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卡贝缩宫素

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卡贝缩宫素
临床资料
商品名（英语：Drug nomenclature）Duratocin、Pabal、Lonactene与其他
其他名称(2-O-Methyltyrosine)deamino-1-carbaoxytocin、Deamino-2-O-methyltyrosine-1-carbaoxytocin、1-Butanoic acid-2-(O-methy-L-tyrosine)-1-carbaoxytocin与1-butyric acid-2-[3-(4-methoxyphenyl)-L-alanine]oxytocin
AHFS/Drugs.comMicromedex详细消费者药物信息
给药途径静脉注射, 肌肉注射
ATC码
法律规范状态
法律规范
药物动力学数据
生物利用度80% (肌肉注射)
生物半衰期85–100分钟[1]
识别信息
  • (2S)-1-[(3S,6S,9S,12S,15S)-12-[(2S)-butan-2-yl]-
    9-(2-carbamoylethyl)-6-(carbamoylmethyl)-15-
    [(4-hydroxyphenyl)methyl]-16-methyl-5,8,11,14,17-
    pentaoxo-1-thia-4,7,10,13,16-pentazacycloicosane-
    3-carbonyl]-N-[(1S)-1-(carbamoylmethylcarbamoyl)-
    3-methyl-butyl]pyrrolidine-2-carboxamide
CAS号37025-55-1  checkY
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
CompTox Dashboard（英语：CompTox Chemicals Dashboard） (EPA)
ECHA InfoCard100.048.450 编辑维基数据链接
化学信息
化学式C45H69N11O12S
摩尔质量988.17 g·mol−1
3D模型（JSmol（英语：JSmol））
  • CC[C@H](C)[C@H]1C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CSCCCC(=O)N[C@H](C(=O)N1)Cc2ccc(cc2)OC)C(=O)N3CCC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N)CC(=O)N)CCC(=O)N
  • InChI=1S/C45H69N11O12S/c1-6-25(4)38-44(66)51-28(15-16-34(46)57)40(62)52-31(21-35(47)58)41(63)54-32(23-69-18-8-10-37(60)50-30(42(64)55-38)20-26-11-13-27(68-5)14-12-26)45(67)56-17-7-9-33(56)43(65)53-29(19-24(2)3)39(61)49-22-36(48)59/h11-14,24-25,28-33,38H,6-10,15-23H2,1-5H3,(H2,46,57)(H2,47,58)(H2,48,59)(H,49,61)(H,50,60)(H,51,66)(H,52,62)(H,53,65)(H,54,63)(H,55,64)/t25-,28-,29-,30-,31-,32-,33-,38-/m0/s1 ☒N
  • Key:NSTRIRCPWQHTIA-DTRKZRJBSA-N ☒N

卡贝缩宫素 （英语：Carbetocin，或称巧特欣）以Pabal等品牌名称于市面销售，是一种用于预防大量产后出血（尤其是剖腹产之后[2] ）的药物。它似乎与有类似功能的催产素[3] （两种作用机制稍有不同）一样有效。由于它比其他作用相似药物的价格为贵，英国的苏格兰国民保健署（英语：NHS Scotland）并不建议使用。[2]此药物为透过静脉注射或是肌肉注射方式给药。[3]

个体使用后的副作用与不使用，或是使用安慰剂的差异不大。[3]不建议罹患有癫痫或子痫（一种妊娠高血压疾病（英语：Hypertensive disease of pregnancy））的个体使用。[2]卡贝缩宫素是种人工制造的长效催产结构类似物，[3]透过激活催产素受体（英语：oxytocin receptor），导致子宫收缩而发挥作用。[4][3]

卡贝缩宫素于1974年首次有报告描述。[5]它于1997年在加拿大和英国被批准用于医疗用途。[3]目前已被列入世界卫生组织基本药物标准清单中。[6]但尚未获准在美国或日本用于医疗用途。[7][3]

医疗用途[编辑]

卡贝缩宫素已被批准在采局部或腰椎麻醉的选择性剖腹产手术后立即使用。[8]由于经剖腹产的孕妇于手术后，其子宫无法自行收缩，而需施用外源性催产素或类似物来恢复子宫张力，并防止大量出血。[8][9]

阴道分娩和紧急剖腹产后使用卡贝缩宫素的安全性尚未确定，但研究显示阴道分娩后使用的效果与剖腹产后的相同。有些研究显示于阴道分娩后给予10-70微克剂量会引起子宫收缩，且无不良副作用。[10]此药物也被证实可促进子宫复旧 (uterine involution)，也就是帮助子宫在分娩后恢复到产前的收缩状态。此功效在人类、马匹和乳牛身上都得到验证。[11][12]

