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嵌合抗原受體T細胞

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圖示嵌合抗原受體T細胞療法流程，包括該細胞的製造以及使用：
1.從患者血液內分離T細胞（標識為t）。
2.為T細胞引入具有嵌合抗原受體（表示為c）編碼的基因。
3.經過改造的T細胞現以可對特定的抗原做出反應。
4.在組織培養中擴增經過改造的T細胞。
5.為患者輸入增經過改造的T細胞。

嵌合抗原受體T細胞（chimeric antigen receptor T cell，CAR T cell）是一種通過基因改造從而獲得靶向特定抗原能力的T細胞。這些細胞之所謂「嵌合」，是因為該細胞的受體集識別抗原功能與T細胞活化功能於一體。

嵌合抗原受體（chimeric antigen receptor，CAR）則是特指通過基因工程構建用於免疫治療（細胞療法）的T細胞受體，又稱嵌合T細胞受體（chimeric T cell receptor）；將此受體導入T細胞後，可識別並結合腫瘤細胞表面的抗原，從而導致T細胞的激活和腫瘤細胞的死亡。

嵌合抗原受體T細胞通常用於嵌合抗原受體T細胞療法（chimeric antigen receptor T-cell therapy[1]）又名嵌合抗原受體T免疫療法，即通過改造T細胞從而使其可以識別並有效地摧毀癌細胞來治療癌症。科學家們會先從人體內提取T細胞，通過基因改造使其擁有嵌合抗原受體，並最終將其輸入患者體內以攻擊他們的腫瘤[2]。

原理

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在嵌合抗原受體T細胞療法中，原始的T細胞可以來源於患者本人（自體）或他人（異體）的血液。從人體中分離T細胞後，科學家們會以經過改造的慢病毒為載體對其進行基因改造，從而使其表達特定的嵌合抗原受體。該通過改造的受體則只會針對腫瘤細胞表面的抗原而無視健康的細胞，從而保證安全性[3]。

在患者體內，當嵌合抗原受體T細胞表面的受體於目標抗原接觸時，其會與之結合併被激活，同時通過自身的增殖，增加其自身的細胞毒素，以及分泌因子（細胞因子、白細胞介素、以及生長因子）等方式來摧毀癌細胞[4][5]。

此外，嵌合抗原受體T細胞的表面還可攜帶CD4或CD8兩種輔助受體，從而使之變為具有不同細胞毒素的CD4+ T細胞或CD8+ T細胞。而且由於該兩種細胞的細胞毒素具有互相效應，在治療中採用1:1的細胞類型比例可提供協同對抗腫瘤的效果[6]。

嵌合抗原受體T細胞療法有一定副作用，包括細胞因子釋放綜合症、神經毒性、攻擊一些擁有目標抗原的正常細胞等[4][7]。並且由於目前此療法相對較新，關於其包括患者長期生存以及女性患者可能出現的妊娠併發症的長期效果數據相對較少[8]。

相關歷史

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1987年，日本的桑名義久（Yoshihisa Kuwana）等人在藤田醫科大學和協和藥品工業株式會社首次描述了含有抗體和T細胞受體的嵌合受體[9]。1989年，以色列的吉迪恩·格羅斯（Gideon Gross）與澤利格·艾沙爾 （Zelig Eshhar）[10][11]在魏茨曼科學研究學院也獨立地進行了類似研究[12] 。這些早期的研究集成了抗體與多種抗原結合的能力於TCR-α或TCR-β蛋白的恆定區，並稱其為「T體」（T-bodies）[13]。

1991年，加利福尼亞大學三藩市分校的阿瑟·韋斯（Arthur Weiss）證實了包含CD3ζ胞內信號域的嵌合受體可以激活T細胞信號傳導[14] 。這項研究促使了將CD3ζ胞內域與類似抗體的胞外域（通常是單鏈抗體域）以及如CD4受體的蛋白質結合起來。該細胞隨後被稱為第一代嵌合抗原受體T細胞[15][16]。

