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长春新碱

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长春新碱
臨床資料
读音聆聽i/ˈvɪnˈkrɪstiːn/[1]
商品名Oncovin及其他[2]
其他名稱leurocristine ki
AHFS/Drugs.comMonograph
MedlinePlusa682822
核准狀況
懷孕分級
  • 澳: D
给药途径靜脈注射
ATC碼
法律規範狀態
法律規範
藥物動力學數據
生物利用度不確定（無法經由胃腸道穩定吸收）[3]
血漿蛋白結合率~44%[4]
药物代谢肝臟,（幾乎全由CYP3A4及CYP3A5（英语：CYP3A5）介導）[3]
生物半衰期19 - 155小時（平均：85小時）[3]
排泄途徑糞便 (70–80%), 尿液 (10–20%)[3]
识别信息
  • (3aR,3a1R,4R,5S,5aR,10bR)-Methyl 4-acetoxy-3a-ethyl-9-((5S,7S,9S)-5-ethyl-5-hydroxy-9-(methoxycarbonyl)-2,4,5,6,7,8,9,10-octahydro-1H-3,7-methano[1]azacycloundecino[5,4-b]indol-9-yl)-6-formyl-5-hydroxy-8-methoxy-3a,3a1,4,5,5a,6,11,12-octahydro-1H-indolizino[8,1-cd]carbazole-5-carboxylate
CAS号57-22-7  checkY
PubChem CID
IUPHAR/BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
CompTox Dashboard (EPA)
ECHA InfoCard100.000.289 編輯維基數據鏈接
化学信息
化学式C46H56N4O10
摩尔质量824.97 g·mol−1
3D模型（JSmol）
  • CC[C@@]1(C[C@@H]2C[C@@](C3=C(CCN(C2)C1)C4=CC=CC=C4N3)(C5=C(C=C6C(=C5)[C@]78CCN9[C@H]7[C@@](C=CC9)([C@H]([C@@]([C@@H]8N6C=O)(C(=O)OC)O)OC(=O)C)CC)OC)C(=O)OC)O
  • InChI=1S/C46H56N4O10/c1-7-42(55)22-28-23-45(40(53)58-5,36-30(14-18-48(24-28) ☒N
  • Key:OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N checkY

长春新碱（INN:vincristine），商品名「維克思丁」[5]、「安可平」（Oncovin）[6]，又名长春花新碱、新长春碱，医学上简称VCR，是一种由夹竹桃科长春花属植物长春花中萃取的一种生物碱。它是一种有丝分裂抑制剂（英语：Mitotic inhibitor），被广泛用于化学疗法，用以治療多種癌症[7]，包括急性淋巴性白血病、急性骨髓性白血病、霍奇金氏淋巴瘤、神經母細胞瘤以及小細胞肺癌等[7]。本品通过静脉注射给药[7]。

許多人使用長春新鹼後會發生副作用[7]，通常是在感知上發生變化、落髮、便秘、步行障礙以及頭痛[7]。嚴重的副作用包含神經性疼痛、間質性肺病或白血球低下[7]。妊娠期間用藥可能會對腹中胎兒造成傷害[7]。本品會抑制細胞的有絲分裂（英语：mitotic inhibitor），藉以使癌細胞失去分裂活性[7]。

長春新鹼於1961年首次被純化出來[8]，已列名於世界衛生組織基本藥物標準清單之中 ，是基層衛生系統中最重要的藥物之一[9]。在開發中國家，每劑批發價大約在1.80到 42.60美元之譜[10]。此藥物屬於長春花生物鹼（英语：vinca alkaloid），提煉自馬達加斯加的長春花（Catharanthus roseus）葉片[8]。

