的鈣離子流入[[神經細胞]]的過程，導致[[乙醯膽鹼]]無法正常由[[突觸]]小泡中釋出<ref>{{Cite journal|title=An improved diagnostic assay for Lambert-Eaton myasthenic syndrome.|author=Motomura M, Johnston I, Lang B, Vincent A, Newsom-Davis J|url=|journal=J Neurol Neurosurg Psychiatry.|issue=1|doi=|others=|year=1995|volume=58|page=85|pmid=7823075}}</ref>，進而使[[肌肉]]無法正常收縮。而在[[神經肌肉接點]]中大於95%電壓門控[[鈣離子通道]]中是P/Q-類電壓門控[[鈣離子通道]]，可能為LEMS之[[自身抗體]]主要的免疫標的<ref>{{Cite journal|title=Pathogenic autoantibodies in the lambert-eaton myasthenic syndrome|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14592874|last=Lang|first=Bethan|last2=Pinto|first2=Ashwin|date=2003-09-01|journal=Annals of the New York Academy of Sciences|volume=998|pages=187–195|issn=0077-8923|pmid=14592874|last3=Giovannini|first3=Federica|last4=Newsom-Davis|first4=John|last5=Vincent|first5=Angela}}</ref><ref>{{Cite journal|title=Human autoantibodies specific for the alpha1A calcium channel subunit reduce both P-type and Q-type calcium currents in cerebellar neurons.|author=Pinto A, Gillard S, Moss F, Whyte K, Brust P, Williams M, Stauderman K, Harpold M, Lang B, Newsom-Davis J, Bleakman D, Lodge D, Boot J|url=|journal=Proc Natl Acad Sci U S A. 1998;95(14):8328.|issue=14|doi=|others=|year=1998|volume=95|page=|pmid=}}</ref>。 |
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LEMS通常發生在40歲以上的族群，但事實上任何年齡都可能發生。診斷通常需要用{{tsl|en|electromyography|肌電圖|}}和[[血液检查|血液檢查]]確認，上述兩種檢查可以鑑別LEMS和重症肌無力（另一種自體免疫神經肌肉疾病）<ref name="Mareska" />。 |
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== 流行病學 == |
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研究一致顯示大約有50%的LEMS病例和[[惡性腫瘤]]相關，主要為小細胞[[肺癌]]<ref name=":0" />。但在小細胞[[肺癌]]患者中有LEMS者[[患病率|盛行率]]與[[发病率|發生率]]大約3%<ref>{{Cite journal|title=Prospective study into the incidence of Lambert Eaton myasthenic syndrome in small cell lung cancer|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19934775|last=Payne|first=Miranda|last2=Bradbury|first2=Penny|date=2010-01-01|journal=Journal of Thoracic Oncology: Official Publication of the International Association for the Study of Lung Cancer|issue=1|doi=10.1097/JTO.0b013e3181c3f4f1|volume=5|pages=34–38|issn=1556-1380|pmid=19934775|last3=Lang|first3=Bethan|last4=Vincent|first4=Angela|last5=Han|first5=Cheng|last6=Newsom-Davis|first6=John|last7=Talbot|first7=Denis}}</ref>真正的發生率仍未知，但發生較[[重症肌無力]]低。 |
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如果患者的LEMS和癌症有關，直接治療癌症通常能緩解LEMS的症狀。其他常用的治療方式有[[皮質類固醇|類固醇]]、[[硫唑嘌呤]]（可抑制免疫系統）、[[静脉注射免疫球蛋白|靜脈注射免疫球蛋白]]（可與自體抗體競爭Fc受體）、{{tsl|en|pyridostigmine|吡啶斯的明|}}和{{tsl|en|3,4-Diaminopyridine|3,4-二氨基吡啶|}}（可強化神經肌肉間的傳導），有時則必須用{{tsl|en|Plasmapheresis|血漿置換術|}}來移除自體抗體<ref name="Mareska" />。 |
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在荷蘭的一項研究在9年的期間170萬居民中有220例[[重症肌無力]]和10例的LEMS，每年每百萬人口LEMS發生率0.48盛行率2.32<ref>{{Cite journal|title=The epidemiology of myasthenia gravis, Lambert-Eaton myasthenic syndrome and their associated tumours in the northern part of the province of South Holland|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12796832|last=Wirtz|first=Paul W.|last2=Nijnuis|first2=Marianne G.|date=2003-06-01|journal=Journal of Neurology|issue=6|doi=10.1007/s00415-003-1063-7|volume=250|pages=698–701|issn=0340-5354|pmid=12796832|last3=Sotodeh|first3=Mohammad|last4=Willems|first4=Luc N. A.|last5=Brahim|first5=Joey J.|last6=Putter|first6=Hein|last7=Wintzen|first7=Axel R.|last8=Verschuuren|first8=Jan J.|last9=Dutch Myasthenia Study Group}}</ref>。 |
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==症候和徵象== |
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其他腫瘤和LEMS相關者為[[淋巴瘤]]，特別是[[霍奇金淋巴瘤|霍金奇淋巴瘤]]<ref>{{Cite journal|title=Lambert-Eaton myasthenic syndrome (LEMS) in association with lymphoproliferative disorders.|author=Argov Z, Shapira Y, Averbuch-Heller L, Wirguin I|url=|journal=Muscle Nerve.|issue=7|doi=|others=|year=1995|volume=18|page=715|pmid=}}</ref>。在同時並有LEMS和小細胞[[肺癌]]的病人中約11%的比例亦有其他[[自體免疫疾病]]例如第一型[[糖尿病]]或[[甲状腺|甲狀腺]]疾病<ref>{{Cite journal|title=Associated autoimmune diseases in patients with the Lambert-Eaton myasthenic syndrome and their families|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15503107|last=Wirtz|first=Paul W.|last2=Bradshaw|first2=Jennifer|date=2004-10-01|journal=Journal of Neurology|issue=10|doi=10.1007/s00415-004-0528-7|volume=251|pages=1255–1259|issn=0340-5354|pmid=15503107|last3=Wintzen|first3=Axel R.|last4=Verschuuren|first4=Jan J.}}</ref>。 |