第一代嵌合抗原受體T細胞包含了CD4胞外域和CD3ζ胞內域，並由生物技術公司Cell Genesys在1990年代中期展開該細胞的第一項臨床試驗。該試驗嘗試使移植的T細胞靶向HIV細胞，但最終結果並沒有呈現出任何臨床改善[15] 。其它類似的早期使用第一代嵌合抗原受體T細胞來靶向實體腫瘤的臨床試驗均未保證移植的T細胞的長期持久性，也並沒有顯着地緩解癌症[17]。

在21世紀初，科學家向第一代嵌合抗原受體T細胞的CD3ζ細胞內區域添加了如CD28或4-1BB的共刺激域，並稱其為第二代嵌合抗原受體T細胞。該構造在臨床前模型中表現出了更好的持久性以及清除腫瘤的效果[18] 。在2010年代初，美國國家癌症研究所（NCI）、賓夕法尼亞大學和紀念斯隆-凱特琳癌症中心使用了第二代CAR來靶向CD19（一種正常B細胞以及B細胞白血病和淋巴瘤中表達的蛋白質）。此研究展現了嵌合抗原受體T細胞療法的臨床療效，並在許多經過重度預處理的患者中實現了完全緩解癌症[17] 。而這些試驗最終導致了美國食品藥品監督管理局（FDA）在2017年首次批准了諾華製藥公司的司利弗明（tisagenlecleucel，又名Kymriah）與Kite Pharma公司的阿基侖賽（axicabtagene ciloleucel，又名Yescarta）兩種基於嵌合抗原受體T細胞的藥品。而如今已有六種FDA批准的嵌合抗原受體T細胞療法[19]。

製造及使用過程

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生產嵌合抗原受體T細胞的第一步是從人體血液中分離T細胞。其一般可通過患者自身（自體）或健康捐獻者的血液（異體）製造。

不論血液來源，接下來都會通過血細胞分離器進行白細胞分離，並從中收集外周血單個核細胞[20][21] 。這些產物將隨後被轉移至細胞處理中心。在此，特定的T細胞會被細胞因子白介素2（IL-2），抗CD3/CD28抗體，抗CD3抗體等物刺激，以便其能迅速增殖[22] [21]。

經過擴增的T細胞經過淨化後，科學家將通過逆轉錄病毒載體(通常為γ-逆轉錄病毒或慢病毒)向其轉導編有嵌合抗原受體的基因[21]。由於現代技術已可刪除部分U3區，這些載體如今非常安全[23]。此外，最新的基因編輯工具CRISPR/Cas9最近也已被用來代替逆轉錄病毒載體[24]。

製造完成後，該細胞將最終被輸入患者體內用於治療。一般患者在此之前將會進行淋巴滅活化化療[4]。該過程將通過減少白細胞數量從而減少體內的資源競爭，並由此增加產生的細胞因子從而擴增體內的嵌合抗原受體T細胞[25]。

臨床應用

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截至2019年3月，全球有大約進行着364個涉及嵌合抗原受體T細胞的臨床試驗，其中大部分實驗所對抗的都是血液癌[26][26]。目前，這些實驗最常以CD19作為抗原靶點[27]，其次是BCMA（該抗原經常在多發性骨髓瘤中表達）[26][28] ，並於2016年開始進行了對其他如CD20的抗原的可行性研究[29] 。此外，雖然嵌合抗原受體T細胞被多次用於對抗白血病等非實體腫瘤等研究中，該細胞並未主導對抗實體腫瘤的治療。這些實驗中大約有一半的細胞療法涉及其他載體（如自然殺傷細胞）[26]。

癌症

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經過基因改造使T細胞可以表達針對患者癌細胞抗原的嵌合抗原受體，並能在被輸入患者體內後殺死癌細胞[30]。該療法因為T細胞能被設計成針對幾乎任何腫瘤的多用性而被視為一種有前景的抗癌治療方法[31][32]。

