阿昔替尼

**阿昔替尼**
臨床資料
商品名（英語：Drug nomenclature）	Inlyta（英立達）
AHFS/Drugs.com	Monograph
MedlinePlus	a612017
核准狀況	歐 EMA: yes; 美 FDA: Axitinib;
懷孕分級	澳: D ; ;
給藥途徑	口服給藥
ATC碼	L01XE17 (WHO) ;
法律規範狀態
法律規範	澳：限醫生處方（S4）; 加：處方藥（℞-only）; 中：處方藥 ; 英：處方藥（℞-only） (POM); 美：處方藥（℞-only）;
藥物動力學數據
生物利用度	58%
血漿蛋白結合率	>99%
藥物代謝	肝臟（主要由CYP3A4/CYP3A5代謝，同時能與CYP1A2、CYP2C19和UGT1A1結合）
生物半衰期	2.5-6.1小時
排泄途徑	糞便（41%；其中12%為原形藥物）、尿液（23%）
識別資訊
	IUPAC命名法 N-Methyl-2-[[3-[(E)-2-pyridin-2-ylethenyl]-1H-indazol-6-yl]sulfanyl]benzamide; ;
CAS號	319460-85-0
PubChem CID	6450551;
IUPHAR/BPS	5659;
ChemSpider	4953153 ;
UNII	C9LVQ0YUXG;
KEGG	D03218 ;
ChEBI	CHEBI:66910 ;
ChEMBL	ChEMBL1289926 ;
PDB配體ID	AXI (PDBe, RCSB PDB);
CompTox Dashboard（英語：CompTox Chemicals Dashboard） (EPA)	DTXSID3049049 ;
ECHA InfoCard	100.166.384
化學資訊
化學式	C22H18N4OS
摩爾質量	386.469 g/mol
3D模型（JSmol（英語：JSmol））	交互式圖像;
	SMILES CNC(=O)c1ccccc1Sc4ccc3c(C=Cc2ccccn2)n[nH]c3c4;
	InChI InChI=1S/C22H18N4OS/c1-23-22(27)18-7-2-3-8-21(18)28-16-10-11-17-19(25-26-20(17)14-16)12-9-15-6-4-5-13-24-15/h2-14H,1H3,(H,23,27)(H,25,26)/b12-9+ ; Key:RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N ;

阿昔替尼（Axitinib，研發代號AG013736，商品名Inlyta，中文商品名英立達）是一種小分子酪氨酸激酶抑制劑，由輝瑞研發。在動物（異種移植）模型中，它能顯著抑制乳腺癌的生長^[2]；在腎細胞癌（RCC）^[3]和其他幾種腫瘤類型的臨床試驗中，它顯示出部分療效。^[4]儘管有致命的不良反應報道，但該藥物在無進展生存期有所增加後被FDA批准用於治療腎細胞癌。^[5]^[6]

臨床應用[編輯]

腎細胞癌[編輯]

截至2016年，該藥已獲得FDA（2012年1月27日）、EMA（2012年9月13日）、英國MHRA（2012年9月3日）、澳大利亞TGA（2012年7月26日）和NMPA（2015年4月）批准用於腎細胞癌的治療。 ^[7]^[8]^[9]^[10]

臨床試驗[編輯]

一項II期臨床試驗顯示阿昔替尼與吉西他濱聯合化療對晚期胰腺癌有良好的療效。^[11] 然而，根據輝瑞公司於2009年1月30日實驗報告，在III期臨床試驗中，該藥與吉西他濱聯用治療晚期胰腺癌時未顯示出比單獨使用吉西他濱具有更高的存活率，因此該試驗暫停。 ^[12]

2010年，一項III期臨床試驗表明，阿昔替尼用於治療轉移性腎細胞癌（mRCC）時相比索拉非尼顯示無進展生存期顯著延長。^[13]基於上述實驗結果，2011年12月，美國腫瘤藥物諮詢委員會（ODAC）一致投票建議FDA批准阿昔替尼用於晚期腎細胞癌（RCC）的二線治療。 ^[14]

2015年發表的一項研究表明^[15]，阿昔替尼能有效抑制一種突變基因（BCR-ABL1[T315I]）。該基因在慢性粒細胞白血病和成人急性淋巴細胞白血病中很常見，這些突變基因已對其他酪氨酸激酶抑制劑（如伊馬替尼）產生了耐藥性。這是通過使用患者細胞篩選已知藥物發現現有藥物的新適應症的第一個例子。

