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西多福韦

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西多福韦
臨床資料
商品名英语Drug nomenclatureVistide
其他名稱西多夫韦、昔多呋韦
AHFS/Drugs.comMonograph
懷孕分級
  • : D
给药途径静脉注射、外用
ATC碼
法律規範狀態
法律規範
藥物動力學數據
生物利用度<5.3%(口服)
5%-20%(与丙磺舒联用,静脉)
血漿蛋白結合率<6%
生物半衰期2.6小时(活性代谢物: 15–65小时)
排泄途徑
(以上药物动力学参数均为在西多福韦与丙磺舒联合使用下测出[2]
识别信息
  • ({[(S)-1-(4-amino-2-oxo-1,2-dihydropyrimidin-1-yl)-3-hydroxypropan-2-yl]oxy}methyl)phosphonic acid
CAS号113852-37-2  checkY
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
NIAID ChemDB
CompTox Dashboard英语CompTox Chemicals Dashboard (EPA)
ECHA InfoCard100.166.433 編輯維基數據鏈接
化学信息
化学式C8H14N3O6P
摩尔质量279.19 g·mol−1
3D模型(JSmol英语JSmol
比旋度英语Specific rotation-97.3
熔点260 °C(500 °F)
  • O=C1/N=C(\C=C/N1C[C@H](OCP(=O)(O)O)CO)N
  • InChI=1S/C8H14N3O6P/c9-7-1-2-11(8(13)10-7)3-6(4-12)17-5-18(14,15)16/h1-2,6,12H,3-5H2,(H2,9,10,13)(H2,14,15,16)/t6-/m0/s1 checkY
  • Key:VWFCHDSQECPREK-LURJTMIESA-N checkY

西多福韦[3]INN:cidofovir,简称CDV)也称为西多夫韦[4],是一种广谱抗病毒药物,属开环胞嘧啶脱氧核苷酸类似物,通过抑制病毒DNA聚合酶抑制病毒复制。对人巨细胞病毒有很强的抑制作用。对其他疱疹病毒腺病毒人乳头瘤状病毒痘病毒也有很强的抑制活性[5][6][7]

历史

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西多福韦由捷克科学家Antonín Holý英语Antonín Holý发现,由吉利德公司开发,1996年6月26日美国FDA批准西多夫韦注射液上市,使用商品名为Vistide[8] [9],1997年4月和1998年4月30日先后通过欧盟EMA和澳大利亚TGA批准[10] [11]

西多福韦

抗病毒谱

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西多福韦对多种DNA病毒有广谱抗病毒活性

  • 疱疹病毒

西多福韦虽然为广谱抗病毒药物,但在全球范围内仅获批用于治疗人巨细胞病毒(CMV)引起视网膜炎感染[12][10]

除了人巨细胞病毒,西多福韦还对其他疱疹病毒如单纯疱疹病毒(HSV-1,HSV-2)、水痘带状疱疹病毒EB病毒、疱疹6型病毒,特别是耐阿昔洛韦的疱疹病毒有抑制作用[5][13]。对水痘带状疱疹病毒有体外抑制作用,可能受阿昔洛韦更为安全的影响未展开临床试验[14]

西多福韦有对JC病毒感染引起的进行性多灶性白质脑病(PML)治疗成功案例[15],但在对照实验中未发现任何疗效[16]。 对BK病毒也有抗病毒活性[17]

  • 痘病毒

据研究,西多福韦可能具有抗天花病毒活性[18],其衍生物布林西多福韦(Brincidofovir)获批用于治疗天花[19]和猴痘病毒感染[20]

  • 人类乳头瘤病毒

西多福韦被用于治疗由人类乳头瘤病毒(HPV)引起的(外用)[21],并正研究作为乳头状瘤病的补充治疗方案[22]

  • 腺病毒

西多福韦有一定的抗人腺病毒(HAdV)活性,但存在一定肾毒性而不适用于儿童和免疫力低下人群[23]

作用机制

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西多福韦为单磷酸胞嘧啶核苷的类似物,在体内吸收进入细胞后,在酶的作用下磷酸化单磷酸酯二磷酸酯和磷酸胆碱盐等活性代谢物。

西多福韦的磷酸化作用主要利用宿主细胞内磷酸化酶激酶而非病毒的激酶。西多福韦二磷酸酯通过选择性竞争抑制胞嘧啶,整合于病毒DNA链,使病毒DNA稳定性降低,从而抑制其延长与复制,发挥抗DNA病毒作用[24] [10]。西多福韦对人DNA聚合酶也有抑制作用,但抑制作用弱于病毒DNA 600-800倍。[10]

衍生物

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布林西多福韦

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因西多福韦生物利用率低,和具备肾毒性,不良反应率高。西多福韦经过修饰得到前体药物布林西多福韦(十六烷丙氧基西多福韦)。布林西多福韦在血浆中保持原型,在靶向细胞内产生高水平的西多福韦和其活性形式西多福韦二磷酸酯,抑制病毒DNA聚合酶。其抗病毒活性和作用时间比西多福韦更高[24]

