二氫乳清酸脫氫酶 (DHODH )是由人類16號染色體 上的DHODH 基因編碼的酶。由該基因編碼的酶在嘧啶 的從頭合成(de novo synthesis)中催化第四步酶促步驟,即泛醌介導的二氫乳清酸 氧化為乳清酸 。該蛋白是位於線粒體內膜 (IMM)外表面的線粒體蛋白。這種酶的抑制劑用於治療自體免疫性疾病,如類風濕性關節炎[ 1] 。
不同類型DHODH在輔因子 含量,寡聚狀態,亞細胞定位和膜結合方面具有不同性質。這些DHODH突變體根據總體序列比對分為兩類:胞質類1和膜結合類2。在1類DHODH中,半胱氨酸 殘基催化氧化反應,而在2類中,絲氨酸 起催化作用。在結構上,1類DHODHs也可以分為兩個亞類,其中一個形成同型二聚體,富馬酸鹽作為其電子受體,另一個形成異四聚體其電子受體為NAD + 。第二個亞類包含含有鐵硫簇 和黃素腺嘌呤二核苷酸 (FAD)的額外亞基(PyrK)。同時,2類DHODHs使用輔酶Q /泛醌 作為其氧化劑[ 1] 。在高等真核生物中,這類DHODH含有N-末端雙組份信號,其包含約30個殘基的兩親性 線粒體靶向序列和疏水跨膜序列。靶向序列負責這種蛋白質在IMM上的定位,並介導穿過線粒體內外膜的ΔΨ驅動的運輸,而跨膜序列對於其插入IMM是必不可少的[ 1] 。該序列與一對α螺旋相鄰,α1和α2通過短環連接。總之,這一對螺旋形成一個疏水漏斗,作為泛醌的插入位點,與C-末端的FMN結合腔一起發揮作用[ 1] 。兩個末端結構域通過外環直接連接。 C末端結構域是兩個中較大的一個,並摺疊成保守的α/β桶狀結構,其中八個平行β鏈被八個α螺旋包圍[ 1] [ 2] 。
人類DHODH是一種無處不在的FMN黃素蛋白。在細菌(基因為pyrD)中,它位於胞質膜的內側。在一些酵母中,如釀酒酵母(基因為URA1),它是一種胞質蛋白,而在其他真核生物中,它存在於線粒體中[ 3] 。它也是位於線粒體而不是細胞質中的嘧啶生物合成途徑中唯一的酶[ 2] 。
已證明疫調節藥物特立氟胺 和來氟米特 免可抑制DHODH。人類DHODH有兩個結構域:包含活性位點的α/β桶結構域和形成通道活性位點的開口的α螺旋結構域。已顯示來氟米特 在該隧道中結合[ 4] 。來氟米特用於治療類風濕性關節炎 和銀屑病關節炎以及多發性硬化症 [ 1] [ 4] 。其免疫抑制作用歸因於T細胞嘧啶供應的耗盡或更複雜的干擾素 或白細胞介素介導的途徑,但仍需要進一步的研究[ 1] 。
此外,DHODH可能在維甲酸N-(4-羥基苯基)視黃酰胺(4HPR)介導的癌症抑制中發揮作用。特立氟胺或用RNA干擾 表達抑制DHODH活性導致轉化的皮膚和前列腺上皮細胞中的ROS產生減少,從而導致細胞凋亡[ 5] 。
已經顯示該基因中的突變引起米勒綜合症 ,也稱為Genee-Wiedemann綜合症 ,Wildervanck-Smith綜合症 或軸向後頰部肌肉痛 (POADS)[ 6] [ 7] 。
^ 1.0 1.1 1.2 1.3 1.4 1.5 1.6 Munier-Lehmann, Hélène; Vidalain, Pierre-Olivier; Tangy, Frédéric; Janin, Yves L. On dihydroorotate dehydrogenases and their inhibitors and uses . Journal of Medicinal Chemistry. 2013-04-25, 56 (8): 3148–3167 [2018-05-29 ] . ISSN 1520-4804 . PMID 23452331 . doi:10.1021/jm301848w . (原始內容存檔 於2019-08-17).
^ 2.0 2.1 Fang, JingXian; Uchiumi, Takeshi; Yagi, Mikako; Matsumoto, Shinya; Amamoto, Rie; Takazaki, Shinya; Yamaza, Haruyoshi; Nonaka, Kazuaki; Kang, Dongchon. Dihydro-orotate dehydrogenase is physically associated with the respiratory complex and its loss leads to mitochondrial dysfunction . Bioscience Reports. 2013-02-05, 33 (2): e00021 [2018-05-29 ] . ISSN 1573-4935 . PMC 3564035 . PMID 23216091 . doi:10.1042/BSR20120097 . (原始內容存檔 於2018-07-23).
^ Nagy, M.; Lacroute, F.; Thomas, D. Divergent evolution of pyrimidine biosynthesis between anaerobic and aerobic yeasts . Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 1992-10-01, 89 (19): 8966–8970 [2018-05-29 ] . ISSN 0027-8424 . PMC 50045 . PMID 1409592 . (原始內容存檔 於2019-10-21).
^ 4.0 4.1 Liu, S.; Neidhardt, E. A.; Grossman, T. H.; Ocain, T.; Clardy, J. Structures of human dihydroorotate dehydrogenase in complex with antiproliferative agents . Structure (London, England: 1993). 2000-01-15, 8 (1): 25–33 [2018-05-29 ] . ISSN 0969-2126 . PMID 10673429 . (原始內容存檔 於2018-05-31).
^ Hail, Numsen; Chen, Ping; Kepa, Jadwiga J.; Bushman, Lane R.; Shearn, Colin. Dihydroorotate dehydrogenase is required for N-(4-hydroxyphenyl)retinamide-induced reactive oxygen species production and apoptosis . Free Radical Biology & Medicine. 2010-07-01, 49 (1): 109–116 [2018-05-29 ] . ISSN 1873-4596 . PMC 2875309 . PMID 20399851 . doi:10.1016/j.freeradbiomed.2010.04.006 . (原始內容存檔 於2018-05-31).
^ Ng, Sarah B.; Buckingham, Kati J.; Lee, Choli; Bigham, Abigail W.; Tabor, Holly K.; Dent, Karin M.; Huff, Chad D.; Shannon, Paul T.; Jabs, Ethylin Wang. Exome sequencing identifies the cause of a mendelian disorder . Nature Genetics. 2010-1, 42 (1): 30–35 [2018-05-29 ] . ISSN 1546-1718 . PMC 2847889 . PMID 19915526 . doi:10.1038/ng.499 . (原始內容存檔 於2020-04-13).
^ Fang, JingXian; Uchiumi, Takeshi; Yagi, Mikako; Matsumoto, Shinya; Amamoto, Rie; Saito, Toshiro; Takazaki, Shinya; Kanki, Tomotake; Yamaza, Haruyoshi. Protein instability and functional defects caused by mutations of dihydro-orotate dehydrogenase in Miller syndrome patients . Bioscience Reports. 2012-12, 32 (6): 631–639 [2018-05-29 ] . ISSN 1573-4935 . PMC 3497730 . PMID 22967083 . doi:10.1042/BSR20120046 . (原始內容存檔 於2019-02-21).