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配体 (生物化学)

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肌红蛋白(蓝色)与它的配体血红素形成的复合物,两相结合才能发挥储存氧气的机能

生物化学药理学中,配体英语:ligand)是指一种能与受体结合以产生某种生理效果的物质。在蛋白质—配体复合物中,配体通常是与靶蛋白特定结合位点相连的信号触发分子。而在DNA—配体复合物中,与DNA双链相连的配体在一般情况下可以是任何的小分子或离子[1]甚至是蛋白质[2]

配体与受体的连接由诸如离子键化学键氢键范德华力分子间作用力维系。它们的连接过程通常是可逆的,配体与受体之间形成的真正难以断开的共价键在生物界是相当罕见的。值得注意的是,生物化学中的配体和化学中定义的配体(比如铜氨络离子中,氨是铜离子的配体)并无实际联系,配体未必要结合在金属原子上。

配体在与受体结合后,可以改变它们的立体构型,而立体构型又常常决定了蛋白质的功能。配体包括底物酶抑制剂酶激活剂、以及神经递质。配体与受体结合的难易度与结合后的强度叫做亲和力。两者越容易结合,结合后结合的强度越大,则亲和力越强,反之亦然。亲和力不仅由配体和受体间的直接的相互作用决定,还由溶剂效应决定,后者间接主导溶液中的非共价性结合[3]

放射性同位素标记的放射性配体英语Radioligand已被用作正电子发射计算机断层扫描(PET)中的放射性示踪剂。此外,这种物质还被用于在体外进行的配体—受体结合研究。

受体与配体间的结合亲和性[编辑]

大部分配体和相应结合位点的结合都可用相应的亲和性来表征。一般情况下,受体与配体间的作用力越大,结合的亲和性也越高,反之亦然。另外,亲和性高的结合可以维持更长时间。受体与配体间高亲和性的结合在生理上十分重要,特别是在结合所需能量会改变受体结构时,因为受体结构的改变能使相关的离子通道或酶的行为发生改变。

两种结合亲和性相近的激动剂

能够改变受体的功能并引发相应生理反应的配体称为相应受体的“激动剂”。激动剂的效果能由它所引发的生理反应的强度或引发相应生理反应所需要的激动剂的量表征。与受体结合亲和性高的配体在量相对少的情况下就足以最大程度地占据结合位点,引发相应生理反应。反之,与受体结合亲和性低的配体要想最大程度地占据结合位点,引发相应生理反应则需要相对较大的量来实现。如右图所示,两种不同的激动剂都与相同的受体结合位点相结合,而其中只有一种激动剂可以最大程度地刺激受体,这种配体被称为“完全激动剂”。另外一种激动剂只能部分地刺激受体发生生理反应,因而被称为“部分激动剂”。该图中所示的完全激动剂在浓度大约是5 x 10−9mol时,能激活半数受体发生相应生理反应的。

能使得受体不发生相应生理反应的配体称为“(受体)拮抗剂”。

两种与受体结合亲和性不同的配体

如左图所示,两根曲线所代表的分别是两种与受体结合亲和性不同的配体。配体对受体的结合能力通常是由半数的受体结合位点被配体占据时的浓度表征的,该浓度称为IC50英语IC50,与解离常数Kd有关但有区别。图中红色曲线所表示的配体比起绿色曲线所表示的配体有更高的结合亲和性和更小的Kd值。如果这两种配体同时存在的话,那么高亲和性的配体与受体结合更多。这也就是一氧化碳能优先于氧气与血红蛋白结合,从而导致一氧化碳中毒的原理。

配体对受体的结合亲和性通常借由用放射性同位素标记的配体来确定,这种配体称为“热配体”。“同源竞争性结合实验”(Homologous competitive binding experiments)的原理就是让带有放射性的“热配体”和不带放射性的“冷配体”竞争结合位点[4]。不过,表面等离子体共振双偏振干涉英语dual polarisation interferometry等不涉及放射性标记的方法也可以借由对浓度的测定,定量地测出配体对配体的亲和性,不过这种方法还是要用到动力学在结合和解离方面的原理。另外,后两种方法还要用到受体与配体的结合所引起的受体构象变化。最近,科学家还开发出了另一种非固定化的测定方法——微型热泳法英语Microscale Thermophoresis(Microscale Thermophoresis,缩写为MST)[5]。这种测定结合亲和性的方法不受配体分子量所限[6]

