毒蕈鹼

毒蕈鹼
	IUPAC名; 2,5-Anhydro-1,4,6-trideoxy-6-(trimethylammonio)-D-ribo-hexitol; ((2S,4R,5S)-5-甲基-4-羥基-2-四氫呋喃基)甲基-三甲基銨
別名	L-(+)-muscarine, muscarin, (2S,4R,5S)-(4-hydroxy-5-methyl-tetrahydrofuran-2-ylmethyl)-trimethyl-ammonium
識別
CAS號	300-54-9
PubChem	9308
ChemSpider	8949
SMILES	O[C@@H]1C[C@H](O[C@H]1C)C[N+](C)(C)C;
InChI	1/C9H20NO2/c1-7-9(11)5-8(12-7)6-10(2,3)4/h7-9,11H,5-6H2,1-4H3/q+1/t7-,8-,9+/m0/s1;
InChIKey	UQOFGTXDASPNLL-XHNCKOQMBJ
性質
化學式	C9H20NO2+
摩爾質量	174.26 g·mol⁻¹
	若非註明，所有數據均出自標準狀態（25 ℃，100 kPa）下。

毒蕈鹼（英語：muscarine，muscarin）是一種有毒的天然生物鹼，主要存在於絲蓋傘屬和杯傘屬的真菌中，例如白霜杯傘。粉褶蕈屬和小菇屬的真菌中也有發現含有達到攝入中毒劑量的物種。牛肝菌屬、濕傘屬、乳菇屬和紅菇屬的真菌也發現無害的微量毒蕈鹼。有些真菌的毒蕈鹼含量可變，例如毒蠅傘，通常占鮮重的0.0003%，相比之下，絲蓋傘屬和杯傘屬的真菌毒蕈鹼含量可達1.6%。^[1]毒蕈鹼是一種非選擇性的蕈毒鹼型乙酰膽鹼受體的激動劑。

歷史

毒蕈鹼於1869年首次從毒蠅傘中分離出來，是最初被研究的擬副交感神經類藥物，其能深刻刺激副交感神經，導致抽搐甚至死亡。由於其為季銨鹽，胃腸道吸收性比叔胺差，但其能穿過血腦屏障。^[2]毒蕈鹼激動劑激活毒蕈鹼受體，而煙鹼激動劑激活煙鹼受體，兩者都是直接作用的擬膽鹼。1957年，耶利內克（61）通過X-射線繞射分析確認了其結構，並發現了其與乙酰膽鹼的相似性，這也成為毒蕈鹼藥理學的新發現。

合成

一種高效的不對稱合成法提出於1992年。^[3] 從S-(-)-乙基乳酸酯（2）出發，使用2,6-二氯溴苯保護羥基得（3），二異丁基氫化鋁（DIBAL）還原得醛(4)，與烯丙基溴鋅試劑得（5），加碘關環得（6），最後與三甲胺反應得毒蕈鹼鹽（1）和其差向異構體（7）。^[3]

作用機理

毒蕈鹼結構與神經遞質乙酰膽鹼相似，與相應受體結合使副交感神經興奮，這些受體以毒蕈鹼命名。存在5種不同的毒蕈鹼受體亞型M₁ - M₅，大多數組織含有不止一種。M₂和M₃亞型主要存在於外周植物神經，而 M₁和M₄亞型更多存在於在大腦和自主神經中樞。M₁，M₃和M₅與G_q蛋白（英語：Gq alpha subunit）作用刺激磷酸肌醇（英語：Phosphoinositide）水解與細胞內鈣離子的釋放，M₂與M₄受體與G_i蛋白（英語：Gi alpha subunit）作用抑制腺苷酸環化酶的表達，導致細胞內的環磷酸腺苷（cAMP）的濃度減少。大多數毒蕈鹼受體激動劑並不選擇性地與特定受體亞型結合。^[4]

毒性

毒蕈鹼攝入15-30分鐘分鐘後，淚液與唾液分泌增加，發汗。更大劑量服用將進一步導致腹部絞痛和腹瀉，瞳孔縮小，視力模糊，支氣管分泌物增加，支氣管痙攣導致呼吸困難，心動過緩，胃酸分泌增加和多尿。如果毒蕈鹼到達大腦，可引起震顫，抽搐和體溫過低。與心室毒蕈鹼受體結合，導致血壓降低。靜脈注射毒蕈鹼可以引發急性循環衰竭至心臟驟停。^[5]毒蕈中毒有約5％的情況於8-9小時後死亡，但及時診斷和使用阿托品可以完全避免。^[6]阿托品是毒蕈鹼的特效解毒劑，其它解毒劑還有東莨菪鹼和哌侖西平（英語：Pirenzepine）。