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LEMS造成的肌肉無力通常會影響到手與腳的近端肌肉（也就是靠近軀體的肌肉）；這和[[重症肌無力]]主要影響腳，而對手的影響較少不同。肢體無力會造成患者難以爬樓梯或從坐姿起身，藉由[[體能鍛煉]]通常能暫時緩解無力的問題。LEMS之肌肉無力在肌肉最大等長收縮後會有短暫的恢復，[[重症肌無力]]的肌力則不會短暫恢復。體溫過高會使LEMS症狀惡化。有些患者的[[皮质延髓束|延髓肌]]（即口腔和喉嚨的肌肉）也會無力<ref name=Mareska/>，{{tsl|en|Muscles of orbit|眼框肌}}無力則不常見，部分患者會有[[复视]]、[[眼睑下垂]]和[[吞嚥障礙|吞嚥困難]]<ref name=Mareska/>等症狀，但通常都會伴隨下肢無力，這點也和眼部症狀較早發生的重症肌無力不同<ref name=Verschuuren>{{cite journal |vauthors=Verschuuren JJ, Wirtz PW, Titulaer MJ, Willems LN, van Gerven J |title=Available treatment options for the management of Lambert–Eaton myasthenic syndrome |journal=Expert Opin. Pharmacother. |volume=7 |issue=10 |pages=1323–36 |date=July 2006 |pmid=16805718 |doi=10.1517/14656566.7.10.1323}}</ref>。較嚴重的LEMS患者也可能發生{{tsl|en|Muscles of respiration|呼吸肌}}無力<ref name=Mareska>{{cite journal |vauthors=Mareska M, Gutmann L |title=Lambert–Eaton myasthenic syndrome |journal=Semin. Neurol. |volume=24 |issue=2 |pages=149–53 |date=June 2004 |pmid=15257511 |doi=10.1055/s-2004-830900}}</ref>，也可能發生[[运动协调]]（[[共济失调]]）等問題<ref name=Rees>{{cite journal |author=Rees JH |title=Paraneoplastic syndromes: when to suspect, how to confirm, and how to manage |journal=J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry |volume=75 Suppl 2 |issue= Suppl 2|pages=ii43–50 |date=June 2004 |pmid=15146039 |pmc=1765657 |doi=10.1136/jnnp.2004.040378}}</ref>。整體而言，[[重症肌無力]]之肌肉無力發展為頭端向尾端（craniocaudal），LEMS則為尾端向頭端發展<ref>{{Cite journal|title=Difference in distribution of muscle weakness between myasthenia gravis and the Lambert-Eaton myasthenic syndrome|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12438488|last=Wirtz|first=P. W.|last2=Sotodeh|first2=M.|date=2002-12-01|journal=Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry|issue=6|volume=73|pages=766–768|issn=0022-3050|pmc=1757368|pmid=12438488|last3=Nijnuis|first3=M.|last4=Van Doorn|first4=P. A.|last5=Van Engelen|first5=B. G. M.|last6=Hintzen|first6=R. Q.|last7=De Kort|first7=P. L. M.|last8=Kuks|first8=J. B.|last9=Twijnstra|first9=A.}}</ref>。 |
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四分之三的LEMS患者也會有[[自主神经系统]]症狀，患者可能會[[口乾]]、[[便秘]]、{{tsl|en|blurred vision|視力模糊}}、[[汗液]]減少和[[姿位性低血壓]]（站起身時血壓迅速下降，可能導致[[昏厥]]），某些人會有味覺改變<ref name=Mareska/>，男性則常見[[勃起功能障碍|勃起異常]]<ref>{{Cite journal|title=Autonomic dysfunction in the Lambert-Eaton myasthenic syndrome: serologic and clinical correlates.|author=O'Suilleabhain P, Low PA, Lennon VA|url=|journal=Neurology|issue=1|doi=|others=|year=1998|volume=50|page=88|pmid=9443463}}</ref>。 |
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== 症狀與體徵 == |
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單純[[自體免疫性疾病|自體免疫]]類型和有[[腫瘤伴隨症候群]]類型之LEMS有相似的症狀<ref>{{Cite journal|title=The Lambert-Eaton myasthenic syndrome. A review of 50 cases.|author=O'Neill JH, Murray NM, Newsom-Davis J|url=|journal=Brain.|issue=Pt 3|doi=|others=|year=1988|volume=111|page=577|pmid=2838124}}</ref>，但前者較早發且神經症狀的進程也較慢<ref>{{Cite journal|title=Lambert-Eaton myasthenic syndrome has a more progressive course in patients with lung cancer|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15793845|last=Wirtz|first=Paul W.|last2=Wintzen|first2=Axel R.|date=2005-08-01|journal=Muscle & Nerve|issue=2|doi=10.1002/mus.20332|volume=32|pages=226–229|issn=0148-639X|pmid=15793845|last3=Verschuuren|first3=Jan J.}}</ref>。 |
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{{tsl|en|neurological examination|神經學檢查}}中，部分患者肌力測試會呈現為正常的結果，嚴重度可能較預期的輕。重複測試的話，患者的肌力會逐漸改善，藍伯徵候（Lambert's sign）即是指患者重複抓握後握力變強的現象。患者在休息時的[[反射 (生理学)|反射]]較弱，運動後則會增強，這也是LEMS的特徵。病患的[[瞳孔光感反射|瞳孔反射]]則可能較為遲鈍<ref name=Mareska/>。 |
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大多數LEMS病人有緩慢發展的近端肌肉無力，尤其是腿部，這特徵出現在所有病人的疾病中某個進程。 |
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單純[[自體免疫性疾病|自體免疫]]類型和有[[腫瘤伴隨症候群]]類型之LEMS有相似的症狀<ref>{{Cite journal|title=The Lambert-Eaton myasthenic syndrome. A review of 50 cases.|author=O'Neill JH, Murray NM, Newsom-Davis J|url=|journal=Brain.|issue=Pt 3|doi=|others=|year=1988|volume=111|page=577|pmid=2838124}}</ref>，但前者較早發且神經症狀的進程也較慢<ref>{{Cite journal|title=Lambert-Eaton myasthenic syndrome has a more progressive course in patients with lung cancer|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15793845|last=Wirtz|first=Paul W.|last2=Wintzen|first2=Axel R.|date=2005-08-01|journal=Muscle & Nerve|issue=2|doi=10.1002/mus.20332|volume=32|pages=226–229|issn=0148-639X|pmid=15793845|last3=Verschuuren|first3=Jan J.}}</ref>。和肺癌有關的LEMS患者最初通常沒有明顯和癌症有關的症狀，[[咳嗽]]、[[咳血|咳血]]和[[體重下降]]等表現通常會更晚才發生<ref name=Verschuuren/>。和癌症有關的LEMS可能較單純自體免疫的LEMS還嚴重<ref name=Rees/>。 |
