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酮症

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酮症是一种代谢状态，当体内的葡萄糖不足时，肝脏会将脂肪转换成脂肪酸与酮体，取代原本由葡萄糖负责的能量来源。当血中酮体的含量大于0.5mM，且有长时间的低血糖及低胰岛素含量，即为‘酮症’。[1][2]

当肝脏中储存的肝糖用尽时，便会进行生酮作用(ketogenesis)，产生酮体；另外代谢中链三酸甘油酯亦会有酮体的产生[3]。

身体主要利用的酮体为乙酰乙酸(acetoacetate)及β-羟基丁酸(β-hydroxybutyrate)[4]，而酮体的调节主要由胰岛素及升糖素控制[5]。大部分的细胞都可以用葡萄糖及酮体做为能量。在酮症的状态，身体会利用游离脂肪酸及糖质新生作为剩余的能量来源。

长期酮症可能由于禁食或生酮饮食导致，现今有些人会故意处于酮症状态，作为一些疾病的治疗方式，如糖尿病、顽固型癫痫[6]。在一般糖解作用时，胰岛素会促进脂肪的储存及阻止脂肪从脂肪细胞释放；而在酮症状态下，脂肪细胞会释放脂肪并代谢之产生能量[7]。因此，酮症被认为是一种脂肪消耗的模式[8]。

酮症与酮酸中毒相似，但酮酸中毒是急性危及生命的状态，需要立即的医学治疗，而酮症可以是生理性的，在某些情况下(如抗药性癫痫)，酮症可能是对健康有益的。

原因

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酮酸中毒

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酮体是酸性的，而人体血液的酸碱平衡通常是透过碳酸氢盐缓冲，配合呼吸代偿改变血液中二氧化碳的量，组织蛋白与骨头亦会吸收体内的氢离子，肾脏代偿作用也会增加磷酸二氢铵及铵离子的排出[9]，帮助提高体内的酸碱值。长时间过多的酮体可能会超过体内正常的代偿机制，若pH值小于7.4时，则定义为酸中毒。

酮酸中毒有两个主要原因：

最常见为糖尿病酮酸血症(diabetic ketoacidosis, DKA)，由于胰岛素分泌不足，导致脂肪代谢增加。与第一型糖尿病有关，若不治疗可能导致糖尿病昏迷[10]。

酒精性酸中毒(Alcoholic ketoacidosis)则比较少见，可能伴随急性酒精中毒。酒精中毒患者大多伴有急性或慢性的肝脏或胰脏疾病。甲醇或乙二醇中毒后发生酒精性酸中毒的几率较乙醇中毒后发生酒精性酸中毒的几率来得高[11]。

轻度酸中毒可能由于长时间的禁食，生酮饮食，或极低热量饮食后造成[12][13]。

饮食

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有时会透过生酮饮食，产生酮症状态作为治疗顽固型癫痫的一种方式[14][15]。而低碳水化合物饮食则较有争议，目前低碳水化合物对人体的健康有正反两面的论述[16][17][18]。酮症可由禁食[19]、食用生酮性脂肪(如中链三酸甘油酯[20])产生。

机制

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人体的两种酮体来源包含脂肪组织中的脂肪酸，以及生酮氨基酸[21][22]；而最主要形成酮体的机制为生酮作用。

脂肪组织可以用来储存脂肪酸[21]，以便调控体温和体内能量的利用。当体内血糖降低时，会促进升糖素和正肾上腺素的分泌，以及减少胰岛素分泌，这会使脂肪细胞因子释放脂肪酸。尔后，辅酶A会和脂肪酸结合，以形成酰基辅酶A。这些酰基辅酶A会被送进线粒体做为β-氧化的原料[23]，逐步分解成一段段的乙酰辅酶A。一次的β-氧化会脱下两个碳原子，剩下缩短的酰基辅酶A会继续进行反应直到脂肪酸彻底分解[24]。

上述生成的乙酰辅酶A可以进一步送到三羧酸循环中生成高能量产物。一单位的乙酰辅酶A可以生成三单位的烟碱酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADH）、一单位的黄素腺嘌呤二核苷酸（FADH2）和一单位的三磷酸鸟苷（GTP）。产物经氧化磷酸化后可以产生10个三磷酸腺苷（ATP）[25][26]，提供身体所需能量来源。