禁忌症[編輯]

對阿西替尼過敏的患者禁用阿昔替尼。 ^[10]

具有下列疾病的患者應慎用該藥或減少用藥劑量：

高血壓
血栓栓塞（靜脈和動脈）
腦出血
胃腸穿孔
甲狀腺功能異常（包括甲亢和甲減），建議先用阿昔替尼治療，然後再定期測量甲狀腺功能。
大型外科手術前24小時應停止治療。
蛋白尿，建議在治療期間定期監測蛋白尿。
肝功能不全，建議在治療期間定期監測肝功能。

不良反應[編輯]

20%以上患者會產生腹瀉、高血壓、疲勞、食慾下降、噁心、發聲障礙、體重下降、嘔吐、乏力和便秘等常見副作用。 ^[16]

藥物相互作用[編輯]

應儘可能避免阿昔替尼與CYP3A4/CYP3A5抑制劑合用，因為它們可能會降低阿昔替尼的血漿清除率。

作用機理[編輯]

阿昔替尼能抑制血管內皮生長因子受體（VEGFR）1-3、c-KIT和PDGFR，從而抑制腫瘤組織的血管生成。 ^[17]

也有相關研究表明它可能像其他一些酪氨酸激酶抑制劑（如索拉非尼）一樣，通過誘導自噬發揮作用。 ^[18]

該藥也能與BCR-ABL融合蛋白結合（與VEGF結合不同的構象），特別是該藥還能抑制具有耐藥性的BCR-ABL[T315I]突變體同工型。^[15]

**阿昔替尼對酪氨酸激酶的影響**
蛋白	IC₅₀（nM）
VEGFR1	0.1
VEGFR2	0.2
VEGFR3	0.1-0.3
PDGFR	1.6
C-KIT	1.7

藥代動力學[編輯]

**阿昔替尼藥代動力學參數**
生物利用度	達峰濃度	血漿峰濃度	AUC	表觀分布容積	血漿蛋白結合率	藥物代謝酶	消除半衰期	排泄途徑
58％	2.5-4.1小時	27.8ng/mL	265ng·h/mL	160L	> 99％	主要是CYP3A4和CYP3A5 。 CYP1A2 ， CYP2C19 ， UGT1A1的貢獻較小	2.5-6.1小時	糞便（41％），尿液（23％）

參考文獻[編輯]

