六甲蜜胺

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六甲蜜胺
Altretamine Structural Formulae V.1.svg
系统(IUPAC)命名名称
N2,N2,N4,N4,N6,N6-hexamethyl-1,3,5-triazine-2,4,6-triamine
临床数据
Drugs.com Monograph
MedlinePlus a601200
妊娠分级
  • US: D (证据表明有风险)
给药途径 口服
合法狀態
合法状态
药代动力学数据
蛋白结合度 94%
生物半衰期 4.7-10.2小时
识别信息
CAS注册号645-05-6 ✓
ATC代码 L01XX03
PubChem CID 2123
DrugBank DB00488 ✓
ChemSpider 2038 ✓
UNII Q8BIH59O7H ✓
KEGG D02841 ✓
ChEBI CHEBI:24564 ✓
ChEMBL英语ChEMBL CHEMBL1455 ✓
化学信息
化学式 C9H18N6
摩尔质量 210.28 g/mol
  (verify)

六甲蜜胺(英語:Altretamine)是一种化疗药物,属三聚氰胺(蜜胺)的衍生物。它在1990年由美国食品药品监督管理局(FDA)批准以Hexalen的商品名上市。

用途[编辑]

六甲蜜胺主要用于治疗卵巢癌。它不属于一线药物,[1] 但其低毒性使其常用于顺铂或其他烷化剂治疗后仍反复发作或对治疗无应答的卵巢癌,[2] 尤其是晚期癌症姑息疗法[3][4]

六甲蜜胺也可用于治疗其他癌症(一般与其他化疗药物合用),如支气管肺癌乳腺癌恶性淋巴瘤子宫内膜癌慢性粒细胞白血病等。[5]

作用机理[编辑]

六甲蜜胺的具体作用机理仍不是特别清楚——一般来说将它列为烷化剂,如MeSH的分类;ATC则将其列为“其它抗肿瘤药”。[6]

目前较为普遍接受的说法是六甲蜜胺的其中一些分解产物起到了类似烷化剂的抗癌作用。口服六甲蜜胺后,肝脏中的细胞色素P450会催化其进行氧化N-去甲基化,生成活性产物N-(甲基羟基)三聚氰胺(如三甲密醇,如下圖中的 Carbinolamine metabolite),[7] [8]后者在细胞内进一步脱甲基生成甲醛、甲醇胺、亚胺離子(圖中的 Reactive iminium ion )等中间体[8]。这些小分子能够与DNA蛋白質反应生成共价键,引起DNA的烷基化、双链间交联及与蛋白质间的交联,从而损害DNA[8],抑制DNA的复制转录,使癌细胞死亡。[9]

六甲蜜胺藥物化學機轉[8]


也有研究认为六甲蜜胺是一种二氢叶酸还原酶抑制剂,通过抑制二氢叶酸还原酶起到抗代谢物的作用,阻碍癌细胞的DNA、RNA与蛋白质合成。主要支持的论据是六甲蜜胺与烷化剂无交叉抗药性

由于六甲蜜胺极难溶于水,它只能通过口服给药且生物利用度较低,这因此限制了它在临床上的进一步应用。[10]

不良反应[编辑]

常见副作用包括恶心呕吐腹泻周围神经病骨髓抑制等。[11] 其中肠胃和神经毒性是剂量限制性毒性,可分别通过服用止吐剂及与维生素B6合用来缓解;[5] 但后者可能会显著降低六甲蜜胺/顺铂联合化疗的效果。[12] 骨髓抑制则较轻,一般见于给药后3~4周,停药后1周即可恢复。[5]

单胺氧化酶抑制剂(MAOI)与六甲蜜胺合用会引起严重的直立性低血压西咪替丁则可增加此药的生物半衰期毒性[11]

六甲蜜胺具有弱致突变性[13]

另见[编辑]

参考资料[编辑]

  1. ^ Keldsen N, Havsteen H, Vergote I, Bertelsen K, Jakobsen A. Altretamine (hexamethylmelamine) in the treatment of platinum-resistant ovarian cancer: a phase II study. Gynecol. Oncol. 2003, 88 (2): 118–22. PMID 12586589. doi:10.1016/S0090-8258(02)00103-8. 
  2. ^ Markman, M.; Blessing, J. A.; Moore, D.; Ball, H.; Lentz, S. S. Altretamine (Hexamethylmelamine) in Platinum-Resistant and Platinum-Refractory Ovarian Cancer: A Gynecologic Oncology Group Phase II Trial. Gynecologic Oncology. 1998, 69 (3): 226–229. PMID 9648592. doi:10.1006/gyno.1998.5016. 
  3. ^ Malik IA. Altretamine is an effective palliative therapy of patients with recurrent epithelial ovarian cancer. Jpn. J. Clin. Oncol. 2001, 31 (2): 69–73. PMID 11302345. doi:10.1093/jjco/hye012. 
  4. ^ Chan JK, Loizzi V, Manetta A, Berman ML. Oral altretamine used as salvage therapy in recurrent ovarian cancer. Gynecol. Oncol. 2004, 92 (1): 368–71. PMID 14751188. doi:10.1016/j.ygyno.2003.09.017. 
  5. ^ 5.0 5.1 5.2 孙燕. 抗肿瘤药物手册. 北京: 北京大学医学出版社. 2006. ISBN 978-7-811-16205-9. 
  6. ^ Damia G, D'Incalci M. Clinical pharmacokinetics of altretamine. Clinical pharmacokinetics. 1995, 28 (6): 439–48. PMID 7656502. doi:10.2165/00003088-199528060-00002. 
  7. ^ Coley, H. M. N-(Hydroxymethyl) melamines. General pharmacology. 1997, 28 (2): 177–182. PMID 9013191. 
  8. ^ 8.0 8.1 8.2 8.3 Thomas L. Lemke, David A. Williams. Cancer and Chemotherapy. Foye's Principles of Medicinal Chemistry. USA: LWW. 2012: 1199–1226. ISBN 978-1609133450 (英语). 
  9. ^ Williams, David H.; Lemke, Thomas L.; Foye, William O. Foye's principles of medicinal chemistry. Hagerstwon, MD: Lippincott Williams & Wilkins. 2008: 1162. ISBN 0-7817-6879-9. 
  10. ^ Damia, G.; d'Incalci, M. Clinical pharmacokinetics of altretamine. Clinical pharmacokinetics. 1995, 28 (6): 439–448. PMID 7656502. 
  11. ^ 11.0 11.1 Thackery, Ellen. The Gale Encyclopedia of Cancer: A-K. Detroit: Thomson Gale. 2002: 41-42. ISBN 0-7876-5610-0. 
  12. ^ Wiernik, P. H.; Yeap, B.; Vogl, S. E.; Kaplan, B. H.; Comis, R. L.; Falkson, G.; Davis, T. E.; Fazzini, E.; Cheuvart, B. Hexamethylmelamine and low or moderate dose cisplatin with or without pyridoxine for treatment of advanced ovarian carcinoma: A study of the Eastern Cooperative Oncology Group. Cancer investigation. 1992, 10 (1): 1–9. PMID 1735009. 
  13. ^ Ashby, J.; Callander, R. D.; Rose, F. L. Weak mutagenicity to Salmonella of the formaldehyde-releasing anti-tumour agent hexamethylmelamine. Mutation research. 1985, 142 (3): 121–125. PMID 3919288.