顺铂

维基百科,自由的百科全书
跳到导航 跳到搜索
顺铂
Cisplatin-2D.png
Cisplatin-3D-vdW.png
系统(IUPAC)命名名称
-二氨二氯合鉑(II)
临床数据
妊娠分级
  • US: D (证据表明有风险)
给药途径 静脉注射
合法狀態
合法状态
  • 合法
药代动力学数据
生物利用度 完全利用
蛋白结合度 > 90%
代谢 56
生物半衰期 30-100小时
排泄 肾脏
识别信息
CAS注册号15663-27-1
ATC代码 L01XA01
PubChem CID 84691
DrugBank APRD00359
化学信息
化学式 Cl2H6N2Pt
摩尔质量 300.05 g/mol

顺铂CisplatinCDDP)是一种含的抗癌药物,即顺式-二氯二氨合铂(II),棕黄色粉末,属于细胞周期非特异性药物,对肉瘤恶性上皮肿瘤淋巴瘤及生殖细胞肿瘤都有治疗功效。它是第一个合成铂类抗癌药物,结构简单,机理明确,并引发了对铂类药物研究的热潮,包括卡铂奥沙利铂奈达铂赛特铂等。

历史[编辑]

顺铂首先在1845年由M.Peyrone合成,故也称Peyrone盐[1]阿尔弗雷德·维尔纳在1893年研究了顺铂的结构[2],但并没有发现它的用途。20世纪60年代,Rosenberg等人研究电场对细菌生长的影响 偶然发现用铂电极电解时,产生的溶液对大肠杆菌二分裂具有抑制作用。实验证明是生成铂化合物的缘故。进一步研究表明,在铂的一系列配合物中,顺铂的抑制作用最强,从而首次报道了顺铂所具有的广普的抗癌活性[3]美国食品药品监督管理局于1978年批准了顺铂的临床应用[4],此时,很多对它的作用机理的光谱学和物理化学研究也在如火如荼地进行。顺铂的研发,带动了金属配合物在医学领域的发展,对于癌症治疗具有革命性的意义。

作用机理[编辑]

顺铂进入体内后,一个氯缓慢被水分子取代,形成[PtCl(H2O)(NH3)2]+,其中的水分子很容易脱离,从而铂与DNA碱基一个位点发生配位。然后另一个氯脱离,铂与DNA单链内两点或双链发生交叉联结[2][5],如下圖下方路徑,抑制癌细胞的DNA复制过程,使之发生细胞凋亡;但亦可能在細胞外或是細胞核中,與血清白蛋白細胞外)或穀胱甘肽細胞核中)結合,使藥物去活性[6],如下圖上方路徑:

順鉑的藥物化學機制[5][6]


顺铂使用时间长时,大部分病人都会对顺铂产生抗性,从而疾病复发。对此有很多解释,包括细胞对顺铂的解毒增强,对细胞凋亡的抑制,以及DNA修复能力增强,等等[7]。临床上一般多用紫杉醇联合顺铂方案治疗对顺铂产生抗性的病人,其机理目前尚不明确[8]

结构与异构体[编辑]

顺铂的分子式是PtCl2(NH3)2,其中配体的构型为正方形结构,两个氯和氨配体都处于邻位,称为“顺式”,因此有极性。

反式-二氯二氨合铂(II)是顺铂的顺反异构体,但两个氯和氨配体都处于对位,称为“反式”,因此与顺铂性质不同,有毒且无抗癌活性。它是淡黄色固体,没有极性,在水中的溶解度小于顺铂。受空间位置影响,双齿的草酸根离子无法与铂反式配位,故它无法与草酸反应。顺铂加热到170°C时可以转化为反式的异构体。为了去除顺铂中的反式异构体,Woollins等人的方法是用硫脲处理样品,反应产物可用高效液相层析仪法分离和检测,该法用于分离和检测两种异构体的含量[9]

合成[编辑]

顺铂的合成以四氯铂(II)酸钾为原料,用取代配体中的氯。第一个氨分子可以取代任何一个氯,结果是等同的。第二个氨可以取代第一个氨配体的邻位或反位,受所谓反位效应的影响,由于氯在反位引起取代反应的能力强于氨,故第二个氨取代一个氯的反位(即两个氨配体处于邻位),形成顺铂。由于碘的反位效应比氯更强,而且反应产物产率和纯度都比较高,故一般先用过量的碘化钾处理四氯铂(II)酸钾,反应完后再用硝酸银氯化钾将碘除去[10][11]

顺铂合成

医学应用[编辑]

用于化疗,治疗各种类型的癌症。包括肉瘤,某些癌(如小细胞肺癌头颈癌卵巢癌),淋巴癌膀胱癌子宫颈癌[12]生殖细胞瘤

顺铂对睾丸癌有特效; 治愈率从原来的10%提高到85%[13]

此外,顺铂还用于俄歇治疗

副作用[编辑]

顺铂的副作用很多,包括:

為了減低副作用,臨床上會共服硫代硫酸鈉,使藥物去活化。[5]

抗藥性[编辑]

癌症對此藥的抗藥性[5]

参考资料[编辑]

  1. ^ Peyrone M. (1845). Ann Chemie Pharm 51: 129.
  2. ^ 2.0 2.1 Stephen Trzaska. Cisplatin. C&EN News. 20 Jun 05, 83 (25). 
  3. ^ Rosenberg, B.; Van Camp, L.; Krigas, T. Inhibition of cell division in Escherichia coli by electrolysis products from a platinum electrode. Nature. 1965, 205 (4972): 698–699. doi:10.1038/205698a0. 
  4. ^ http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/onctools/summary.cfm?ID=73
  5. ^ 5.0 5.1 5.2 5.3 5.4 Thomas L. Lemke, David A. Williams. Cancer and Chemotherapy. Foye's Principles of Medicinal Chemistry. USA: LWW. 2012: 1199–1226. ISBN 978-1609133450 (英语). 
  6. ^ 6.0 6.1 Carmen Avendano, J. Carlos Menendez. DNA alkylating agent. Medicinal Chemistry of Anticancer Drug. USA: Elsevier Science. 2015: 197–237. ISBN 978-0444626493 (英语). 
  7. ^ Stordal, B. and Davey, M. (2007). Understanding cisplatin resistance using cellular models. IUBMB Life. 59(11) 696-699. [1]
  8. ^ Stordal B, Pavlakis N, Davey R. A systematic review of platinum and taxane resistance from bench to clinic: an inverse relationship. Cancer Treat. Rev. December 2007, 33 (8): 688–703. PMID 17881133. doi:10.1016/j.ctrv.2007.07.013. 
  9. ^ J. D. Woollins, A. Woollins and B. Rosenberg. The detection of trace amounts of trans-Pt(NH3)2Cl2 in the presence of cis-Pt(NH3)2Cl2. A high performance liquid chromatographic application of kurnakow's test. Polyhedron. 1983, 2 (3): 175–178. doi:10.1016/S0277-5387(00)83954-6. 
  10. ^ Dhara, S. C. (1970). Indian Journal of Chemistry 8: 193–134.
  11. ^ Rebecca A. Alderden, Matthew D. Hall, and Trevor W. Hambley. The Discovery and Development of Cisplatin (abstract). J. Chem. Ed. 2006, 83: 728–724. 
  12. ^ http://www.cancer.gov/cancertopics/druginfo/cisplatin
  13. ^ http://jco.ascopubs.org/cgi/content/abstract/8/11/1777