早期嵌合抗原受體T細胞的研究主要集中在血液癌上。首次獲批的治療方法使用了針對CD19（一種存在於如急性淋巴細胞性白血病，瀰漫大B細胞淋巴瘤等B細胞癌症的抗原）的受體[33][34] 。目前各項研究正在嘗試使嵌合抗原受體針對其他血液癌抗原，包括霍奇金淋巴瘤中的CD30、急性髓系白血病中的CD33、CD123和FLT3，以及多發性骨髓瘤中的BCMA[35]。

相對非實體腫瘤，實體腫瘤是一個更難攻擊的目標[36] 。首先，找到好的實體腫瘤抗原較為困難，因為這些抗原必須在大多數癌細胞上高度表達，並幾乎不存在於正常組織中[37][38][39][32]。而嵌合抗原受體T細胞也無法有效地進入實體腫瘤的中心，並會被其微環境抑制活性[35]。

自身免疫性疾病

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雖然大多數自身免疫性疾病T細胞研究致力於創造可以消滅特定細胞群體的T細胞，但該技術還有其他潛在用途。用於嵌合抗原受體的調節T細胞具有特定抗原的耐受性，並在器官移植或像紅斑狼瘡這樣的風濕性疾病中起到作用[40][41]。

安全問題

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嵌合抗原受體T細胞被引入人體可能導致包括細胞因子釋放綜合症和神經毒性等嚴重副作用[4] 。由於該細胞療法相對較新，關於其長期患者存活率以及女性患者的妊娠併發症等長期效果的數據目前較少[8]。此外，該療法也可能因嵌合抗原受體來源於外源的單株抗體而產生過敏反應。

正常情況下，嵌合抗原受體T細胞通過識別其針對的抗原並展開攻擊來殺死癌細胞，但當同樣的抗原表達在非病理組織上時就會造成該細胞攻擊健康的細胞，並由此造成如B細胞減少症（T細胞攻擊表達CD19的B細胞）等其它疾病。雖然這些不良反應的嚴重程度通常不一，但是由於此刻的患者通常在先前經過了免疫抑制、淋巴去除化療，以及持續性細胞減少等對免疫系統的傷害，而會面臨嚴重感染的風險[22][7]。

此外，當帶着嵌合抗原受體基因的病毒載體插入T細胞基因組中的腫瘤抑制基因或癌基因時，這些嵌合抗原受體T細胞本身也可能致癌。但一般出現該副作用的概率極低，並且通過使用一些逆轉錄病毒載體來代替透明質酸病毒載體也能有效地降低風險。對T細胞中CAR插入位點的基因組測序分析已經確立[37]。

細胞因子釋放綜合症

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該症狀是嵌合抗原受體T細胞療法最常見的問題，其由免疫系統被激活並釋放大量炎症細胞因子所導致。這種綜合症的臨床表現形似於敗血症，發高燒、疲勞、 肌痛、噁心、毛細血管滲漏、心動過速，以及其他心臟功能障礙、肝功能衰竭與腎功能受損等症狀[42]。雖然幾乎所有接受嵌合抗原受體T細胞治療的患者都會出現該症狀，但其的存在恰恰表明了嵌合抗原受體T細胞正在按照預期殺死癌細胞[8] 。此外，該症狀的嚴重程度與治療反應並無關係，而是與疾病負擔有關[8]。嚴重的細胞因子釋放綜合症也可以通過使用如皮質類固醇，托珠單抗和抗白細胞介素-6等免疫抑制劑和來降低該症狀的頻率並不影響療效[43][44][45]。