另外,也有研究使用统计力学的方法来测定配体对受体的结合亲和性[7]

与药物潜能的关系[编辑]

单纯的结合亲和性数据并不能决定相关药物的整体效价强度。药物的潜能是结合亲和性和配体效能复杂相互作用后的结果。配体的效能指的是配体让受体产生相应的生理反应的能力和产生相应生理反应所需的剂量。根据所引起的反应不同,相关的配体可以被分为激动剂拮抗剂反激动剂等几类[8]

选择性与非选择性[编辑]

选择性配体只能与寥寥几种受体结合,而非选择性配体则可以与相对较多的受体结合。这在药理学中非常重要——非选择性的药物往往会产生更多的副作用,因为这类药物在与能产生所需效果的受体结合的同时还会与其他的受体结合。

双价配体[编辑]

双价配体由两个配体分子相连组成。这种配体已应用于对G蛋白偶联受体低聚物的检测和性质研究上。双价配体分子通常很大,往往没什么药用价值(参见里宾斯基五规则),因此在临床上没有太大用处[9][10]

特别结构[编辑]

特别结构(privileged scaffold)[11]是指一种统计学意义上在已知药物或特定生物活性化合物中反复出现的分子框架或元素。这些特别的元素可为设计新的活性生物化合物或化合物库奠定基础[12]

参考文献[编辑]

  1. ^ Teif V.B. Ligand-induced DNA condensation: choosing the model. Biophysical Journal. 2005, 89 (4): 2574–2587. PMC 1366757. PMID 16085765. doi:10.1529/biophysj.105.063909. 
  2. ^ Teif VB, Rippe K. Statistical-mechanical lattice models for protein-DNA binding in chromatin.. Journal of Physics: Condensed Matter. 2010, 22 (41): 414105. PMID 21386588. doi:10.1088/0953-8984/22/41/414105. 
  3. ^ Baron, Riccardo; Setny, Piotr; Andrew Mccammon, J. Water in Cavity-Ligand Recognition. Journal of the American Chemical Society. 2010, 132 (34): 12091–12097. PMC 2933114. PMID 20695475. doi:10.1021/ja1050082. 
  4. ^ 参见[1],The GraphPad Guide to Analyzing Radioligand Binding Data , uah.es/
  5. ^ Baaske P, Wienken CJ, Reineck P, Duhr S, Braun D. Optical Thermophoresis quantifies Buffer dependence of Aptamer Binding. Angew. Chem. Int. Ed. Feb 2010, 49 (12): 1–5. PMID 20186894. doi:10.1002/anie.200903998. Lay summaryPhsyorg.com. 
  6. ^ Wienken CJ; 等. Protein-binding assays in biological liquids using microscale thermophoresis. Nature Communications. 2010, 1 (7): 100. Bibcode:2010NatCo...1E.100W. PMID 20981028. doi:10.1038/ncomms1093. 
  7. ^ Vu-Quoc, L. Configuration integral (statistical mechanics). (原始内容存档于2011-07-20). 
  8. ^ Kenakin, Terrance P. A pharmacology primer: theory, applications, and methods. Academic Press英语Academic Press. November 2006: 79. ISBN 978-0-12-370599-0. 
  9. ^ Shonberg, Jeremy; Scammells, Peter J.; Capuano, Ben. Design strategies for bivalent ligands targeting GPCRs. ChemMedChem. June 2011, 6 (6): 963–74. PMID 21520422. doi:10.1002/cmdc.201100101. 
  10. ^ Berque-Bestel, I; Lezoualc'h, F; Jockers, R. Bivalent ligands as specific pharmacological tools for G protein-coupled receptor dimers. Curr Drug Discov Technol. December 2008, 5 (4): 312–8. PMID 19075611. doi:10.2174/157016308786733591. 
  11. ^ privileged scaffold. 
  12. ^ Kombarov, R; Altieri, A; Genis, D; Kirpichenok, M; Kochubey, V; Rakitina, N; Titarenko, Z. Bio Cores: Identification of a drug/natural product-based privileged structural motif for small-molecule lead discovery. Molecular Diversity. 2010, 14 (1): 193–200. PMID 19468851. doi:10.1007/s11030-009-9157-5.  编辑

外部链接[编辑]

  • BindingDB, a public database of measured protein-ligand binding affinities.
  • BioLiP, a comprehensive database for ligand-protein interactions.