代謝

毒蕈鹼代謝相關研究缺乏，目前認為其可能在體內不被代謝。毒蕈鹼與突觸後膜的受體結合而不能被乙酰膽鹼酯酶降解，從而持續刺激神經細胞，這或許是造成其毒性的原因之一。毒蕈鹼易溶於水，最有可能的方式離開血液的方式是通過腎臟從尿液排出。^[7]

應用

作為蕈毒鹼型乙酰膽鹼受體的激動劑，毒蕈鹼用於治療青光眼，術後腸梗阻，先天性巨結腸，尿瀦留和口乾症。毒蕈鹼對副交感神經刺激很大，哮喘，慢性阻塞性肺病、胃及十二指腸潰瘍患者忌用。此外，胃腸道或泌尿道梗阻患者也不宜服用，因為它會加重梗阻，使胃腸壓力升高並可能導致穿孔。毒蕈鹼治療疾病的應用還處於起步階段。毒蕈鹼強烈刺激腸蠕動以及胰腺、肝臟、和腸粘膜的分泌，故其可能開發成應該是有效的治療便秘的藥物。毒蕈鹼也可以與其他療法結合使用以治療腸蠕動緩慢和分泌不足。毒蕈鹼排泄緩慢，這是其作為藥用的不足。毒蕈鹼還可抑制乳汁分泌。^[8]

參考資料

^ Lurie, Y., Wasser, S.P., Taha, M., Shehade, H., Nijim, J., et al (2009). "Mushroom poisoning from species of genus Inocybe (fiber head mushroom): a case series with exact species identification " Clinical toxicology 47(6): 562-565.
^ Pappano Achilles J, "Chapter 7. Cholinoceptor-Activating & Cholinesterase-Inhibiting Drugs" (Chapter). Katzung BG: Basic & Clinical Pharmacology, 11e 互聯網檔案館的存檔，存檔日期2009-09-10.
^ ^3.0 ^3.1 Chan, T. H.; Li, C. J. A concise synthesis of (+)-muscarine. Canadian Journal of Chemistry (Canadian Science Publishing). 1992, 70 (11): 2726–2729. ISSN 0008-4042. doi:10.1139/v92-346.
^ Human Pharmacology, Molecular to Clinical, Chapter 9, Third Edition, Brody, Larner, Minneman
^ Lurie, Y., Wasser, S., Taha, M., Shehade, H., Nijim, J., Hoffmann, Y, Basis, F, Vardi, M., Lavon, O., Suaed, S., Bisharat, B, and Bentur, Y. (2009) Mushroom poisoning from species of genus Inocybe (fiber head mushroom): a case series with exact species identification, Clinical Toxicology vol. 47 no. 6
^ Peter G. Waser; Chemistry and pharmacology of muscarine, muscarone and some related compounds; Pharmacology Department, University of Zurich, Switzerland 1961
^ Roberts Bartholow, 「A practical treatise on materia medica and therapeutics」, 1908, ISBN 978-1-143-46767-7.
^ Roberts Bartholow; "A Practical Treatise On Materia Medica And Therapeutics"; 1908, Appleton And Company

[1] Lurie, Y., Wasser, S.P., Taha, M., Shehade, H., Nijim, J., et al (2009). "Mushroom poisoning from species of genus Inocybe (fiber head mushroom): a case series with exact species identification " Clinical toxicology 47(6): 562-565.

[2] Pappano Achilles J, "Chapter 7. Cholinoceptor-Activating & Cholinesterase-Inhibiting Drugs" (Chapter). Katzung BG: Basic & Clinical Pharmacology, 11e 互聯網檔案館的存檔，存檔日期2009-09-10.

[Chan-3] 3.0 ^3.1 Chan, T. H.; Li, C. J. A concise synthesis of (+)-muscarine. Canadian Journal of Chemistry (Canadian Science Publishing). 1992, 70 (11): 2726–2729. ISSN 0008-4042. doi:10.1139/v92-346.

[4] Human Pharmacology, Molecular to Clinical, Chapter 9, Third Edition, Brody, Larner, Minneman

[5] Lurie, Y., Wasser, S., Taha, M., Shehade, H., Nijim, J., Hoffmann, Y, Basis, F, Vardi, M., Lavon, O., Suaed, S., Bisharat, B, and Bentur, Y. (2009) Mushroom poisoning from species of genus Inocybe (fiber head mushroom): a case series with exact species identification, Clinical Toxicology vol. 47 no. 6

[6] Peter G. Waser; Chemistry and pharmacology of muscarine, muscarone and some related compounds; Pharmacology Department, University of Zurich, Switzerland 1961

[7] Roberts Bartholow, 「A practical treatise on materia medica and therapeutics」, 1908, ISBN 978-1-143-46767-7.

[8] Roberts Bartholow; "A Practical Treatise On Materia Medica And Therapeutics"; 1908, Appleton And Company

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