免疫效應細胞相關的神經毒性

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該症狀也常存在於嵌合抗原受體T細胞療法中，並可能與細胞因子釋放綜合症相關，但其潛在機制尚不清楚[46]。其臨床表現包括譫妄、表達性失語、警覺遲鈍和癲癇。在一些臨床試驗中，這些神經毒素可導致患者死亡[8]。在Juno Therapeutics公司進行的一項研究中，有五名患者因神經毒性引發的腦水腫而死亡，其中兩名患者僅使用環磷酰胺進行治療，其餘三名患者使用環磷酰胺和氟達拉濱的組合治療[47]。另外在福瑞德哈金森腫瘤研究中心贊助的另一項臨床試驗中也有一例患者在接受抗原受體T細胞療法122天後發生不可逆轉且致命的神經毒性的病例[48]。

嵌合抗原受體結構

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嵌合抗原受體是將多個正常T細胞激活的部分融為一體的單一蛋白質。其能將細胞外抗原識別結構域與細胞內信號傳導結構域連接起來，並在抗原結合時激活T細胞。該結構由四個結構域組成：抗原識別結構域（antigen recognition domain，ARD）、細胞外連結域、跨膜結構域和細胞內信號傳導結構域[49][50]。

嵌合抗原受體結構

抗原識別結構域

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抗原識別結構域位於受體的外區部分並其暴露在細胞外部。該結構會與潛在的標靶分子接觸，並負責將嵌合抗原受體T細胞定向於匹配標靶分子的細胞。

抗原識別結構域通常來源於單株抗體的可變區域，並由其連接成一個單鏈可變片段[50] 。單鏈可變片段是一個由免疫球蛋白的輕鏈和重鏈組成的嵌合蛋白，並通過一個連接肽連接[51]。再製造嵌合抗原受體時，具體輕鏈和重鏈會通過其要結合的抗原（如CD19）而選定。兩鏈之間的連接肽包含了親水殘基。其中包含了甘氨酸和絲氨酸以增加其靈活性，以及穀氨酸和賴氨酸以增加其溶解性[52] 。 此外，單域抗體（如VH、VHH、VNAR）因其在T細胞中的高轉導效率已被改造並作為嵌合抗原受體結構中的抗原識別結構域開發[53][37][54][55][56]。

除了抗體片段外，以非抗體為基礎的方法也會通過利用通常會相互結合的配體/受體來形成嵌合抗原受體的特異性[49]。細胞因子、先天免疫受體、TNF受體、生長因子和結構蛋白都有被製成抗原識別結構域的先例[49]。

細胞外連結域

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細胞外連結域位於抗原識別結構域與細胞膜之間，並有一個鉸鏈組成。該鉸鏈能增強單鏈可變片受體頭部的靈活性，並以此減少嵌合抗原受體與其目標抗原之間的空間限制[57]。此外，鉸鏈的基因序列通常基於其他包括IgG、CD8和CD28等免疫分子的膜近區域[49][58][54][55]。

跨膜結構域

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跨膜結構域由一個穿過細胞膜的疏水性α螺旋構成，並由此將嵌合抗原受體錨定在細胞膜上。該結構連接着細胞外的鉸鏈及其連接的抗原識別結構域與細胞內的信號傳導區域，並對整個受體的穩定性至關重要[49]。其通常由離細胞膜最近的細胞內域部分的跨膜區域組成，不同的跨膜區域也會導致不同的受體穩定性。已知CD28跨膜區域能產生高表達且穩定的受體[55]。相反，使用CD3-ζ的跨膜區域可能導致人工T細胞受體被整合進天然受體中[59]。

細胞內信號傳導結構域

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該結構域位於T細胞內部[49]。 當抗原與外部抗原識別域結合後，嵌合抗原受體會聚集在一起，並由受體位於內部的細胞質端將信號在T細胞內部傳播[51]。

正常的T細胞激活依賴於CD3-ζ的細胞質域中免疫受體酪氨酸活化基序（ITAMs）的磷酸化。為了模仿這一過程，嵌合抗原受體內部區域通常由CD3-ζ的細胞質域構成。雖然其他含ITAM的域也被嘗試過，但其效果不如CD3-ζ[50]。