西多福韦衍生物:布林西多福韦(Brincidofovir)

合成

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西多夫韦以(S)-2,3-缩异丙叉甘油醛为起始原料,经还原、酰化、缩合、水解、醚化、酯交换、脱三苯甲基保护、水解、脱苯甲酰基保护、酸化等反应制得[4] [25]

西多福韦合成路线

参考文献

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  1. ^ Drug and medical device highlights 2018: Helping you maintain and improve your health. Health Canada. 14 October 2020 [17 April 2024]. 
  2. ^ Cundy, Kenneth C. "Clinical Pharmacokinetics of the Antiviral Nucleotide Analogues Cidofovir and Adefovir." Clinical Pharmacokinetics 36.2 (1999): 127–143.
  3. ^ 西多福韦. 术语在线(全国科学技术名词审定委员会). [2024-06-22]. 
  4. ^ 4.0 4.1 刘剑峰; 张瑞环; 徐文方. 西多夫韦的合成工艺改进. 中国药物化学杂志. 2007, (1): 41–43+46. 
  5. ^ 5.0 5.1 陈历胜. 抗巨细胞病毒新药──西多福韦. 国外医药(合成药 生化药 制剂分册). 1998: 28–31. 
  6. ^ 吴剑波; 郑家润. 西多福韦的药理、毒理及其在皮肤科的应用. 国外医学.皮肤性病学分册. 2005, (01): 3–5. 
  7. ^ 谢庆元. 新型抗病毒药物西多福韦和阿德福韦的药代动力学. 国外医学.药学分册. 2003, (6): 351–355. doi:10.13220/j.cnki.jipr.2003.06.009. 
  8. ^ Cidofovir Monograph for Professionals. Drugs.com. American Society of Health-System Pharmacists. [5 February 2014]. 
  9. ^ Press Releases: Gilead. [2007-12-05]. (原始内容存档于2013-02-08). 
  10. ^ 10.0 10.1 10.2 10.3 Product Information VISTIDE®. TGA eBusiness Services. Gilead Sciences Pty Ltd. 3 September 2013 [5 February 2014]. 
  11. ^ Vistide : EPAR – Product Information (PDF). European Medicines Agency. Gilead Sciences International Ltd. 7 November 2013 [5 February 2014]. 
  12. ^ Vistide (cidofovir) dosing, indications, interactions, adverse effects, and more. Medscape Reference. WebMD. [4 February 2014]. 
  13. ^ Chilukuri S, Rosen T. Management of acyclovir-resistant herpes simplex virus. Dermatologic Clinics. April 2003, 21 (2): 311–320. PMID 12757254. doi:10.1016/S0733-8635(02)00093-1. 
  14. ^ Magee WC, Hostetler KY, Evans DH. Mechanism of inhibition of vaccinia virus DNA polymerase by cidofovir diphosphate. Antimicrobial Agents and Chemotherapy. August 2005, 49 (8): 3153–3162. PMC 1196213可免费查阅. PMID 16048917. doi:10.1128/AAC.49.8.3153-3162.2005. 
  15. ^ Segarra-Newnham M, Vodolo KM. Use of cidofovir in progressive multifocal leukoencephalopathy. The Annals of Pharmacotherapy. June 2001, 35 (6): 741–744. PMID 11408993. S2CID 32026770. doi:10.1345/aph.10338. [永久失效連結]
  16. ^ De Gascun CF, Carr MJ. Human polyomavirus reactivation: disease pathogenesis and treatment approaches. Clinical & Developmental Immunology. 2013, 2013: 373579. PMC 3659475可免费查阅. PMID 23737811. doi:10.1155/2013/373579可免费查阅. 
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  21. ^ Fernández-Morano T, del Boz J, González-Carrascosa M, Tortajada B, de Troya M. Topical cidofovir for viral warts in children. Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology. December 2011, 25 (12): 1487–1489. PMID 21261749. S2CID 32295082. doi:10.1111/j.1468-3083.2010.03961.x可免费查阅. 
  22. ^ Broekema FI, Dikkers FG. Side-effects of cidofovir in the treatment of recurrent respiratory papillomatosis. European Archives of Oto-Rhino-Laryngology. August 2008, 265 (8): 871–879. PMC 2441494可免费查阅. PMID 18458927. doi:10.1007/s00405-008-0658-0. 
  23. ^ 周耀; 魏博涛. 人腺病毒感染的药物治疗新进展. 魏博涛. 2021, 36 (07): 669–672. 
  24. ^ 24.0 24.1 房舒舒; 张帅; 曹国颖. 核苷类抗病毒药物西多福韦的研究进展. 中国药房. 2016, 27 (21): 3022–3024. 
  25. ^ Brodfuehrer PR, Howell HG, Sapino Jr C, Vemishetti P. A practical synthesis of (S)-HPMPC. Tetrahedron Letters. 1994, 35 (20): 3243. doi:10.1016/S0040-4039(00)76875-4.