自噬：修订间差异

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[[File:Autophagy diagram PLoS Biology.jpg|thumb|right|(A) 自噬示意圖; (B) 果蠅幼蟲的脂肪體自噬結構的電子顯微鏡照片; (C) 螢光標記的自噬體飢餓小鼠肝細胞]]
{{expert|time=2014-01-13T19:05:46+00:00}}
{{Expand |time=2011-09-15T06:38:23+00:00 }}


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'''自噬'''（{{lang-en|Autophagy}}，或稱'''自體吞噬'''）是一個涉及到[[細胞]]自身結構通過[[溶酶體]]機制而被[[分解代謝|分解]]的過程。這是一個受到緊密調控的步驟，此步驟是細胞生長、[[細胞分化|發育]]與[[穩態]]中的常規步驟，它幫助細胞產物在合成、降解以及接下來的循環中保持一個平衡狀態。
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[[File:Autophagy diagram PLoS Biology.jpg|thumb|right|(A) 自噬示意图; (B) 果蝇幼虫的脂肪体自噬结构的电子显微镜照片; (C) 荧光标记的自噬体饥饿小鼠肝细胞.]]


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命名为“自噬”（{{lang-en|Autophagy}}）是由比利時化學家[[克里斯汀·德·迪夫]]在1963年發現的<ref name=klionsky>{{cite journal |pmid= 18567941 |year= 2008 |last1= Klionsky |first1= DJ |title= Autophagy revisited: A conversation with Christian de Duve |volume= 4 |issue= 6 |pages= 740–3 |journal= Autophagy |doi=10.4161/auto.6398}}</ref>。當代的自噬研究是1990年代酵母的研究人員通過識別的自噬相關基因而被推動<ref name="klionsky 1992">{{cite journal|pmid=1400574|title=Aminopeptidase I of Saccharomyces cerevisiae is localized to the vacuole independent of the secretory pathway|journal=Journal of Cell Biology|date=October 1992|volume=119|issue=2|page=287-99|}}</ref><ref name="ohsumi 1992">{{cite journal|pmid=1400575|title=Autophagy in yeast demonstrated with proteinase-deficient mutants and conditions for its induction|journal=Journal of Cell Biology|date=October 1992|volume=119|issue=2|page=301-11|}}</ref><ref name="thumm 1994">{{cite journal|title=Isolation of autophagocytosis mutants of Saccharomyces cerevisiae|journal=FEBS Letters|date=August 1994|volume=349|issue=2|page=275-80|pmid=8050581}}</ref><ref name="ohsumi 1993">{{cite journal|title=Isolation and characterization of autophagy-defective mutants of Saccharomyces cerevisiae|journal=FEBS Letters|date=October 1993|volume=333|issue=1-2|page=169-74|pmid=8224160}}</ref><ref name="klionsky 1995">{{cite journal|title=Isolation and characterization of yeast mutants in the cytoplasm to vacuole protein targeting pathway|journal=Journal of Cell Biology|date=November 1995|volume=131|issue=3|page=591-602|pmid=7593182}}</ref>。其中之一人，日本科學家[[大隅良典]]因“對細胞自噬機制的發現”獲得2016年度的[[诺贝尔生理学或医学奖]]<ref name="nobel-2016">{{cite web|url=http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/2016/|title=The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2016|publisher=Nobel Foundation|accessdate=3 October 2016}}</ref>。
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'''自噬<ref>[http://www.term.gov.cn/pages/homepage/result2.jsp?id=318203&subid=10001801&subject=%E7%BB%86%E8%83%9E%E7%94%9F%E7%90%86&subsys=%E7%BB%86%E8%83%9E%E7%94%9F%E7%89%A9%E5%AD%A6]{{dead link|date=2018年4月 |bot=InternetArchiveBot |fix-attempted=yes }}</ref>'''（{{lang-en|Autophagy}}，或称'''自体吞噬'''）是一个涉及到[[细胞]]自身结构通过[[溶酶体]]机制而被[[分解代谢|分解]]的过程。这是一个受到紧密调控的步骤，此步骤是[[细胞生长]]、[[细胞分化|发育]]与[[稳态]]中的常规步骤，它帮助细胞产物在合成、降解以及接下来的循环中保持一个平衡状态。