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相較於[[重症肌無力]]: |
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==病因== |
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1.[[重症肌無力]]起始症狀主要是眼部無力，LEMS主要是肢端無力 |
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LEMS常和肺癌有關（50–70%），特別是[[小细胞癌]]<ref name=Mareska/>，在這種情況下LEMS被視為一種腫瘤伴隨症候群<ref name=Rees/>。小細胞肺癌的患者中，約1–3%有LEMS<ref name=Verschuuren/>，在此類患者中，LEMS常是肺癌第一個表現的症狀，除此之外沒有其他症狀<ref name=Verschuuren/>。 |
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LEMS也可能和[[自體免疫性疾病]]有關，例如活性不足的[[甲狀腺機能低下症]]或[[1型糖尿病]]<ref name=Mareska/><ref name=Takamori/>。重症肌無力也可能伴隨腫瘤出現（特別是{{tsl|en|thymoma|胸腺瘤}}），無伴隨腫瘤的重症肌無力患者和無伴隨腫瘤的LEMS患者有相似的基因變異<ref name=Verschuuren/>，{{tsl|en|HLA-DR3|HLA-DR3}}-{{tsl|en|HLA-B8|HLA-B8|B8}}（一種[[人類白細胞抗原|HLA]]亞型）似乎和LEMS特別有關係<ref name=Takamori/>。 |
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2.[[重症肌無力]]之肌肉無力發展為頭尾(craniocaudal)向，LEMS為尾頭向<ref>{{Cite journal|title=Difference in distribution of muscle weakness between myasthenia gravis and the Lambert-Eaton myasthenic syndrome|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12438488|last=Wirtz|first=P. W.|last2=Sotodeh|first2=M.|date=2002-12-01|journal=Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry|issue=6|volume=73|pages=766–768|issn=0022-3050|pmc=1757368|pmid=12438488|last3=Nijnuis|first3=M.|last4=Van Doorn|first4=P. A.|last5=Van Engelen|first5=B. G. M.|last6=Hintzen|first6=R. Q.|last7=De Kort|first7=P. L. M.|last8=Kuks|first8=J. B.|last9=Twijnstra|first9=A.}}</ref> |
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==致病機轉== |
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3.[[重症肌無力]]之肌肉無力在肌肉最大等長收縮後不會有短暫的恢復，LEMS會短暫恢復肌力 |
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正常的神經肌肉傳遞由[[脊髓]]發出，神經衝動傳遞至神經元末梢的[[神經肌肉接點]]，突觸前神經元的[[動作電位]]開啟{{tsl|en|voltage-gated calcium channels|電壓閘式鈣離子通道}}（VGCC），使鈣離子流入突觸末梢，促使突觸小泡向細胞膜融合。突觸小泡中含有的[[乙醯膽鹼]]釋出至[[突觸]]間隙，並與突觸後[[肌肉]]細胞上之[[乙酰胆碱受体]]進而使肌肉收縮。<ref name=Mareska/> |
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在LEMS中，自體抗體結合到VGCC上（特別是{{tsl|en|P-type calcium channel|P型鈣離子通道|P}}/{{tsl|en|Q-type calcium channel|Q型鈣離子通道|Q型}}電壓閘式鈣離子通道，神經肌肉接點中大於95%的VGCC屬此類通道<ref>{{Cite journal|title=Pathogenic autoantibodies in the lambert-eaton myasthenic syndrome|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14592874|last=Lang|first=Bethan|last2=Pinto|first2=Ashwin|date=2003-09-01|journal=Annals of the New York Academy of Sciences|volume=998|pages=187–195|issn=0077-8923|pmid=14592874|last3=Giovannini|first3=Federica|last4=Newsom-Davis|first4=John|last5=Vincent|first5=Angela}}</ref><ref>{{Cite journal|title=Human autoantibodies specific for the alpha1A calcium channel subunit reduce both P-type and Q-type calcium currents in cerebellar neurons.|author=Pinto A, Gillard S, Moss F, Whyte K, Brust P, Williams M, Stauderman K, Harpold M, Lang B, Newsom-Davis J, Bleakman D, Lodge D, Boot J|url=|journal=Proc Natl Acad Sci U S A. 1998;95(14):8328.|issue=14|doi=|others=|year=1998|volume=95|page=|pmid=}}</ref>），因此能進入突觸末梢的鈣離子數量減少，釋放到神經肌肉突觸間隙的乙醯膽鹼也因此減少，使得肌肉無法正常收縮。不僅[[骨骼肌]]，自主神經系統也需要依靠乙醯膽鹼傳遞神經信息，這也是LEMS會出現自主神經症狀的原因<ref name="Mareska" /><ref name="Verschuuren" />。此外，小腦中也有P/Q型電壓閘式鈣離子通道，因此說明了協調問題（共濟失調）的成因<ref name="Rees" /><ref name="Takamori" />。LEMS的自體抗體專一性的結合到VGCC上的第III[[結構域]]S5–S6鍵結胜肽（domain III S5–S6 linker peptide）<ref name="Takamori" />，該抗體也可能結合到其他種類的VGCC上<ref name="Takamori" />。部分患者則有能結合到{{tsl|en|synaptotagmin|突觸結合蛋白}}的抗體，這種蛋白質負責感知細胞內的鈣離子濃度，調控突觸囊泡與細胞膜的結合<ref name="Takamori" />。 許多LEMS的患者（無論該患者有無抗VGCC抗體）體內都能偵測到抗{{tsl|en|Muscarinic acetylcholine receptor M1|蕈毒鹼型乙醯膽鹼受体|M1型乙酰胆碱受体}}抗體，此類抗體會導致患者無法有效代償突觸末梢鈣離子流入不足的問題<ref name="Takamori" />。 |
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深部[[腱]]反射通常減弱或消失。口乾是最常出現的[[自主神经系统|自主神經]]症狀，在男性常見[[勃起功能障碍|勃起異常]]<ref>{{Cite journal|title=Autonomic dysfunction in the Lambert-Eaton myasthenic syndrome: serologic and clinical correlates.|author=O'Suilleabhain P, Low PA, Lennon VA|url=|journal=Neurology|issue=1|doi=|others=|year=1998|volume=50|page=88|pmid=9443463}}</ref>。眼部症狀特別是[[眼睑下垂|眼瞼下垂]]以及[[复视|複視]]，但非主要疾病特徵。呼吸肌肉無力較常見於疾病進程的晚期<ref>{{Cite journal|title=Respiratory muscle weakness in the Lambert-Eaton myasthenic syndrome.|author=Laroche CM, Mier AK, Spiro SG, Newsom-Davis J, Moxham J, Green M|url=|journal=Thorax.|issue=11|doi=|others=|year=1989|volume=44|page=913|pmid=2595631}}</ref>。 |