^ ^1.0 ^1.1 ^1.2 ^1.3 ^1.4 Inlyta (axitinib) dosing, indications, interactions, adverse effects, and more. Medscape Reference. WebMD. [25 January 2014]. （原始內容存檔於2018-07-05）.
^ Wilmes, LJ; Pallavicini, MG; Fleming, LM; Gibbs, J; Wang, D; Li, KL; Partridge, SC; Henry, RG; Shalinsky, DR. AG-013736, a novel inhibitor of VEGF receptor tyrosine kinases, inhibits breast cancer growth and decreases vascular permeability as detected by dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging. Magnetic Resonance Imaging. April 2007, 25 (3): 319–27. PMID 17371720. doi:10.1016/j.mri.2006.09.041.
^ Rini, B; Rixe, O; Bukowski, R; Michaelson, MD; Wilding, G; Hudes, G; Bolte, O; Steinfeldt, H; Reich, SD. AG-013736, a multi-target tyrosine kinase receptor inhibitor, demonstrates anti-tumor activity in a Phase 2 study of cytokine-refractory, metastatic renal cell cancer (RCC). Journal of Clinical Oncology ASCO Annual Meeting Proceedings. June 2005, 23 (16S): 4509. （原始內容存檔於2014-01-26）.
^ Rugo, HS; Herbst, RS; Liu, G; Park, JW; Kies, MS; Steinfeldt, HM; Pithavala, YK; Reich, SD; Freddo, JL. Phase I trial of the oral antiangiogenesis agent AG-013736 in patients with advanced solid tumors: pharmacokinetic and clinical results. Journal of Clinical Oncology. August 2005, 23 (24): 5474–83. PMID 16027439. doi:10.1200/JCO.2005.04.192.
^ FDA Approves Inlyta for Advanced Renal Cell Carcinoma. Drugs.com. January 27, 2012 [2019-09-23]. （原始內容存檔於2016-09-18）.
^ John Fauber; Elbert Chu. The Slippery Slope: Is a Surrogate Endpoint Evidence of Efficacy?. Milwaukee Journal Sentinel/MedPage Today. Oct 27, 2014 [2019-09-23]. （原始內容存檔於2017-04-29）.
^ INLYTA (axitinib) tablet, film coated [Pfizer Laboratories Div Pfizer Inc]. DailyMed. Pfizer Laboratories Div Pfizer Inc. September 2013 [25 January 2014]. （原始內容存檔於2019-11-27）.
^ Inlyta : EPAR - Product Information (PDF). European Medicines Agency. Pfizer Ltd. 17 December 2013 [25 January 2014]. （原始內容存檔 (PDF)於2018-07-05）.
^ Inlyta 1 mg 3mg, 5 mg & 7mg film-coated tablets - Summary of Product Characteristics (SPC). electronic Medicines Compendium. Pfizer Limited. 5 December 2013 [25 January 2014]. （原始內容存檔於2014-02-22）.
^ ^10.0 ^10.1 PRODUCT INFORMATION INLYTA (axitinib) (PDF). TGA eBusiness Services. Pfizer Australia Pty Ltd. 5 July 2013 [25 January 2014]. （原始內容存檔於2019-03-29）.
^ Spano, JP; Chodkiewicz, C; Maurel, J; Wong, R; Wasan, H; Barone, C; Létourneau, R; Bajetta, E; Pithavala, Y. Efficacy of gemcitabine plus axitinib compared with gemcitabine alone in patients with advanced pancreatic cancer: an open-label randomised phase II study. Lancet. June 2008, 371 (9630): 2101–2108. PMID 18514303. doi:10.1016/S0140-6736(08)60661-3.
^ Pfizer pancreatic cancer drug fails, trial halted. Reuters. January 30, 2009 [2019-09-23]. （原始內容存檔於2009-02-14）.
^ Pfizer's Phase III Trial in mRCC Turns Up Positive Results. 19 Nov 2010 [2019-09-23]. （原始內容存檔於2018-02-20）.
^ ODAC Unanimously Supports Axitinib for Renal Cell Carcinoma. 7 Dec 2011 [2019-09-23]. （原始內容存檔於2018-04-05）.
^ ^15.0 ^15.1 Tea Pemovska; Eric Johnson; Mika Kontro; Gretchen A. Repasky; Jeffrey Chen; Peter Wells; Ciarán N. Cronin; Michele McTigue; Olli Kallioniemi. Axitinib effectively inhibits BCR-ABL1(T315I) with a distinct binding conformation. Nature. 2015, 519 (7541): 102–105. PMID 25686603. doi:10.1038/nature14119.
^ FDA Prescribing Information (PDF). 30 Jan 2012 [2019-09-23]. （原始內容存檔 (PDF)於2017-02-25）.
^ Escudier, B; Gore, M. Axitinib for the Management of Metastatic Renal Cell Carcinoma. Drugs in R&D. 2011, 11 (2): 113–126. PMC 3585900 . PMID 21679004. doi:10.2165/11591240-000000000-00000.
^ Zhang Y. Screening of kinase inhibitors targeting BRAF for regulating autophagy based on kinase pathways.. J Mol Med Rep. Jan 2014, 9 (1): 83–90 [2019-09-23]. PMID 24213221. doi:10.3892/mmr.2013.1781. （原始內容存檔於2018-09-20）.

[MSR-1] 1.0 ^1.1 ^1.2 ^1.3 ^1.4 Inlyta (axitinib) dosing, indications, interactions, adverse effects, and more. Medscape Reference. WebMD. [25 January 2014]. （原始內容存檔於2018-07-05）.

[2] Wilmes, LJ; Pallavicini, MG; Fleming, LM; Gibbs, J; Wang, D; Li, KL; Partridge, SC; Henry, RG; Shalinsky, DR. AG-013736, a novel inhibitor of VEGF receptor tyrosine kinases, inhibits breast cancer growth and decreases vascular permeability as detected by dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging. Magnetic Resonance Imaging. April 2007, 25 (3): 319–27. PMID 17371720. doi:10.1016/j.mri.2006.09.041.

[3] Rini, B; Rixe, O; Bukowski, R; Michaelson, MD; Wilding, G; Hudes, G; Bolte, O; Steinfeldt, H; Reich, SD. AG-013736, a multi-target tyrosine kinase receptor inhibitor, demonstrates anti-tumor activity in a Phase 2 study of cytokine-refractory, metastatic renal cell cancer (RCC). Journal of Clinical Oncology ASCO Annual Meeting Proceedings. June 2005, 23 (16S): 4509. （原始內容存檔於2014-01-26）.