醫療用途

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患者使用长春新碱一般来说是在多种联合化疗中通过静脉注射给药。长春新碱主要用于联合化疗CHOP（環磷酰胺、阿黴素、长春新碱、強的松）以治疗非霍奇金氏淋巴瘤；联合化疗MOPP、COPP、BEACOPP，或较少使用的Stanford V治疗霍奇金氏淋巴瘤；以及治疗急性淋巴性白血病和肾母细胞瘤。它还与地塞米松及左旋门冬酰胺酶一同用于晚期癌症的缓解。有时候长春新碱也被用作免疫抑制剂，例如治疗血栓性血小板减少性紫癜或特发性血小板减少性紫癜。它与泼尼松一起用于儿童白血病。

副作用

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长春新碱的主要副作用有周围神经病、低钠血症、便秘和脱发。

周围神经病有时可达到很严重的程度，所以当这种副作用发生或有可能发生时，必须避免、减少或停止使用长春新碱。其中最先出现的症状之一是足下垂（英语：Foot drop），故有足下垂或进行性神经性腓骨肌萎缩症家族史的病人在使用长春新碱之前最好先进行基因测试。[11]

意外对病人进行长春花属的生物碱的鞘内注射十分危险（死亡率接近100%）。根据多份医学报告，受害者會因脑受损和脱髓鞘病（英语：Demyelinating disease）而逐渐瘫痪，同时伴随着极度的疼痛，最终几乎以完全同样的方式死亡；少数生存下来的病人都遭受着不可治疗的严重神经损害。抢救方式为对腦脊液的冲洗和給予保护类药物[12]。在2007年发生的一起严重药品事故中，上海华联制药厂的甲氨蝶呤和盐酸阿糖胞苷（这两种药物均为鞘内注射）在生产操作时受到了硫酸长春新碱尾液的污染，导致大量使用该批次药品的白血病患者瘫痪。[13]这些瘫痪的患者从08年开始一直在起诉药厂，索赔金额超过1,000万。[14]

作用機制

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長春新鹼的部分作用機制是與微管蛋白結合，阻止微管蛋白二聚體聚合成微管，導致細胞在分裂中期無法分離染色體[15]，隨後細胞會因而凋亡[16]。長春新鹼分子會抑制白血球的產生和成熟[17]。然而，長春新鹼的一個缺點是它不僅影響癌細胞的分裂，還會影響所有快速分裂的細胞類型，因此必須非常精確地給藥[18]。

化學

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從天然長春花中提取長春新鹼的產率不到0.0003%。因此目前正在使用以合成方式生產長春新鹼的替代方法[19]。長春新鹼是通過長春花植物中的吲哚生物鹼（英语：indole alkaloid） - 文多靈和長春花質（英语：catharanthine）的半合成偶聯來產生[20]。現在也可通過立體控制的全合成技術進行合成，此種技術保留C18'和C2'處正確的立體化學。碳原子上的絕對立體化學決定長春新鹼的抗癌活性[19]。

長春新鹼的脂質體包覆劑型能增強其療效，同時降低相關的神經毒性。脂質體包覆技術提高長春新鹼在體內的血漿濃度與循環半衰期，並使藥物更容易進入細胞[21]。

歷史

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数个世纪以来长春新碱一直被當作草药。1950年代的研究发现了长春花含有70种生物碱，其中许多具有生物活性。虽然一开始用长春新碱治疗糖尿病的研究结果令人失望，科学家们却发现了它能引起骨髓抑制，于是开始了对其治疗小鼠白血病的研究——患病实验小鼠的寿命在使用长春花新碱被延长了。J.G.阿姆斯特朗博士与他的小组发现长春新碱之后，采用Skelly-B脱脂剂与一种酸性苯萃取物处理长春花植株，得到一种“馏分A”。这种馏分经过三氧化二铝、氯仿和苯-二氯甲烷混合物处理，色谱法和pH调节分离后，得到纯药品。[22]