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除了鈣離子流入減少之外，LEMS的抗體也可能結合到突觸濾泡的活化區（包括VGCC），干擾突觸濾泡釋出，這些異常的生理機制將使肌肉的收縮力下降。雖然鈣離子流入減少，但重複刺激約10秒後仍能達到足夠的鈣離子數量，使肌肉的收縮力增加到正常強度，因此就能看到針極肌電圖上的{{tsl|en|compound muscle action potential|複合肌肉動作電位|}}在重複刺激後振幅會逐漸增加<ref name=Mareska/>。 |
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和肺癌有關的LEMS也會有結合到鈣離子通道的抗體，目前認為這些抗體原本是為了對抗腫瘤細胞而產生的<ref name=Mareska/>，一些研究指出這些對癌症的免疫反應能壓制癌細胞生長，並改善癌症的預後<ref name=Verschuuren/><ref name=Takamori>{{cite journal |author=Takamori M |title=Lambert–Eaton myasthenic syndrome: search for alternative autoimmune targets and possible compensatory mechanisms based on presynaptic calcium homeostasis |journal=J. Neuroimmunol. |volume=201–202 |issue= |pages=145–52 |date=September 2008 |pmid=18653248 |doi=10.1016/j.jneuroim.2008.04.040}}</ref>。 |
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==診斷== |
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[[Image:Thorax pa peripheres Bronchialcarcinom li OF markiert.jpg|thumb|胸部X光顯示左肺（圖右側）有一個腫瘤。|替代=]] |
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LEMS的診斷需藉助神經傳導檢查（NCS）和{{tsl|en|electromyography|肌電圖|}}（EMG），後者也是其他不明原因肌肉無力的標準檢查。EMG的作法為將細針插入患部肌肉；NCS則是由電極貼片釋出電位衝動刺激神經，並量測患部肌肉的反應。LEMS的患者在做NCS時，通常會先量測患部肌肉的複合運動動作電位（CMAPs），有時則會加做單纖維肌電圖檢查<ref name=Mareska/>。 |
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LEMS的診斷通常由存在對電壓門控[[钙通道|鈣離子通道]](voltage-gated calcium channel， {{link-en|VGCC|Voltage-dependent calcium channel}} )之[[自身抗体|自體抗體]]存在與否以及神經生理檢查來確立。 |
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LEMS患者的CMAPs振幅較低，但遲滯時間和傳導速度正常。如果給予重複的電刺激（2 [[赫兹|Hz]]），正常人的CMAP會因為運動終板的乙醯膽鹼耗盡而振幅變小；但LEMS的患者，由於振幅減少的幅度比正常來得大，乙醯膽鹼沒有完全耗盡，持續一段時間後又能釋出，振幅於是再次增加；然而即便如此，由於患者神經末梢的鈣離子濃度不足，因此釋出的乙醯膽鹼仍不足以傳遞電訊號到肌肉，類似的情形也發生在重症肌無力當中。LEMS的患者在經過肌肉鍛鍊之後，CMAP的振幅會大幅增加（超過200%，常常更多），若給予快速脈衝波的電刺激（每秒20個脈衝，持續10秒）也會有這樣的效果，這是因為高強度的刺激使鈣離子得以流入神經末梢<ref name=Mareska/><ref name=Verschuuren/>。在單纖維肌電圖檢查中，患者可能出現顫移（jitter）增加（在其他神經肌肉傳導疾病中也可見到）和傳導阻塞（blocking）等特色<ref name=Mareska/>。 |
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=== {{link-en|VGCC|Voltage-dependent calcium channel}}抗體檢查 === |
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LEMS病人中約80到95%存在對抗P/Q-類 {{link-en|VGCC|Voltage-dependent calcium channel}}之[[抗体|抗體]]<ref>{{Cite journal|title=An improved diagnostic assay for Lambert-Eaton myasthenic syndrome.|author=Motomura M, Johnston I, Lang B, Vincent A, Newsom-Davis J|url=|journal=J Neurol Neurosurg Psychiatry.|issue=1|doi=|others=|year=1995|volume=58|page=85|pmid=7823075}}</ref>，因此高效價之抗體強烈暗示為LEMS，但仍需注意臨床上各種其他P/Q-類 {{link-en|VGCC|Voltage-dependent calcium channel}}[[抗体|抗體]]存在但非LEMS之情況。因低效價仍有可能在發生在[[癌症|惡性腫瘤]]和[[肌萎缩性脊髓侧索硬化症|肌萎縮性脊髓側索硬化]]症上<ref>{{Cite journal|title=Calcium-channel antibodies in the Lambert-Eaton syndrome and other paraneoplastic syndromes.|author=Lennon VA, Kryzer TJ, Griesmann GE, O'Suilleabhain PE, Windebank AJ, Woppmann A, Miljanich GP, Lambert EH|url=|journal=N Engl J Med.|issue=22|doi=|others=|year=1995|volume=332|page=1467|pmid=7739683}}</ref>，故單純抗體檢驗並不足以診斷LEMS。 |
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為了排除其他肌肉疾病，醫師可能會做血液檢驗，例如[[肌酸激酶]]上升可能表示[[肌肉發炎]]、{{tsl|en|thyroid function test|甲狀腺功能測試|}}異常可能為{{tsl|en|thyrotoxic myopathy|甲狀腺毒性肌肉病變|}}。以肌電圖確診的LEMS患者中，有85%能驗出抗VGCC抗體<ref name=Mareska/>。一旦確診為LEMS，通常便會安排胸部[[X射线计算机断层成像|電腦斷層掃描]]（CT）等檢查來確認是否有肺癌，大約有50–60%的患者在被診斷為LEMS後，會立即診斷出肺癌，剩下的患者可能在之後才會發現，但通常在2-4年內<ref name=Verschuuren/>，因此一般建議前兩年每六個月做一次檢查<ref name=Mareska/>。雖然電腦斷層掃描通常足以診斷肺癌，但[[正子斷層照影]]也可用於搜尋潛藏的腫瘤，特別是肺部腫瘤<ref>{{cite book |veditors=Ropper AH, Brown RH | title=Adams and Victor's Principles of Neurology | edition=8th |vauthors=Ropper AH, Brown RH | chapter=53 | year=2005 | pages=1261 | publisher=McGraw-Hill Professional | location=New York | isbn=0-07-141620-X | doi=10.1036/0071469710}}</ref>。 |
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=== 神經生理檢查 === |
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在LEMS病人休息中肌肉的神經傳導測試中{{link-en|複合肌肉動作電位|Compound muscle action potential}}(compound muscle action potential，CMAP)通常是降低的振幅，在較高頻率的{{link-en|重複神經刺激|repetitive nerve stimulation}}(repetitive nerve stimulation ，RNS) )或是短暫(例如10秒)最大等長肌肉活動會讓動作電位產生明顯的增加振幅。這種在高頻率(10-50赫茲)刺激而增加{{link-en|CMAP|Compound muscle action potential}}振幅的情況稱作活動後促進(postactivation facilitation)，而在短暫的等長肌肉運動而增加{{link-en|CMAP|Compound muscle action potential}}振幅的情況稱作運動後促進(postexercise facilitation)。在LEMS病人中在重複神經刺激或等長肌肉收縮後刺激鈣離子流入神經細胞內，因此會有{{link-en|CMAP|Compound muscle action potential}}振幅上升<ref name=":0" />和短期的肌肉無力消失。另外在單纖維肌電圖亦有顯著的抖動(jitter)增加和可使用更高的放電頻率而改善的傳遞阻滯。 |
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==治療== |