[4] Rugo, HS; Herbst, RS; Liu, G; Park, JW; Kies, MS; Steinfeldt, HM; Pithavala, YK; Reich, SD; Freddo, JL. Phase I trial of the oral antiangiogenesis agent AG-013736 in patients with advanced solid tumors: pharmacokinetic and clinical results. Journal of Clinical Oncology. August 2005, 23 (24): 5474–83. PMID 16027439. doi:10.1200/JCO.2005.04.192.

[FDA3072-5] FDA Approves Inlyta for Advanced Renal Cell Carcinoma. Drugs.com. January 27, 2012 [2019-09-23]. （原始內容存檔於2016-09-18）.

[endpoint-6] John Fauber; Elbert Chu. The Slippery Slope: Is a Surrogate Endpoint Evidence of Efficacy?. Milwaukee Journal Sentinel/MedPage Today. Oct 27, 2014 [2019-09-23]. （原始內容存檔於2017-04-29）.

[DM-7] INLYTA (axitinib) tablet, film coated [Pfizer Laboratories Div Pfizer Inc]. DailyMed. Pfizer Laboratories Div Pfizer Inc. September 2013 [25 January 2014]. （原始內容存檔於2019-11-27）.

[EMA-8] Inlyta : EPAR - Product Information (PDF). European Medicines Agency. Pfizer Ltd. 17 December 2013 [25 January 2014]. （原始內容存檔 (PDF)於2018-07-05）.

[EMC-9] Inlyta 1 mg 3mg, 5 mg & 7mg film-coated tablets - Summary of Product Characteristics (SPC). electronic Medicines Compendium. Pfizer Limited. 5 December 2013 [25 January 2014]. （原始內容存檔於2014-02-22）.

[TGA-10] 10.0 ^10.1 PRODUCT INFORMATION INLYTA (axitinib) (PDF). TGA eBusiness Services. Pfizer Australia Pty Ltd. 5 July 2013 [25 January 2014]. （原始內容存檔於2019-03-29）.

[11] Spano, JP; Chodkiewicz, C; Maurel, J; Wong, R; Wasan, H; Barone, C; Létourneau, R; Bajetta, E; Pithavala, Y. Efficacy of gemcitabine plus axitinib compared with gemcitabine alone in patients with advanced pancreatic cancer: an open-label randomised phase II study. Lancet. June 2008, 371 (9630): 2101–2108. PMID 18514303. doi:10.1016/S0140-6736(08)60661-3.

[12] Pfizer pancreatic cancer drug fails, trial halted. Reuters. January 30, 2009 [2019-09-23]. （原始內容存檔於2009-02-14）.

[13] Pfizer's Phase III Trial in mRCC Turns Up Positive Results. 19 Nov 2010 [2019-09-23]. （原始內容存檔於2018-02-20）.

[ODAC-rcc2011-14] ODAC Unanimously Supports Axitinib for Renal Cell Carcinoma. 7 Dec 2011 [2019-09-23]. （原始內容存檔於2018-04-05）.

[bcrabl-15] 15.0 ^15.1 Tea Pemovska; Eric Johnson; Mika Kontro; Gretchen A. Repasky; Jeffrey Chen; Peter Wells; Ciarán N. Cronin; Michele McTigue; Olli Kallioniemi. Axitinib effectively inhibits BCR-ABL1(T315I) with a distinct binding conformation. Nature. 2015, 519 (7541): 102–105. PMID 25686603. doi:10.1038/nature14119.

[fda-16] FDA Prescribing Information (PDF). 30 Jan 2012 [2019-09-23]. （原始內容存檔 (PDF)於2017-02-25）.

[mech-17] Escudier, B; Gore, M. Axitinib for the Management of Metastatic Renal Cell Carcinoma. Drugs in R&D. 2011, 11 (2): 113–126. PMC 3585900 . PMID 21679004. doi:10.2165/11591240-000000000-00000.

[pmid_=_24213221-18] Zhang Y. Screening of kinase inhibitors targeting BRAF for regulating autophagy based on kinase pathways.. J Mol Med Rep. Jan 2014, 9 (1): 83–90 [2019-09-23]. PMID 24213221. doi:10.3892/mmr.2013.1781. （原始內容存檔於2018-09-20）.

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]

[13]

[14]

[15]

[16]

[17]

[18]