除了进行三羧酸循环外，在肝脏中，乙酰辅酶A可以透过生酮作用产生酮体[27]。因为在低血糖时，草酰乙酸被用于糖质新生而无法进行三羧酸循环，因此过量的乙酰辅酶A转而用于产生酮体，此即为生酮作用[28]。生酮作用的主要反应步骤如下[29]：

  1. 两分子的乙酰辅酶A在硫解酶的催化下，生成乙酰乙酰辅酶A，并且放出一分子的辅酶A。
  2. 乙酰乙酰辅酶A与乙酰辅酶A在β-羟-β-甲基戊二酸单酰辅酶A合成酶的催化下，生成β-羟-β-甲基戊二酸单酰辅酶A，并且放出一分子的辅酶A。
  3. β-羟-β-甲基戊二酸单酰辅酶A在β-羟-β-甲基戊二酸单酰辅酶A裂解酶的催化下生成乙酰乙酸，并释放一分子的乙酰辅酶A。
  4. 乙酰乙酸在自发性脱羧反应下生成丙酮，并释放一分子的二氧化碳。
  5. 除了自发性脱羧外，乙酰乙酸也会在D-β-羟丁酸脱氢酶的催化下，还原生成D-β-羟丁酸。

透过上述反应，生酮作用会产生的三种酮体，分别是：乙酰乙酸、丙酮和D-β-羟丁酸，其中，乙酰乙酸和D-β-羟丁酸在体内有较高浓度[30]。

除此之外，部分经脱氨作用的氨基酸也可以被转换成乙酰辅酶A或是乙酰乙酰辅酶A，作为合成酮体的原料。这些氨基酸被称为生酮氨基酸，包含白胺酸、离胺酸等[31]。

诊断

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诊断酮症可用特殊的尿液试纸（如：Ketostix）。使用者需要将此种试纸尾端的一小块平面浸泡入新鲜尿液检体中，在几秒内，试纸的颜色改变可以代表乙酰乙酸酮体（acetoacetate ketone bodies）的浓度，也反映出酮尿的严重程度，可以粗略身体估计高酮血症（hyperketonemia）的严重程度（见下表）。

另外，有些针对糖尿病检测的产品（例如：Abbott Precision Xtra或是Nova Max），可以直接采血和测量β-羟基丁酸浓度，也可以用来评估酮症程度。

正常的酮体血液检验项目正常参考值范围为0.5-3.0 mg/dl，相当于0.05-0.29 mmol/L[32]。

再者，当身体处在酮症的状态，此人的呼气会有丙酮的味道。这是因为乙酰乙酸分解为丙酮和二氧化碳后，会从肺部呼出。丙酮为去光水和油漆稀释液的原料。

尿液值 分类 血清中大略浓度
mg/dL mmol/l
0 阴性 Reference range: 0.5–3.0[32] 0.05–0.29[33]
1+ 5 (interquartile range

(IQR): 1–9[34])

0.5 (IQR: 0.1–0.9[35])
2+ 酮尿[36] 7 (IQR: 2–19[34]) 0.7 (IQR: 0.2–1.8)[[35]
3+ 30 (IQR: 14–54[34]) 3 (IQR: 1.4–5.2[35])
4+ 严重的酮尿[37] – –

严重性

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酮体的浓度受到饮食、运动、代谢适应性程度、基因等不同因素影响。当实行生酮饮食超过三天就有可能出现酮症，又可称为营养性酮症[38]。[35]以下为酮体浓度以及酮症程度对应表。

血液中浓度(mmol) 情况
< 0.2 不为酮症
0.2 - 0.5 轻微
0.5 - 3.0 刺激/营养性
2.5 - 3.5 运动后
3.0 - 6.0 饥饿
15 - 25 酮酸血症

注意尿液检测有可能无法反映血液浓度。当水化作用旺盛时，尿液酮体浓度较低。大部分的尿液试纸只针对乙酰乙酸量测，但是当酮症变严重时，最主要的酮体为β-羟基丁酸[39]。跟葡萄糖不同的是，酮体不管血液浓度为何都会释放至尿液中。酮酸症为当个体无法制造胰岛素时才会发生，和酮症不同。