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美國神經肌病與電學診斷學會出版之系統性回顧和臨床實踐參考中建議: |
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[[Image:Diaminopyridine.png|thumb|right|{{tsl|en|3,4-Diaminopyridine|3,4-二氨基吡啶|}}的分子結構，該分子為一種常用於治療LEMS的藥物]] |
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如果LEMS是由潛在的癌症造成，直接治療癌症通常能緩減相關症狀<ref name=Mareska/>，治療一般會有[[化学疗法|化學療法]]，在特定的情快下也會包含[[放射線療法|放射療法]]<ref name=Verschuuren/>。 |
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===免疫抑制=== |
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藉由重複神經刺激的LEMS實驗室診斷是由相較於運動前的基準值在進行可重複性的運動後{{link-en|CMAP|Compound muscle action potential}}振幅至少有100%增加。<ref>{{Cite journal|title=Practice parameter for repetitive nerve stimulation and single fiber EMG evaluation of adults with suspected myasthenia gravis or Lambert-Eaton myasthenic syndrome: summary statement|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11494280|last=AAEM Quality Assurance Committee. American Association of Electrodiagnostic Medicine|date=2001-09-01|journal=Muscle & Nerve|issue=9|volume=24|pages=1236–1238|issn=0148-639X|pmid=11494280}}</ref> |
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一些研究證據支持使用[[静脉注射免疫球蛋白|靜脈注射免疫球蛋白]]（IVIG）來治療LEMS<ref name=Ke2011>{{cite journal|last1=Keogh|first1=M|last2=Sedehizadeh|first2=S|last3=Maddison|first3=P|title=Treatment for Lambert-Eaton myasthenic syndrome.|journal=The Cochrane Database of Systematic Reviews|date=16 February 2011|issue=2|pages=CD003279|pmid=21328260|doi=10.1002/14651858.CD003279.pub3}}</ref>，但相較於其他自體免疫疾病，免疫抑制對LEMS的效果較差。[[泼尼松龙|去氫皮質醇]]（Prednisolone，一種糖皮質醇或類固醇）也能抑制免疫反應，在達到療效後則能使用非類固醇類的藥物[[硫唑嘌呤]]替代。{{link-en|血漿置換|Plasmapheresis}}能移除血漿中的蛋白質（包括抗體）並以正常的血漿替代，因此能緩解急性發作的嚴重無力，但同樣地，血漿置換對LEMS的效果比其他疾病（如重症肌無力）差，因此通常需要加上其他免疫抑制藥物<ref name=Mareska/>。 |
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===其他=== |
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另外有三種藥物能改善LEMS的症狀，即{{tsl|en|pyridostigmine|吡啶斯的明|}}、{{tsl|en|3,4-Diaminopyridine|3,4-二氨基吡啶|}}和[[胍]]，它們能改善神經肌肉的傳導。 |
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初步的研究證據顯示3,4-二氨基吡啶的效果能持續數週<ref name=Ke2011/>，該藥可以游離鹼或水溶性磷酸鹽的形式使用<ref>{{cite journal |last1=Lindquist|first1=S|last2=Stangel|first2=M|last3=Ullah|first3=I|title=Update on treatment options for Lambert-Eaton myasthenic syndrome: focus on use of amifampridine.|journal=Neuropsychiatric Disease and Treatment|date=2011|volume=7|pages=341–9|pmid=21822385|doi=10.2147/NDT.S10464|pmc=3148925}}</ref>，上述兩者都會抑制電壓閘式[[鉀離子通道]]開啟，而延遲神經末梢的再極化，因此能讓更多鈣離子累積在突觸前的神經細胞內<ref name=Mareska/><ref name=Verschuuren/>。 |
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=== 惡性腫瘤治療 === |
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積極的尋找潛在性之[[惡性腫瘤]]，除去或治療使對抗腫瘤之[[自身抗體]]生成減少。 |
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吡啶斯的明則能減少突觸間隙中乙醯膽鹼的降解，因此能改善肌肉收縮的問題。胍則是一種較老的藥物，能抑制電壓閘式鉀離子通道和增加[[乙醯膽鹼]]釋放<ref>{{Cite journal|title=Elucidating the molecular basis of action of a classic drug: guanidine compounds as inhibitors of voltage-gated potassium channels|author=Kalia J, Swartz KJ|url=|journal=Mol Pharmacol.|issue=6|doi=|others=|year=2011|volume=80|page=1085|pmid=21926190}}</ref>，但因為腎毒性和骨髓抑制目前已不建議使用。[[4-氨基吡啶]]（dalfampridine）是一種和3,4-二氨基吡啶類似的物質，但由於會造成的副作用比3,4-二氨基吡啶多，目前也不建議使用<ref name=Verschuuren/>。 |
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=== 症狀治療 === |
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通常在治療[[惡性腫瘤]]後症狀依然沒有改善時執行。 |
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* [[胍|Guanidine]] |
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抑制電壓閘門[[鉀離子通道]]和增加[[乙醯膽鹼]]釋放<ref>{{Cite journal|title=Elucidating the molecular basis of action of a classic drug: guanidine compounds as inhibitors of voltage-gated potassium channels|author=Kalia J, Swartz KJ|url=|journal=Mol Pharmacol.|issue=6|doi=|others=|year=2011|volume=80|page=1085|pmid=21926190}}</ref>。是第一個治療LEMS的藥劑，但由於腎毒性和骨髓抑制而限制了使用性。 |
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* {{link-en|3,4-Diaminopyridine|3,4-Diaminopyridine}} |
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抑制電壓閘門[[鉀離子通道]]開啟，延長神經終端[[细胞膜|細胞膜]][[去极化|去極化]]時間，進而延長鈣離子進入時間，促使[[乙醯膽鹼]]釋放增加<ref>{{Cite journal|title=3,4-diaminopyridine. A potent new potassium channel blocker.|url=http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1473482/|last=Kirsch|first=G E|last2=Narahashi|first2=T|date=1978-06-01|journal=Biophysical Journal|issue=3|volume=22|pages=507–512|issn=0006-3495|pmc=1473482|pmid=667299}}</ref>。此藥已在歐盟上市稱 Amifampridine phosphate，商品名Firdapse，但仍未經過美國FDA核可。 |