长春新碱在1963年被美国食品药品监督管理局（FDA）批准以安可平（Oncovin）为商品名销售。自此经销商一直是礼来公司。

此藥物最初由位於美國印第安納波利斯的禮來公司實驗室中一個團隊所開發，證實其能治癒小鼠人工誘導的白血病，並讓兒童急性白血病獲得緩解[23]。

生產一盎司的長春新鹼需要用到一噸乾長春花的葉片。這些長春花當時是在德克薩斯州的一個牧場種植[24]。

社會與文化

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供應商

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美國有兩家製造長春新鹼通用名藥物（學名藥）的藥商：梯瓦和輝瑞。梯瓦於2019年停止生產，讓輝瑞成為唯一的供應商。梯瓦曾表示將重啟生產，預計於2020年開始供應[25]。

短缺

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有篇2019年10月的報導，稱此藥物即將出現供應短缺，而尚無已知的適當替代品可用於治療兒童癌症[26]迄2022年，長春新鹼的短缺狀況仍在持續中。[27]。

爭議

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醫藥生物探勘

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長春新鹼的起源在民族植物學與民族醫學領域中，常被視為生物勘探（英语：Bioprospecting）（負面意義為一種"生物盜竊"）的一個典型案例，而受到討論。有觀點認為長春新鹼來源的長春花及其民間療法均源自於馬達加斯加，因此該國應享有長春新鹼銷售額的特許權使用費，但事實上馬達加斯加未曾獲得此項收益[28]。然而長春花在其他地區亦有豐富的民間藥用紀錄。禮來公司的研究人員於1963年指出，該植物在巴西被用於治療出血、壞血病、牙痛及慢性傷口、在英屬西印度群島用於治療糖尿病潰瘍。在菲律賓與南非則被作為口服降血糖劑使用 - 但在當時，這些地區皆未將其視為癌症治療藥物[29]。

長春花在第一次工業革命之前就已是一種世界性物種，此植物在民間療法中的使用，暗示其對糖尿病治療具有一般的生物活性，而非癌症。植物學家Judith Sumner於18世紀中葉即留下長春花從巴黎植物園抵達倫敦切爾西藥草園的紀錄。目前尚不清楚該植物最初是如何抵達巴黎，也不清楚其在馬達加斯加起源的細節，僅有早期歐洲探險家將其從馬達加斯加運出的報告。長春新鹼最初是以成本價分發以推廣其使用，但後來轉向營利模式，以便收回生產和開發成本。根據Michael Brow的說法，長春新鹼可能不是一個典型的製藥生物勘探案例，但此事件也展示具有民間醫藥使用歷史的藥物如何難以在知識產權主張上釐清[30]。

易於與其他藥物混淆

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長春新藥曾涉及多起醫療疏失問題。臨床上已發生多宗因與其他藥物混淆，而導致長春新鹼給藥不當的案例。若將此藥物誤注入脊髓內（鞘內注射），將會導致癱瘓，且通常會造成死亡。

兩位澳大利亞腫瘤藥劑師於2003年提出解決方案 - 建議在小容量迷你藥袋而非注射器中準備和給藥，而在實務上防止長春新鹼注射器被意外連接到脊髓針上。接受這一更安全程序的過程一直進行緩慢[31]。

研究

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FDA於2012年批准一種名為Marqibo的長春新鹼脂質體製劑[32][33][34]。而Marqibo於2021年11月自願退出美國市場（主要涉及商業策略與市場競爭的考量，而非安全性或療效問題）[35]。

截至2014年，有種納米顆粒結合的長春新鹼製劑正在研發中[36]。

馬達加斯加的農學家與美國的政治生態學家於1995年與2006年共同考察位於陶拉納魯與安布文貝周邊地區的長春花生產現況，以及此種植物作為製造長春新鹼、長春鹼及其他長春花生物鹼類抗癌藥物的天然原料出口貿易。研究重點在於分析野生長春花根葉在路邊與田野間的採集模式，並對大農場的工業化種植規模進行評估[37][38][39]。

另见

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参考资料

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引用

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