争议

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一些医生[40]认为不摄取碳水化合物是不健康且危险的行为[41]。然而事实上，不需要完全去除碳水化合物的摄取就可能造成酮症。不过也有一些医生认为酮症是脂肪燃烧时发生的安全状态。酮症是一种特殊状态，其会伴随着由丙酮酸所产生的糖质新生。然而，对于一个身体功能正常的人，酮症是不太可能造成生命危险的，一般定义beta-hydroxybutyrate (B-OHB) 的数值大于15毫莫耳才会危害到生命，而在进行生酮饮食的非糖尿病人中，鲜少达到3毫莫耳的浓度。不过由于酮症会避免基本的胰岛素分泌，有些本身就无法正常分泌胰岛素者，如第一型糖尿病和长期的第二型糖尿病，可能会进入不安全的酮症状态，引起昏迷而需要医疗急救。反对利用酮症状态的人，大多数为支持低碳水化合物饮食的医生与支持者，他们认为身体对于葡萄糖有需求且酮症对于身体是有危险的。[42][43]

因纽特人

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因纽特人一般被认为过着超过百年的低碳水化合物饮食生活方式。[44]然而，在许多研究中指出，因纽特人的饮食和生酮饮食并不相同。[45][46][47][48]研究者不仅无法侦测到生酮饮食的证据，脂肪酸和葡萄糖间的比值也低于生酮作用的标准。[49]此外，研究指出因纽特人的饮食主要仰赖有蹄类动物作为来源，这些动物的脂肪含量不足以进行生酮饮食。[50]在有限的脂肪和碳水化合物的情况下，钮纳米特族和因纽特人除了以驯鹿为食，还会和沿岸的Taremiut交易海草作为食物来源。甚至有部分的因纽特人有15-20%的能量来源为碳水化合物，其来源为生肉中的肝糖，因为在寒冷气候中，因纽特人所吃的海中哺乳类动物，其肌肉、皮肤、器官中的肝糖在死后并不会快速分解，[51][52]这种情形有助于因纽特人摄取肝糖。

不仅如此，近期研究显示因纽特人带有特定的基因，让他们非常适合摄取omega-3脂肪。[53][54]另外，在更早的研究中则表示，因纽特人有高比例的罕见体染色体隐性遗传CPT1A基因突变，在极圈地区族群占68-81%，此基因为线粒体在长链脂肪酸氧化过程中重要的调控者[55][56]，当其突变时会造成肉碱棕榈酰基转移酶缺乏第一型并引起低血酮和低血糖。

此症状会使得生酮作用失调，产生大量的酮体，然而这对因纽特人而言是有益的，因为他们可以将肝脏细胞中的脂肪酸转换至棕色脂肪以产热。因此，基因突变借由在棕色脂肪中燃烧脂肪酸，可以帮助因纽特人保持体温。[57]除了引起低血酮，此失调也造成肝性脑病(有较大的肝脏)和高婴儿死亡率。[58]因纽特人被发现有较大的肝脏和糖异生的能力提升与移除蛋白质代谢副产物的氨有关。[59][60]

人志学上纪录因纽特人有多餐的习惯，这可能是高CPT1A突变造成的，因为长时间未进食对于这群有基因突变的人是危险的，尤其是做完激烈运动后。因此可推测此基因突变是为了因应因纽特人低碳水化合物与严苛的环境。[61]

适应期

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尽管在运动后补充碳水化合物是最有效补充肝糖的方法，研究显示在2-4周的适应期后，只要饮食中相对于碳水，包含大量的脂肪，身体会借由酮症状态而不会感到不适。[62][63]有些医生将这个阶段称为生酮适应期，又称施瓦特卡转换。由弗雷德里克•施瓦特卡第一个发现这个由葡萄糖依赖转换成脂肪使用的时期所命名。