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== 流行病學 == |
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* [[乙酰胆碱酯酶|乙醯膽鹼酯酶]][[抑制剂|抑制劑]](AChEI) |
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研究一致顯示大約有50%的LEMS病例和[[惡性腫瘤]]相關，主要為小細胞[[肺癌]]<ref name=":0">{{Cite journal|title=Lambert-Eaton myasthenic syndrome|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15257511|last=Mareska|first=Michael|last2=Gutmann|first2=Laurie|date=2004-06-01|journal=Seminars in Neurology|issue=2|doi=10.1055/s-2004-830900|volume=24|pages=149–153|issn=0271-8235|pmid=15257511}}</ref>。但在小細胞[[肺癌]]患者中有LEMS者[[患病率|盛行率]]與[[发病率|發生率]]大約3%<ref>{{Cite journal|title=Prospective study into the incidence of Lambert Eaton myasthenic syndrome in small cell lung cancer|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19934775|last=Payne|first=Miranda|last2=Bradbury|first2=Penny|date=2010-01-01|journal=Journal of Thoracic Oncology: Official Publication of the International Association for the Study of Lung Cancer|issue=1|doi=10.1097/JTO.0b013e3181c3f4f1|volume=5|pages=34–38|issn=1556-1380|pmid=19934775|last3=Lang|first3=Bethan|last4=Vincent|first4=Angela|last5=Han|first5=Cheng|last6=Newsom-Davis|first6=John|last7=Talbot|first7=Denis}}</ref>真正的發生率仍未知，但發生較[[重症肌無力]]低。 |
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減少[[乙醯膽鹼]]分解，因此增加存在突觸間隙之[[乙醯膽鹼]]量與可利用的[[乙醯膽鹼]][[受体 (生物化学)|受體]]結合。{{link-en|Pyridostigmine|Pyridostigmine}}有較好的耐受性，但單獨使用效果有限，故常和上兩種藥劑合用。 |
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在荷蘭的一項研究在9年的期間170萬居民中有220例[[重症肌無力]]和10例的LEMS，每年每百萬人口LEMS發生率0.48盛行率2.32<ref>{{Cite journal|title=The epidemiology of myasthenia gravis, Lambert-Eaton myasthenic syndrome and their associated tumours in the northern part of the province of South Holland|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12796832|last=Wirtz|first=Paul W.|last2=Nijnuis|first2=Marianne G.|date=2003-06-01|journal=Journal of Neurology|issue=6|doi=10.1007/s00415-003-1063-7|volume=250|pages=698–701|issn=0340-5354|pmid=12796832|last3=Sotodeh|first3=Mohammad|last4=Willems|first4=Luc N. A.|last5=Brahim|first5=Joey J.|last6=Putter|first6=Hein|last7=Wintzen|first7=Axel R.|last8=Verschuuren|first8=Jan J.|last9=Dutch Myasthenia Study Group}}</ref>。 |
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其他腫瘤和LEMS相關者為[[淋巴瘤]]，特別是[[霍奇金淋巴瘤|霍金奇淋巴瘤]]<ref>{{Cite journal|title=Lambert-Eaton myasthenic syndrome (LEMS) in association with lymphoproliferative disorders.|author=Argov Z, Shapira Y, Averbuch-Heller L, Wirguin I|url=|journal=Muscle Nerve.|issue=7|doi=|others=|year=1995|volume=18|page=715|pmid=}}</ref>。在同時並有LEMS和小細胞[[肺癌]]的病人中約11%的比例亦有其他[[自體免疫疾病]]例如第一型[[糖尿病]]或[[甲状腺|甲狀腺]]疾病<ref>{{Cite journal|title=Associated autoimmune diseases in patients with the Lambert-Eaton myasthenic syndrome and their families|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15503107|last=Wirtz|first=Paul W.|last2=Bradshaw|first2=Jennifer|date=2004-10-01|journal=Journal of Neurology|issue=10|doi=10.1007/s00415-004-0528-7|volume=251|pages=1255–1259|issn=0340-5354|pmid=15503107|last3=Wintzen|first3=Axel R.|last4=Verschuuren|first4=Jan J.}}</ref>。 |
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==歷史== |
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=== 免疫療法 === |
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倫敦[[聖托馬斯醫院]]的安德森與其同事可能是第一個描述LEMS的醫師，他們在1953年發表了相關的臨床症狀<ref>{{cite journal |vauthors=Anderson HJ, Churchill-Davidson HC, Richardson AT |title=Bronchial neoplasm with myasthenia; prolonged apnoea after administration of succinylcholine |journal=Lancet |volume=265 |issue=6799 |pages=1291–3 |date=December 1953 |pmid=13110148 |doi=10.1016/S0140-6736(53)91358-0}}</ref>；但1956年，[[梅奥医院]]的藍伯（Lambert）、伊頓（Earon）和路克（Rooke）才第一次詳細描述了LEMS的臨床症狀和電生理特色<ref>{{WhoNamedIt|synd|2738|Lambert-Eaton-Rooke syndrome}}</ref><ref>{{cite journal |vauthors=Lambert EH, Eaton LM, Rooke ED | title=Defect of neuromuscular conduction associated with malignant neoplasms | journal=Am. J. Physiol. | year=1956 | volume=187 | pages=612–613}}</ref>。由於LEMS有時會和其他自體免疫疾病同時發生，因此1972年有人提出了假說認為LEMS也是一種自體免疫疾病<ref>{{cite journal |vauthors=Gutmann L, Crosby TW, Takamori M, Martin JD |title=The Eaton–Lambert syndrome and autoimmune disorders |journal=Am. J. Med. |volume=53 |issue=3 |pages=354–6 |date=September 1972 |pmid=4115499 |doi=10.1016/0002-9343(72)90179-9}}</ref>，1890年代的研究確認了LEMS自體免疫的本質<ref name=Takamori/>，1990年代的研究指出它和P/Q型電壓閘式鈣離子通道的關聯<ref name=Mareska/><ref>{{cite journal |vauthors=Motomura M, Hamasaki S, Nakane S, Fukuda T, Nakao YK |title=Apheresis treatment in Lambert–Eaton myasthenic syndrome |journal=Ther. Apher. |volume=4 |issue=4 |pages=287–90 |date=August 2000 |pmid=10975475 |doi=10.1046/j.1526-0968.2000.004004287.x}}</ref>。 |