T細胞在CD3信號激活後還需要共刺激分子以維持活性。因此，受體的內部區域通常還包括一個或多個來自共刺激蛋白的嵌合域[60]。其中，CD28、CD27、CD134（OX40）和CD137（4-1BB）等共刺激分子信號域都已經成功通過了測試[49]。

該結構域的具體種類構造同樣定義了嵌合抗原受體T細胞的代。第一代受體只包括CD3-ζ的細胞質域[4]。第二代受體在此之上增加了一個如CD28或4-1BB的共刺激域。而這些細胞內信號域可改善T細胞的增殖、細胞因子分泌、抗凋亡能力以及體內存活時間[4]。第三代受體結合了多個這種共刺激域，如CD28-41BB或CD28-OX40，以增強T細胞活性。臨床前數據顯示，與第二代受體相比，第三代受體擁有更好的效應功能與更長的體內存活時間[4]。

研究方向

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抗原識別

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雖然嵌合抗原受體T細胞療法的初始臨床緩解率高達90%，但長期生存率要低得多[61]。該原因通常是抗原逃逸，即患者體內出現了不表達CD19從而逃避原定T細胞靶向的白血病細胞[35]。對此，新的預臨床研究在研發同時靶向CD19和CD22或CD19和CD20的嵌合抗原受體T細胞上已經取得了一些進展，並同時進行着研究具有雙特異性靶向以繞過CD19下調的試驗[35]。

2018年，研究開發了一種被稱為SUPRA CAR（分裂型、通用型和可程式型）的嵌合抗原受體種類[62]。SUPRA CAR能夠使用多種機制精確調控其活性，從而限制其過度激活。對比傳統嵌合抗原受體，SUPRA CAR能夠在無需對個體的免疫細胞作進一步基因修飾的情況下同時靶向多個抗原[63]。

除了該變種受體，實驗性的SMDC（小分子藥物偶聯物）平台也能使設計一個通用嵌合抗原受體T細胞成為可能。該細胞能夠與一種被指定為異硫氰酸熒光素（FITC）的良性分子具有極高的親和力結合，並與雙特異性SMDC適配分子一起作用於治療各種癌症。這些獨特的雙特異性適配分子由FITC分子和腫瘤靶向分子構建而成，並用於精確連接通用嵌合抗原受體與癌細胞從而激活局部T細胞。在實驗鼠體內，通用嵌合抗原受體T細胞只有和正確的特異性適配分子同時存在時才能誘導抗腫瘤活性。此外，實驗人員還可以通過調整適配分子的給藥劑量來控制抗腫瘤活性與毒性，並通過同時給予不同所需特異性適配分子從而更好地對抗原異質性腫瘤[64][65]。

受體功能

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第四代嵌合抗原受體T細胞（又稱TRUCK或裝甲T細胞）進一步添加了包括IL-2、IL-5、IL-12和共刺激配體等因子[66][67]。該升級可增強其細胞擴增、持久性以及抗腫瘤活性。

控制機制

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醫生們可通過為嵌合抗原受體T細胞增添各種合成物質來實現對其持久性、活性以及毒性的控制。主要的控制手段包括根據患者情況以通過藥物來觸發T細胞死亡或限制T細胞激活[68]。

自殺基因：通常經過基因改造的T細胞會被植入一個或多個能在外部因子誘導下讓細胞進行凋亡的基因。胸苷激酶（HSV-TK）和可誘導的胱天蛋白酶9（iCasp9）是兩種已經整合到嵌合抗原受體T細胞中的自殺基因[68][69][70]。iCasp9系統中的自殺基因組有兩個元素：一個對小分子rimiducid/AP1903具有高特異性的突變FK506結合蛋白，以及一個編碼去除前區域的人類iCasp9基因。給患者用rimiducid即可激活自殺系統並導致改造的T細胞迅速凋亡。儘管HSV-TK和iCasp9系統在嵌合抗原受體T細胞療法的臨床試驗中可起到類似安全開關的作用，但其的應用還是收到了一些缺陷限制。首先，HSV-TK由於其的病毒來源可能對人類具有免疫原性[68][71]。此外，目前實驗人員也仍不清楚此系統能否在所有情況下足夠快地啟動以限制T細胞對非肺腫瘤細胞的毒性。