兽医学角度

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在奶牛中，酮症是一种常见的疾病，通常在生产后的前几周发生。酮症在这些情况下有时被称为丙酮血症(acetonemia)。 2011年的一项研究表明，酮症与奶牛用来制造乳脂的脂质息息相关，容易患有酮症的动物会使用自身的脂肪组织作为原料产生脂肪酸，而健康的动物则用卵磷脂(lecthin)合成脂肪酸，因此这些健康的动物体内往往可以被检测出含有较多的牛奶甘油磷酸胆碱和较少的牛奶磷酸胆碱[64]，这两种物质的浓度因而可以作为酮症的早期诊断指标之一。[65] 若以0.7mmol / L以上的绵羊血液做为样本，检测其中的β-羟基丁酸，可以发现，在患有妊娠毒血症的绵羊中，往往也患有酮症，这种情形通常在怀有多胞胎而且是怀孕后期的母羊身上发生[66][67]，另外，这类症状被认为与怀孕期间需耗费体内大量葡萄糖作为能量来源有所关联[67][68]。在反刍动物中，由于消化道中的大部分葡萄糖会被瘤胃细菌代谢，所以葡萄糖必须通过糖质新生产生[69]，瘤胃细菌在代谢过程中会产生丙酸盐，并通过瘤胃壁吸收，是绵羊糖质新生反应的主要受质，只有在葡萄糖需求量很高或丙酸盐不足时，其他糖质新生受质的重要性才会增加。[70][71]妊娠毒血症最有可能发生在妊娠晚期，因为需要最大量的葡萄糖供应能量让胎儿生长，当母羊因为天气或压力等原因导致摄取的食物不足，就会需要使用自身储存的三酸甘油脂作为能量来源，其中甘油部分用于糖质新生、提供能量，而脂肪酸部分则氧化产生酮体，造成酮症。若是酮体过多，甚至形成酮酸血症，便可能导致死亡[72]，这类情形在生产或人工流产后会有所改善，不过预防酮症的发生（适当的喂养、有效管理）会比直接治疗绵羊酮症更有效[73]。

酮症(Ketosis)与酮酸血症(Ketoacidosis)

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当人体摄取的葡萄糖不足以供应人体所需能量，人体便会水解脂质，生成酮体做为能量来源，其中乙酰乙酸和β-羟基丁酸为最主要的两种酮体。这两种酮体具有酸性，如果浓度过高，便会造成血液酸化。当酮体浓度偏高，但仍在可容许范围内，称为酮症；若酮体浓度过高，导致血液酸化、危害生命，则称为酮酸血症。一般而言可以分为以下几类：[74]

一、良性酮症：

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血中酮体浓度<3mmol/L，可能是因为饭前或运动中所导致的暂时性能量不足，造成人体生成酮体供应能量，为正常现象，并不会对人体造成伤害。另外生酮饮食者因为减少葡萄糖摄取、增加脂质摄取，也有可能出现血中酮体高于一般人的情形。

二、非良性酮症：

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血中酮体浓度>3mmol/L，原因为长期饥饿或是时常从事过度激烈的运动，导致葡萄糖长期不足，需依赖更多酮体生成以供人体所需，导致酮体浓度过高。但如果血液已有酸化现象，则归类为酮酸血症。

三、酮酸血症：

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血中酮体浓度>3mmol/L，血液有酸化现象，通常发生于第一型糖尿病患者，因为这些患者的胰岛素不足，无法调控血糖浓度，人体无法有效利用葡萄糖，需仰赖酮体做为能量来源，导致酮体浓度严重偏高，严重者甚至会高于15mmol/L，患者会出现呕吐、腹痛、排尿增加、神智不清、昏迷、甚至死亡等症状。

四、特殊情形：

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若是水分摄取严重不足，也有可能导致酮体浓度过高，但只要补充水分，该情形便会消失。

台湾的第一型糖尿病患者盛行率约为1.5人/100000人，其中约有65%患有酮酸血症，须随时监控血糖值，并定时施打胰岛素，避免血中酮体浓度升高。另外，近年来生酮饮食十分流行，糖尿病患者要特别注意，由于缺乏胰岛素的调控，生酮饮食并不适用于糖尿病患者，但对于一般人而言，正确的生酮饮食所造成的酮体浓度变化有限，除非水分摄取严重不足、生酮饮食方法错误或是运动量太大，否则并不会导致酮酸血症。

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