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通常在症狀治療後依然沒有改善時執行。 |
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* [[静脉注射免疫球蛋白|靜脈注射免疫球蛋白]] |
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一種非特定免疫調節療法，已經在[[重症肌無力]]等抗體中介疾病中證明有效。一些小型研究顯示在LEMS可減少 {{link-en|VGCC|Voltage-dependent calcium channel}}和臨床症狀上的進步<ref>{{Cite journal|title=Treatment for Lambert-Eaton myasthenic syndrome.|author=Keogh M, Sedehizadeh S, Maddison P|url=|journal=Cochrane Database Syst Rev.|issue=|doi=|others=|year=2011|volume=|page=|pmid=21328260}}</ref>。 |
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* [[免疫抑制劑]] |
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當症狀治療無法有明顯改善時可以使用免疫抑制劑。小型研究和案例報告中講述了單獨[[強的松|Prednisone]] <ref>{{Cite journal|title=Eaton-Lambert myasthenic syndrome: long-term treatment of three patients with prednisone.|author=Streib EW, Rothner AD|url=|journal=Ann Neurol.|issue=5|doi=|others=|year=1981|volume=10|page=448|pmid=6272625}}</ref>或其和[[硫唑嘌呤|Azathioprine]]或{{link-en|血漿置換|Plasmapheresis}}<ref>{{Cite journal|title=Therapy in myasthenia gravis and Lambert-Eaton myasthenic syndrome|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12894384|last=Newsom-Davis|first=John|date=2003-06-01|journal=Seminars in Neurology|issue=2|doi=10.1055/s-2003-41135|volume=23|pages=191–198|issn=0271-8235|pmid=12894384}}</ref>並用的功效。 |
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* {{link-en|血漿置換|Plasmapheresis}} |
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單獨使用反應並沒有如[[重症肌無力]]快，且效果短暫，因自體抗體依然持續生成，故需重複治療。因此合併使用口服免疫抑制劑為較有效的方法<ref>{{Cite journal|title=Plasmapheresis and immunosuppressive drug therapy in the Eaton-Lambert syndrome.|author=Dau PC, Denys EH|url=|journal=Ann Neurol.|issue=6|doi=|others=|year=1982|volume=11|page=570|pmid=7114807}}</ref>。 |
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==參考資料== |
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{{reflist|2}} |
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==外部連結== |
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<references /> |
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{{medical resources |
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| DiseasesDB = 4030 |
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| ICD10 = {{ICD10|G|73|1|g|70}}, {{ICD10|G|70|8|g|70}} |
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| ICD9 = {{ICD9|358.1}} |
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| MedlinePlus = 000710 |
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| eMedicineSubj = neuro |
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| eMedicineTopic = 181 |
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| eMedicine_mult = {{eMedicine2|emerg|292}} |
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| MeshID = D015624 |
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}} |
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{{Diseases of myoneural junction and muscle}} |
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{{Paraneoplastic syndromes}} |
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{{DEFAULTSORT:Lambert-Eaton myasthenic syndrome}} |
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[[Category:疾病]] |
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[[Category:肌肉神经接点与神经肌肉疾病|Category:Myoneural junction and neuromuscular diseases]] |
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[[Category:症候群]] |
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[[Category:自身免疫性疾病|Category:Autoimmune diseases]] |
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[[Category:离子通道病|Category:Channelopathies]] |
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[[Category:人名疾病]] |
[[Category:人名疾病]] |
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2019年1月18日 (五) 13:55的版本
| 藍伯－伊頓肌無力症候群 | |
|---|---|
 | |
| 藍伯－伊頓症候群是種突觸前神經細胞減少乙醯膽鹼釋放的疾病。自身抗體直接針對電壓門控鈣離子通道(圖上3)，干擾正常乙醯膽鹼釋放時所需之鈣離子流入。 相較於重症肌無力是由於自身抗體針對突觸後乙醯膽鹼受體所造成的疾病(圖上6)。 A: 突觸前神經細胞 B:突觸間隙C: 突觸後神經細胞 1.含有神經傳導物質之突觸小泡 2.細胞骨架 3.鈣離子通道 4.神經傳遞物質回收 5.神經傳遞物質回收幫浦 6.神經傳遞物質受體 | |
| 类型 | 神经肌肉传递障碍[*]、離子通道疾病[*]、免疫介導的後天神經肌肉接點疾病[*]、附肿瘤性小脑变性[*]、肌肉骨骼系統的自體免疫疾病[*]、周邊神經系統的自體免疫疾病[*]、疾病 |
| 分类和外部资源 | |
| 醫學專科 | 神經學 |
| ICD-11 | 8C62 |
| ICD-10 | G73.1 |