与其他药物比较[编辑]

科学家于2018年制造出对温度不敏感的卡贝缩宫素（不需严格冷藏的制剂），其在减少阴道分娩后出血方面与催产素一样有效，而激起这种药物能更广泛且更具经济性使用的希望，[13]对尤其是会经常发生停电或冷链设备问题（药物运输和储存所需）的发展中国家孕妇生产会更有帮助。[14][15]

由于卡贝缩宫素的生物半衰期相当长，其作用比别种催产素同系物（如催产素）更为持久。[16]在一项随机盲法研究中，孕妇在在剖腹产后使用单剂量卡贝缩宫素，比使用安慰剂或是经历八小时静脉注射催产素需要更少的额外催产素治疗。催产素受体拮抗剂，如巴鲁西班（英语：barusiban）或阿托西班（英语：atosiban）（前者的进一步研发目前已停止），具有抑制催产素受体活性的相反作用，可用于阻止早产和子宫收缩。[16]

不良影响[编辑]

百分之十到四十的使用者会出现恶心、呕吐、腹痛、皮肤搔痒、体温升高、颤抖和虚弱等症状。百分之一到百分之五的使用者可能会出现背痛和胸痛、头晕、贫血、发冷和出汗、口中有金属味、心跳过速和呼吸窘迫。[17][18][19]

使用卡贝缩宫素的禁忌症包括临盆和分娩期间的不当时机（例如临产前或引产）或对卡贝缩宫素或其他催产素同系物会过敏者。[17]此外，如果患有高血压或心血管疾病，则不应使用。过量或重复使用，特别是在怀孕期间，可能会导致催产素受体过度兴奋，导致子宫收缩过度和长时间刺激，而升高子宫破裂（英语：uterine rupture）、胎盘早期剥离、胎儿呼吸窘迫和产后出血的风险。[17]

与其他药物交互作用[编辑]

由于催产素与抗利尿激素具有密切的序列同源性，催产素类似物通常以低得多的亲和力与子宫内膜中的抗利尿激素受体V1和肾脏中的V2结合，[19]因此可能与抗利尿激素电路和反馈环路相互作用或是将其扰乱。卡贝缩宫素可能与前列腺素E2和米索前列醇等使子宫颈成熟的药物产生协同作用。

药理学[编辑]

作用机转[编辑]

卡贝缩宫素在周围神经系统中充当催产剂、抗出血剂（英语：抗出血劑）和子宫收缩剂（英语：uterotonic）。导致产后出血最常见的原因是过度拉伸或使用麻醉剂而导致子宫张力不足。[20]

卡贝缩宫素是周围神经系统催产素受体（特别是在子宫肌层中）的激动剂，对肌上皮细胞的亲和力较小。催产素受体属于G蛋白偶联受体，可通过G蛋白介导的信号传导通路来发挥作用，[21]作用机制涉及第二信使和磷酸肌醇（英语：inositol phosphates）的产生。[16]卡贝缩宫素可模仿此机制。 [22]卡贝缩宫素和其他催产素激动剂的结合已被证明在细胞外N端以及环E2和E3处，不具选择性。[16]虽然催产素受体对催产素和卡贝缩宫素表现出相同的亲和力，但卡贝缩宫素的生物效应几乎是内源性或外源性催产素的50%。[22][16]卡贝缩宫素的作用比催产素更持久，且只需使用单一剂量。卡贝缩宫素抑制内源性催产素释放，中断子宫与下丘脑的回馈回路，并减少中枢和周围神经系统释放催产素。[21]卡贝缩宫素是催产素受体的功能选择性激动剂（英语：Functional selectivity）。[23]

个体于怀孕期间，子宫内催产素受体的合成大幅增加，在临盆和分娩时达到高峰。因此在婴儿出生期间或出生后立即施用卡贝缩宫素或别种催产素类似物将增强子宫收缩作用。卡贝缩宫素对未孕且催产素受体表达较低的子宫没有影响。[9]卡贝缩宫素也有让血液黏稠的作用，进一步预防产后出血。[18]卡贝缩宫素不应用于引产或促进分娩，因为它可能导致母亲或婴儿心脏或呼吸窘迫。[8][9]

药物动力学[编辑]

