基因表达调控
| 基因調節 | |
|---|---|
| 生物過程、调节与管控类型 | |
| 上级分类 | regulation of macromolecule metabolic process、生物调节、控制  |
| 调控（分子生物学） | 基因表現 |
| 发生客体类别 | 基因表現 |
基因表达调控（英語：regulation of gene expression，亦称基因调控）是细胞一系列可以增加或减少特定基因产物（蛋白质或RNA）生成的机制。[1]基因表达的任何步骤都可以进行调节。细胞可以视情况通过基因调控表达蛋白质，从而增加生物体适应环境的能力。在多细胞生物中，基因调控驱动胚胎的细胞分化和形态发生，使同一基因组产生具有不同表达谱的细胞类型，这也是演化发育生物学的核心议题。
1951年，芭芭拉·麦克林托克在玉米种皮颜色形成中发现激活子（Ac）和解离子（Ds）两个遗传位点之间的相互作用。1961年，弗朗索瓦·雅各布和雅克·莫诺发现了乳糖操纵子（lac operon），这是第一个被鉴定的基因调控系统，表明大肠杆菌仅在乳糖存在且葡萄糖缺失时表达乳糖代谢酶。[2]
调控的阶段
[编辑]基因表达的几乎任何步骤都可以受到调控，从信号转导到转录再到蛋白质的翻译后修饰。以下是被调控的主要阶段，其中转录起始是最广泛的调控点：[3]
DNA修饰
[编辑]染色质结构
[编辑]在真核生物中，大段DNA的可及性取决于其染色质结构。组蛋白八聚体复合体与缠绕在其上的DNA共同构成核小体；核小体的包装密度决定了DNA的超螺旋程度，进而影响转录频率。磷酸化等修饰可以临时改变染色质结构，而甲基化等修饰则导致较持久的变化。[4]
DNA甲基化
[编辑]DNA甲基化是常见的基因沉默方式。甲基转移酶通常在CpG二核苷酸序列（密集聚类时称为CpG岛）的胞嘧啶上添加甲基。异常甲基化模式被认为与肿瘤发生有关。[5]
组蛋白乙酰化
[编辑]组蛋白乙酰转移酶（HATs）可使DNA从组蛋白复合体上解离，从而允许转录进行；组蛋白去乙酰化酶（HDACs）则逆转此过程。DNA甲基化和组蛋白去乙酰化通常协同作用，使DNA包装更密集，降低基因表达。
转录调控
[编辑]转录调控是基因表达最关键的调控步骤。RNA聚合酶对基因的转录可通过多种机制被调控：[6]
- 特异性因子（如σ因子）改变RNA聚合酶对特定启动子的亲和力。
- 阻遏蛋白结合到操纵基因上，阻碍RNA聚合酶沿DNA前进。
- 激活子通过增强RNA聚合酶与启动子之间的相互作用来促进转录。
- 增强子是DNA上的结合位点，激活子与之结合后使DNA环化，将特定启动子带到转录起始复合体。
- 沉默子是DNA上的区域，被特定转录因子结合后可沉默基因表达。
原核生物中经典的调控模型是乳糖操纵子：当环境中有乳糖且无葡萄糖时，乳糖抑制阻遏蛋白，使RNA聚合酶能够结合启动子并转录乳糖代谢酶基因。
RNA调控
[编辑]RNA是基因活性的重要调控因子，主要通过微RNA（miRNA）、反义RNA和长链非编码RNA（lncRNA）发挥作用。[7]
miRNA通过与信使RNA的3′非翻译区（3′-UTR）上的miRNA响应元件结合，抑制翻译或直接促使转录本降解。据估计，人类蛋白质编码基因中有超过60%受到miRNA的选择性压力。[8]
lncRNA在基因组中被广泛转录，估计数量在16,000至100,000条之间。它们定位于染色质并与蛋白质相互作用，在神经退行性疾病（如帕金森病、亨廷顿病、阿尔茨海默病）和肺癌中发挥重要作用，是潜在的生物标志物和药物靶点。[7]
表观遗传调控
[编辑]表观遗传学指不改变DNA或RNA序列的基因修饰。DNA的甲基化和超过100种RNA的化学修饰（表观转录组学）能够改变蛋白质与DNA的结合、RNA的稳定性和翻译效率。这些修饰有些是可遗传的，构成表观遗传调控的重要基础。[9]
翻译调控
[编辑]翻译的起始阶段是主要的调控点。mRNA的二级结构、反义RNA的结合以及RNA结合蛋白都可以调节小核糖体亚基的招募。有些转录本本身具有核酶活性，能够自我调节表达。[3]
癌症中的转录调控
[编辑]在脊椎动物中，大多数基因的启动子含有CpG岛。当一个基因启动子上的CpG位点被过度甲基化时，该基因会被沉默。[10]在结直肠癌中，约有600至800个基因因CpG岛甲基化而被转录沉默——这一数字远多于驱动突变的数目（通常3至6个），表明转录沉默在癌症进展中可能比突变更为重要。在乳腺癌中，BRCA1的转录抑制也常通过表观遗传机制实现。[11]此外，miRNA的失调在多种癌症中被观察到，例如9种miRNA被发现在消化道癌中表观遗传改变并下调DNA修复酶。[12]
研究方法
[编辑]研究差异表达最常用的方法是检测全细胞提取RNA的稳态水平，以确定哪些基因发生了改变及改变程度。常用技术包括定量PCR和DNA微阵列。在真核生物中还可使用以下方法：[13]
- ChIP-chip：通过沉淀RNA聚合酶II或特定组蛋白修饰来检测染色质环境。
- 核连缀分析（nuclear run-on）：测量转录速率。
- 剪接阵列或拼接阵列：分析可变剪接。
- 质谱法：分析蛋白质水平。
- RIP-Chip：分析与特定蛋白结合的转录本数量。
参见
[编辑]参考文献
[编辑]- ^ Can genes be turned on and off in cells?. Genetics Home Reference. [2023-11-28]. （原始内容存档于2020-09-18） （英语）.
- ^ Jacob, François; Monod, Jacques. Genetic regulatory mechanisms in the synthesis of proteins. Journal of Molecular Biology. 1961, 3 (3): 318–356. doi:10.1016/S0022-2836(61)80072-7 （英语）.
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