| ICD-9-CM | 358.1 |
| DiseasesDB | 4030 |
| MedlinePlus | 000710 |
| eMedicine | neuro/181 emerg/292 |
| MeSH | D015624 |
| Orphanet | 43393 |
藍伯－伊頓肌無力症候群（Lambert–Eaton myasthenic syndrome，簡稱LEMS）是一種會導致患者四肢無力的罕見自體免疫疾病。患者因體內產生特殊的自體抗體，對抗神經肌肉接點中突觸前神經細胞的電壓閘式鈣離子通道和其他蛋白質[1]。此病的盛行率約每百萬人3.4人[2]，約60%的患者本身患有癌症，最常見的為小細胞肺癌，因此LEMS常被視為是一種腫瘤伴隨症候群（即因癌症而在身體其他部位造成的症狀）[3]。
LEMS通常發生在40歲以上的族群，但事實上任何年齡都可能發生。診斷通常需要用肌電圖和血液檢查確認，上述兩種檢查可以鑑別LEMS和重症肌無力（另一種自體免疫神經肌肉疾病）[1]。
如果患者的LEMS和癌症有關，直接治療癌症通常能緩解LEMS的症狀。其他常用的治療方式有類固醇、硫唑嘌呤（可抑制免疫系統）、靜脈注射免疫球蛋白（可與自體抗體競爭Fc受體）、吡啶斯的明和3,4-二氨基吡啶（可強化神經肌肉間的傳導），有時則必須用血漿置換術來移除自體抗體[1]。
症候和徵象
LEMS造成的肌肉無力通常會影響到手與腳的近端肌肉（也就是靠近軀體的肌肉）；這和重症肌無力主要影響腳，而對手的影響較少不同。肢體無力會造成患者難以爬樓梯或從坐姿起身，藉由體能鍛煉通常能暫時緩解無力的問題。LEMS之肌肉無力在肌肉最大等長收縮後會有短暫的恢復，重症肌無力的肌力則不會短暫恢復。體溫過高會使LEMS症狀惡化。有些患者的延髓肌（即口腔和喉嚨的肌肉）也會無力[1]，眼框肌無力則不常見，部分患者會有复视、眼睑下垂和吞嚥困難[1]等症狀，但通常都會伴隨下肢無力，這點也和眼部症狀較早發生的重症肌無力不同[3]。較嚴重的LEMS患者也可能發生呼吸肌無力[1]，也可能發生运动协调（共济失调）等問題[4]。整體而言，重症肌無力之肌肉無力發展為頭端向尾端（craniocaudal），LEMS則為尾端向頭端發展[5]。
四分之三的LEMS患者也會有自主神经系统症狀，患者可能會口乾、便秘、視力模糊、汗液減少和姿位性低血壓（站起身時血壓迅速下降，可能導致昏厥），某些人會有味覺改變[1]，男性則常見勃起異常[6]。
神經學檢查中，部分患者肌力測試會呈現為正常的結果，嚴重度可能較預期的輕。重複測試的話，患者的肌力會逐漸改善，藍伯徵候（Lambert's sign）即是指患者重複抓握後握力變強的現象。患者在休息時的反射較弱，運動後則會增強，這也是LEMS的特徵。病患的瞳孔反射則可能較為遲鈍[1]。
單純自體免疫類型和有腫瘤伴隨症候群類型之LEMS有相似的症狀[7]，但前者較早發且神經症狀的進程也較慢[8]。和肺癌有關的LEMS患者最初通常沒有明顯和癌症有關的症狀，咳嗽、咳血和體重下降等表現通常會更晚才發生[3]。和癌症有關的LEMS可能較單純自體免疫的LEMS還嚴重[4]。
病因
LEMS常和肺癌有關（50–70%），特別是小细胞癌[1]，在這種情況下LEMS被視為一種腫瘤伴隨症候群[4]。小細胞肺癌的患者中，約1–3%有LEMS[3]，在此類患者中，LEMS常是肺癌第一個表現的症狀，除此之外沒有其他症狀[3]。
LEMS也可能和自體免疫性疾病有關，例如活性不足的甲狀腺機能低下症或1型糖尿病[1][9]。重症肌無力也可能伴隨腫瘤出現（特別是胸腺瘤），無伴隨腫瘤的重症肌無力患者和無伴隨腫瘤的LEMS患者有相似的基因變異[3]，HLA-DR3-B8（一種HLA亞型）似乎和LEMS特別有關係[9]。
致病機轉
正常的神經肌肉傳遞由脊髓發出，神經衝動傳遞至神經元末梢的神經肌肉接點，突觸前神經元的動作電位開啟電壓閘式鈣離子通道（VGCC），使鈣離子流入突觸末梢，促使突觸小泡向細胞膜融合。突觸小泡中含有的乙醯膽鹼釋出至突觸間隙，並與突觸後肌肉細胞上之乙酰胆碱受体進而使肌肉收縮。[1]
在LEMS中，自體抗體結合到VGCC上（特別是P/Q型電壓閘式鈣離子通道，神經肌肉接點中大於95%的VGCC屬此類通道[10][11]），因此能進入突觸末梢的鈣離子數量減少，釋放到神經肌肉突觸間隙的乙醯膽鹼也因此減少，使得肌肉無法正常收縮。不僅骨骼肌，自主神經系統也需要依靠乙醯膽鹼傳遞神經信息，這也是LEMS會出現自主神經症狀的原因[1][3]。此外，小腦中也有P/Q型電壓閘式鈣離子通道，因此說明了協調問題（共濟失調）的成因[4][9]。LEMS的自體抗體專一性的結合到VGCC上的第III結構域S5–S6鍵結胜肽（domain III S5–S6 linker peptide）[9]，該抗體也可能結合到其他種類的VGCC上[9]。部分患者則有能結合到突觸結合蛋白的抗體，這種蛋白質負責感知細胞內的鈣離子濃度，調控突觸囊泡與細胞膜的結合[9]。 許多LEMS的患者（無論該患者有無抗VGCC抗體）體內都能偵測到抗M1型乙酰胆碱受体抗體，此類抗體會導致患者無法有效代償突觸末梢鈣離子流入不足的問題[9]。
除了鈣離子流入減少之外，LEMS的抗體也可能結合到突觸濾泡的活化區（包括VGCC），干擾突觸濾泡釋出，這些異常的生理機制將使肌肉的收縮力下降。雖然鈣離子流入減少，但重複刺激約10秒後仍能達到足夠的鈣離子數量，使肌肉的收縮力增加到正常強度，因此就能看到針極肌電圖上的複合肌肉動作電位在重複刺激後振幅會逐漸增加[1]。
和肺癌有關的LEMS也會有結合到鈣離子通道的抗體，目前認為這些抗體原本是為了對抗腫瘤細胞而產生的[1]，一些研究指出這些對癌症的免疫反應能壓制癌細胞生長，並改善癌症的預後[3][9]。
診斷
LEMS的診斷需藉助神經傳導檢查（NCS）和肌電圖（EMG），後者也是其他不明原因肌肉無力的標準檢查。EMG的作法為將細針插入患部肌肉；NCS則是由電極貼片釋出電位衝動刺激神經，並量測患部肌肉的反應。LEMS的患者在做NCS時，通常會先量測患部肌肉的複合運動動作電位（CMAPs），有時則會加做單纖維肌電圖檢查[1]。
LEMS患者的CMAPs振幅較低，但遲滯時間和傳導速度正常。如果給予重複的電刺激（2 Hz），正常人的CMAP會因為運動終板的乙醯膽鹼耗盡而振幅變小；但LEMS的患者，由於振幅減少的幅度比正常來得大，乙醯膽鹼沒有完全耗盡，持續一段時間後又能釋出，振幅於是再次增加；然而即便如此，由於患者神經末梢的鈣離子濃度不足，因此釋出的乙醯膽鹼仍不足以傳遞電訊號到肌肉，類似的情形也發生在重症肌無力當中。LEMS的患者在經過肌肉鍛鍊之後，CMAP的振幅會大幅增加（超過200%，常常更多），若給予快速脈衝波的電刺激（每秒20個脈衝，持續10秒）也會有這樣的效果，這是因為高強度的刺激使鈣離子得以流入神經末梢[1][3]。在單纖維肌電圖檢查中，患者可能出現顫移（jitter）增加（在其他神經肌肉傳導疾病中也可見到）和傳導阻塞（blocking）等特色[1]。
為了排除其他肌肉疾病，醫師可能會做血液檢驗，例如肌酸激酶上升可能表示肌肉發炎、甲狀腺功能測試異常可能為甲狀腺毒性肌肉病變。以肌電圖確診的LEMS患者中，有85%能驗出抗VGCC抗體[1]。一旦確診為LEMS，通常便會安排胸部電腦斷層掃描（CT）等檢查來確認是否有肺癌，大約有50–60%的患者在被診斷為LEMS後，會立即診斷出肺癌，剩下的患者可能在之後才會發現，但通常在2-4年內[3]，因此一般建議前兩年每六個月做一次檢查[1]。雖然電腦斷層掃描通常足以診斷肺癌，但正子斷層照影也可用於搜尋潛藏的腫瘤，特別是肺部腫瘤[12]。
治療
如果LEMS是由潛在的癌症造成，直接治療癌症通常能緩減相關症狀[1]，治療一般會有化學療法，在特定的情快下也會包含放射療法[3]。
免疫抑制
一些研究證據支持使用靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）來治療LEMS[13]，但相較於其他自體免疫疾病，免疫抑制對LEMS的效果較差。去氫皮質醇（Prednisolone，一種糖皮質醇或類固醇）也能抑制免疫反應，在達到療效後則能使用非類固醇類的藥物硫唑嘌呤替代。血漿置換能移除血漿中的蛋白質（包括抗體）並以正常的血漿替代，因此能緩解急性發作的嚴重無力，但同樣地，血漿置換對LEMS的效果比其他疾病（如重症肌無力）差，因此通常需要加上其他免疫抑制藥物[1]。
其他
另外有三種藥物能改善LEMS的症狀，即吡啶斯的明、3,4-二氨基吡啶和胍，它們能改善神經肌肉的傳導。
初步的研究證據顯示3,4-二氨基吡啶的效果能持續數週[13]，該藥可以游離鹼或水溶性磷酸鹽的形式使用[14]，上述兩者都會抑制電壓閘式鉀離子通道開啟，而延遲神經末梢的再極化，因此能讓更多鈣離子累積在突觸前的神經細胞內[1][3]。
吡啶斯的明則能減少突觸間隙中乙醯膽鹼的降解，因此能改善肌肉收縮的問題。胍則是一種較老的藥物，能抑制電壓閘式鉀離子通道和增加乙醯膽鹼釋放[15]，但因為腎毒性和骨髓抑制目前已不建議使用。4-氨基吡啶（dalfampridine）是一種和3,4-二氨基吡啶類似的物質，但由於會造成的副作用比3,4-二氨基吡啶多，目前也不建議使用[3]。
流行病學
研究一致顯示大約有50%的LEMS病例和惡性腫瘤相關，主要為小細胞肺癌[16]。但在小細胞肺癌患者中有LEMS者盛行率與發生率大約3%[17]真正的發生率仍未知，但發生較重症肌無力低。
在荷蘭的一項研究在9年的期間170萬居民中有220例重症肌無力和10例的LEMS，每年每百萬人口LEMS發生率0.48盛行率2.32[18]。
其他腫瘤和LEMS相關者為淋巴瘤，特別是霍金奇淋巴瘤[19]。在同時並有LEMS和小細胞肺癌的病人中約11%的比例亦有其他自體免疫疾病例如第一型糖尿病或甲狀腺疾病[20]。
歷史
倫敦聖托馬斯醫院的安德森與其同事可能是第一個描述LEMS的醫師，他們在1953年發表了相關的臨床症狀[21]；但1956年，梅奥医院的藍伯（Lambert）、伊頓（Earon）和路克（Rooke）才第一次詳細描述了LEMS的臨床症狀和電生理特色[22][23]。由於LEMS有時會和其他自體免疫疾病同時發生，因此1972年有人提出了假說認為LEMS也是一種自體免疫疾病[24]，1890年代的研究確認了LEMS自體免疫的本質[9]，1990年代的研究指出它和P/Q型電壓閘式鈣離子通道的關聯[1][25]。
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