细胞凋亡

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细胞凋亡英语apoptosis,源自希腊语απόπτωσις,有堕落,死亡之意),為一種細胞程序性死亡。相对于细胞坏死(necrosis),细胞凋亡是细胞主动实施的。細胞凋亡一般由生理病理性因素引起.而細胞壞死則主要為缺氧造成,两者可以很容易通过观察区分开来。在细胞凋亡过程中,细胞缩小,DNA核酸内切酶降解成180bp-200bp片段屬於有層次之斷裂,(可以通过凝胶电泳证明),而细胞坏死时,细胞肿胀,细胞膜被破坏,通透性改变。细胞器散落到细胞间质,需要巨噬细胞去清除,结果是该局部组织发炎。相比起细胞坏死,细胞凋亡是更常见的细胞死亡形式。

出现[编辑]

细胞凋亡是动物发育过程中的必经之路:

  • 正常人;正常組織中要使細胞內之新生與維持平衡(皮膚表皮細胞的更替)
  • 已知的例子:从蝌蚪到蛙的变态发育;昆蟲的蛻變
  • 高等哺乳动物指间蹼的消失;
  • 眼睛玻璃体晶状体的细胞死亡,是眼睛对光通透重要的一步。
  • 自然殺手細胞(NK)對癌細胞的非專一性胞殺作用

在人体胚胎發育中,四肢的发育也是一个很好的例子。胚胎长到第5周时出现扁盘状的肢体萌芽,手指和脚趾之间的蹼消失,四肢才能顺利形成其最终形态。

就是在成熟的个体中,细胞凋亡也是必不可少的:

  • 细胞数目和组织大小的控制
  • 组织的更新(如鼻的嗅表皮)。
  • 免疫系统对丧失功能的或是有潜在危险的细胞进行选择和清除。
  • 清除坏变的细胞
  • 赋予中枢神经系统可塑性。研究人员尝试在胚胎期激活小鼠的bcl-2基因。该基因会阻止神经细胞的细胞凋亡过程。出生的小鼠脑部神经元数量因此比正常的小鼠多,容积变大。但在测试中显得比正常小鼠迟钝。
  • 生殖细胞进行选择(大约95%的生殖细胞会在其成熟之前通过细胞凋亡被清除)

目前在细胞凋亡与癌症发生和各种自體免疫性疾病之间的关系有着很多研究。人们希望激发癌细胞的细胞凋亡,以达到消弭癌症的目的。另有為了維持人類大腦的體積,使細胞凋亡的基因在人類身上受到了抑制的說法[1][2]

细胞凋亡在神经退化性疾病中所扮演的角色(如阿茲海默氏症(失智症的類型之一)亨丁頓舞蹈症(Huntington's disease)帕金森病(Parkinson's Disease)肌肉萎缩性侧索硬化症(ALS),是目前热门的研究话题,人们在这个领域也进行着很多研究。

过程细节[编辑]

细胞凋亡过程可分为两阶段:开始阶段和效应阶段。在开始阶段又可分为两个途径:外始式和内始式。

外始式途径

外始式途径是通过TNF受体家族(如CD95)的受体与配体结合开始的。这些配体有癌症坏死因子(TNF),和其他细胞因子,后者可以由如T淋巴细胞分泌。 在FADD(Fas偶联死亡区域蛋白Fas-associated death domain protein)的协助下,受体不断在细胞质中收集半胱天冬酶原8(Procaspase 8)。后者通过高密度自催化激活自身。活化的半胱天冬酶8(Caspase 8)将会引发所谓的Caspase级联反应

因此在艾滋病人体内,很多未受感染的白血球也会凋亡:HIV病毒通过Nef蛋白质激发未受感染的防御细胞的程序性死亡。抑制剂盐酸法舒地尔可以阻断这一机制。

内始式途径

内始式途径始于肿瘤抑制基因如p53,一个转录因子,它会受DNA损伤激发。P53能刺激Bcl-2家族中于细胞凋亡前起作用的成员(如Bax, Bad)的表达。这将导致线粒体内外膜间的物质释放,如细胞色素C和Smac/DIABLO,它们都是作用于细胞凋亡前的物质。细胞色素C和胞质中的Apaf-1以及Procaspase 9共同组成所谓的凋亡体,其实就是Caspase 9的活化形式。它和Caspase 8一样引起Caspase级联反应。

Caspase级联反应和效应caspase

所谓的效应caspase,指的是Caspase 3, 6和7这些能引起细胞的程序性死亡的蛋白酶。一方面它们通过有限的蛋白质水解酶激活下游的目标蛋白(如Caspase激活的去氧核糖核酸酶, CAD,或是其他的Caspase)。另一方面它们参与核纤肽(在细胞膜上)和肌动蛋白细胞骨架的成分)的分解过程。 另一方面,DNA的修复会为caspase介导的阻抗反应而受到抑制。

最后细胞慢慢地缩小为一小颗粒,并且为鄰近具有吞噬能力的细胞所吞噬。相对于细胞坏死,细胞膜在凋亡过程中保持完整。

细胞色素C从线粒体中溢出到细胞质,这是细胞凋亡的标志之一。这在外始式途径中是在凋亡过程后期才出现的,这里它反而是凋亡的结果,而不再是在内始式途径中所担任的激发者的角色了。

在外始式途径中,又分为主动(由受体的激活开始)和被动(由生长因子,如神经营养素的排出引起)两种形式。

最重要的抑制细胞凋亡蛋白质有:Bcl-2家族中的抗细胞凋亡成员(Bcl-2和Bcl-xL),蛋白激酶B和Trk受体家族(参看神经营养素)还有IAP蛋白(inhibitor-of-apoptosis protein)。

组织中细胞凋亡过程[编辑]

Apoptosis-zh.png

获诺贝尔奖的相关研究[编辑]

科学家悉尼·布伦纳英国)、H·罗伯特·霍维茨美国)和约翰·E·苏尔斯顿英国)在2002年因其研究发现对器官发育和程序性细胞死亡的基因调控所作的贡献而获得了诺贝尔医学奖

参考文献[编辑]

  1. ^ 人類癌症風險可能與大腦有關. [10 21, 2012]. 
  2. ^ Humans' Risk for Cancer May Be a Result of Our Large Brains Read more at http://www.medicaldaily.com/articles/12706/20121015/humans-risk-cancer-result-large-brains.htm#lGcHz5oVt2fGzcvi.99. [10 21, 2012]. 
  • Hubert Hug: Apoptose: Die Selbstvernichtung der Zelle als Überlebensschutz. Biologie in unserer Zeit 30(3), S. 128 - 135 (2000),
  • Stefan Grimm: Die Apoptose: Programmierter Zelltod. Chemie in unserer Zeit 37(3), S. 172 - 178 (2003),
  • Fritz Höffeler: Die Maschinerie der Apoptose: Chronik eines angekündigten Todes. Biologie in unserer Zeit 34(1), S. 16 - 23(2004)

外部链接[编辑]

参见[编辑]