卡贝缩宫素只能凭处方在医院使用。经静脉或肌肉注射给药。成年女性的平均建议剂量为100微克。子宫收缩效应在给药两分钟内就会变得明显，并且可维持大约一小时，[17]与受体结合的最大时机发生在肌肉注射后约30分钟。分娩后立即给药，透过诱导子宫收缩、增加肌肉张力和让血液粘稠来最大限度降低产后出血的风险。如需进一步刺激子宫，应使用其他形式的缩宫药物进行。[17]

内源性和合成的催产素的生物半衰期约为3.5分钟。[9][22]而卡贝缩宫素的半衰期较长，为85至100分钟。[9][22]生物利用度约80%。[10]静脉注射后的生物半衰期约为40分钟，但消除机制尚未被完全了解。[17]研究显示肾脏仅会消除其极小部分（0.7%），但可能至少部分是透过肽的酶降解（主要是在C端）发生。[22]药物于人体的消除和分布容积与使用剂量无关联。[17]

社会与文化[编辑]

法律地位[编辑]

卡贝缩宫素已经23个国家批准，以三个品牌名称使用：Duratocin（阿根廷、澳大利亚、巴林、加拿大、中国、香港、意大利、马来西亚、新加坡、新西兰）、Lonactene（墨西哥）和Pabal（奥地利 、比利时、瑞士、德国、爱沙尼亚、法国、英国、匈牙利、立陶宛、卢森堡、芬兰）。 Duratocin也已在波兰、德国、意大利、比利时、卢森堡、法国和荷兰被批准用于兽医用途。[18]

品牌名称[编辑]

有Duratocin、Pabal、Lonactene、Depotocin、Comoton和Decomoton等。[24]

参考文献[编辑]

  1. ^ MacDonald K, Feifel D. Helping Oxytocin Deliver: Considerations in the Development of Oxytocin-Based Therapeutics for Brain Disorders. Shalev I, Ebstein RP (编). Social Hormones and Human Behavior: What Do We Know and Where Do We Go from Here. Frontiers Media SA. 2015: 51–. ISBN 978-2-88919-407-0. 
  2. ^ 2.0 2.1 2.2 British National Formulary: BNF 76 76th. Pharmaceutical Press. 2018: 804. ISBN 978-0-85711-338-2. 
  3. ^ 3.0 3.1 3.2 3.3 3.4 3.5 3.6 Proposal for Inclusion of Carbetocin in the Who List of Essential Medicines (PDF). WHO. [2019-10-25]. 
  4. ^ Morton IK, Hall JM. Concise Dictionary of Pharmacological Agents: Properties and Synonyms. Springer Science & Business Media. 2012: 65–. ISBN 978-94-011-4439-1. 
  5. ^ Elks J. The Dictionary of Drugs: Chemical Data: Chemical Data, Structures and Bibliographies. Springer. 2014: 214–. ISBN 978-1-4757-2085-3. 
  6. ^ World Health Organization. World Health Organization model list of essential medicines: 21st list 2019. Geneva: World Health Organization. 2019. hdl:10665/325771. WHO/MVP/EMP/IAU/2019.06. License: CC BY-NC-SA 3.0 IGO. 
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  8. ^ 8.0 8.1 8.2 Attilakos G, Psaroudakis D, Ash J, Buchanan R, Winter C, Donald F, et al. Carbetocin versus oxytocin for the prevention of postpartum haemorrhage following caesarean section: the results of a double-blind randomised trial. BJOG. July 2010, 117 (8): 929–936. PMID 20482535. S2CID 205616218. doi:10.1111/j.1471-0528.2010.02585.x. 
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  10. ^ 10.0 10.1 Silcox J, Schulz P, Horbay GL, Wassenaar W. Transfer of carbetocin into human breast milk. Obstetrics and Gynecology. September 1993, 82 (3): 456–459. PMID 8355953. 
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  22. ^ 22.0 22.1 22.2 22.3 22.4 Engstrøm T, Barth T, Melin P, Vilhardt H. Oxytocin receptor binding and uterotonic activity of carbetocin and its metabolites following enzymatic degradation. European Journal of Pharmacology. August 1998, 355 (2–3): 203–210. PMID 9760035. doi:10.1016/S0014-2999(98)00513-5. 
  23. ^ Gulliver D, Werry E, Reekie TA, Katte TA, Jorgensen W, Kassiou M. Targeting the Oxytocin System: New Pharmacotherapeutic Approaches. Trends in Pharmacological Sciences. January 2019, 40 (1): 22–37. PMID 30509888. S2CID 54559394. doi:10.1016/j.tips.2018.11.001. 
  24. ^ CARBETOCIN CAS 37025-55-1. Home Sunshine Phama. 
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