雙重抗原受體：嵌合抗原受體T細胞可以被改造並使其表達兩種與腫瘤相關的抗原受體，並以此減少其攻擊非腫瘤細胞的概率。據報道，擁有雙重抗原受體的T細胞的副作用較輕.[72]。此外，在一項體內研究中，擁有雙重受體的嵌合抗原受體T細胞有效地根除了實驗鼠的前列腺癌，並實現了其完全的長期生存[73]。

開關系統：在該系統中，嵌合抗原受體T細胞只能在腫瘤抗原與良性外源分子共同存在的情況下才能發揮其功能。為了實現這一點，嵌合抗原受體會被分成兩個獨立的蛋白質，而這兩個蛋白質必須結合在一起才能使T細胞發揮功能。第一個受體蛋白質通常包含細胞外的抗原識別結構域，而第二個蛋白質包含其下面的信號傳導域和共刺激分子。在存在外源分子（如雷帕黴素類似物）的情況下，這兩種蛋白質會二聚化在一起，並使T細胞能夠攻擊腫瘤[74]。人類表皮生長因子受體截短形式（hEGFRt）與西妥昔單抗的組合已經被用作為嵌合抗原受體T細胞的開關[37][39][54]。

雙特異性分子開關：雙特異性分子會同時靶向腫瘤相關抗原和T細胞表面的CD3分子，並以此確保T細胞只有在與腫瘤細胞密切接觸時才能被激活[75]。在一項實驗中，抗CD20/CD3雙特異性分子在實驗鼠中對惡性B細胞和癌細胞顯示出了高度特異性[76]。此外，異硫氰酸熒光素（FITC）也可作為雙功能分子。其可以將具有FITC特異性的嵌合抗原受體T細胞定向至具有葉酸受體的腫瘤細胞[77]。

嵌合抗原受體T細胞製造進展

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由於嵌合抗原受體T細胞治療的高成本[78]，目前有一系列研究致力於改善該細胞的製造工藝並降低成本，包括在體內製造嵌合抗原受體T細胞[79][80]。此外，其它如將生物導向材料用於嵌合抗原受體T細胞生長，以及通過縮短或消除活化和擴增步驟以實現快速生成該細胞的研究也在進行中[81][82]。

現場修改

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根據最新研究，科學家也可通過使用病毒載體對仍然在體內的T細胞或B細胞進行現場修改[83]。

治療費用

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嵌合抗原受體T細胞療法常因其高昂的費用受到批評，比如tisagenlecleucel（Kymriah）和axicabtagene ciloleucel（Yescarta）的初期成本就分別為375,000美元和475,000美元[78]。該療法的高成本主要由於以下原因：複雜的細胞製造需在專門的良好生產規範（GMP）設施中進行，以及由於如細胞因子釋放綜合症等副作用而在治療後需要高水平的醫院護理[78]。在美國，此成本通常會由聯邦醫療保險與許多但並非所有私人保險公司承擔[84][85]。此外，嵌合抗原受體T細胞製造商也對此推出了其它支付方案，例如患者只有在治療後某個時間點前達到癌症的完全緩解的情況下才需付款[86]。

此外，嵌合抗原受體T細胞療法目前還沒有達到全球範圍的普遍應用。目前，該細胞療法只在美國、加拿大、中國、新加坡、澳大利亞、以及英國等一些歐洲國家獲得批准[87]。巴西也隨後在2022年2月批准了tisagenlecleucel（Kymriah）的治療[88]。

參考文獻

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