==歷史==
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命名为“自噬”（{{lang-en|Autophagy}}）是由比利时化学家[[克里斯汀·德·迪夫]]在1963年發現的<ref name=klionsky>{{cite journal |pmid= 18567941 |year= 2008 |last1= Klionsky |first1= DJ |title= Autophagy revisited: A conversation with Christian de Duve |volume= 4 |issue= 6 |pages= 740–3 |journal= Autophagy |doi=10.4161/auto.6398}}</ref>。当代的自噬研究是1990年代酵母的研究人员通过识别的自噬相关基因而被推动<ref name="klionsky 1992">{{cite journal|pmid=1400574|title=Aminopeptidase I of Saccharomyces cerevisiae is localized to the vacuole independent of the secretory pathway|journal=Journal of Cell Biology|date=October 1992|volume=119|issue=2|page=287-99|}}</ref><ref name="ohsumi 1992">{{cite journal|pmid=1400575|title=Autophagy in yeast demonstrated with proteinase-deficient mutants and conditions for its induction|journal=Journal of Cell Biology|date=October 1992|volume=119|issue=2|page=301-11|}}</ref><ref name="thumm 1994">{{cite journal|title=Isolation of autophagocytosis mutants of Saccharomyces cerevisiae|journal=FEBS Letters|date=August 1994|volume=349|issue=2|page=275-80|pmid=8050581}}</ref><ref name="ohsumi 1993">{{cite journal|title=Isolation and characterization of autophagy-defective mutants of Saccharomyces cerevisiae|journal=FEBS Letters|date=October 1993|volume=333|issue=1-2|page=169-74|pmid=8224160}}</ref><ref name="klionsky 1995">{{cite journal|title=Isolation and characterization of yeast mutants in the cytoplasm to vacuole protein targeting pathway|journal=Journal of Cell Biology|date=November 1995|volume=131|issue=3|page=591-602|pmid=7593182}}</ref>。其中之一人，日本科學家[[大隅良典]]因“對細胞自噬機制的發現”獲得2016年度的[[诺贝尔生理学或医学奖]]<ref name="nobel-2016">{{cite web|url=http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/2016/|title=The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2016|publisher=Nobel Foundation|accessdate=3 October 2016}}</ref>。
1962年1月，[[洛克菲勒大學|洛克菲勒醫學研究院]]的{{le|Keith R. Porter|Keith R. Porter}}和他的學生Thomas Ashford報導了添加[[胰高血糖素]]後，[[大鼠]][[肝]]細胞中的溶酶體數量增加，並且發現一些向細胞中心移位的溶酶體，包含着[[線粒體]]等細胞器的成分。Porter和Ashford錯誤地將其數據解釋為溶酶體的形成過程，不認為溶酶體是像線粒體一樣是存在於[[細胞質]]中的[[細胞器]]，並且將觀察到的[[水解酶]]理解為是由{{le|微體|Microbody}}產生的水解酶<ref>{{cite journal | vauthors = Ashford TP, Porter KR | title = Cytoplasmic components in hepatic cell lysosomes | journal = The Journal of Cell Biology | volume = 12 | issue = 1 | pages = 198–202 | date = January 1962 | pmid = 13862833 | pmc = 2106008 | doi = 10.1083/jcb.12.1.198 }}</ref>。


1963年，赫魯班（Hruban）、Spargo及其同事等報道了局部細胞質降解的超微結構，該報道參考了1955年德國科學家的損傷誘導融合[[模型]]，觀察到了從細胞質融合到生成溶酶體的三個連續步驟，並提出這個過程不僅由損傷階段誘發，而且在細胞分化的生理階段，同樣的過程也在「細胞器處置」和「細胞成分再利用」中行使功能<ref>{{cite journal | vauthors = Hruban Z, Spargo B, Swift H, Wissler RW, Kleinfeld RG | title = Focal cytoplasmic degradation | journal = The American Journal of Pathology | volume = 42 | issue = 6 | pages = 657–83 | date = June 1963 | pmid = 13955261 | pmc = 1949709 }}</ref>。這篇報道引起了當時也在洛克菲勒醫學研究所工作的[[克里斯汀·德·迪夫]]的興趣，與之前Porter和Ashford的看法不同，德迪夫受到這一發現的啟發，把這種現象命名為自噬（autophagy），並提出在胰高血糖素引發的肝細胞降解過程中，溶酶體發揮了功能。他與其[[學生]]拉塞爾·德特（Russell Deter）一起證實胰高血糖素誘發的自噬是由溶酶體介導的<ref>{{cite journal | vauthors = Deter RL, Baudhuin P, De Duve C | title = Participation of lysosomes in cellular autophagy induced in rat liver by glucagon | journal = The Journal of Cell Biology | volume = 35 | issue = 2 | pages = C11–6 | date = November 1967 | pmid = 6055998 | pmc = 2107130 | doi = 10.1083/jcb.35.2.c11 }}</ref><ref>{{cite journal | vauthors = Deter RL, De Duve C | title = Influence of glucagon, an inducer of cellular autophagy, on some physical properties of rat liver lysosomes | journal = The Journal of Cell Biology | volume = 33 | issue = 2 | pages = 437–49 | date = May 1967 | pmid = 4292315 | pmc = 2108350 | doi = 10.1083/jcb.33.2.437 }}</ref>，並且在1967年連續發表兩篇文章，他也由此成為第一位報道溶酶體參與細胞內自噬的[[科學家]]。這是首次確定溶酶體是細胞內自噬的部位<ref name="klionsky" /><ref>{{cite journal | vauthors = de Duve C | title = Lysosomes revisited | journal = European Journal of Biochemistry | volume = 137 | issue = 3 | pages = 391–7 | date = December 1983 | pmid = 6319122 | doi = 10.1111/j.1432-1033.1983.tb07841.x }}</ref><ref>{{cite book | first1 = William A. | last1 = Dunn | first2 = Laura A. | last2 = Schroder | first3 = John P. | last3 = Aris | name-list-format = vanc | chapter = Historical overview of autophagy |editor-first = Hong-Gang | editor-last = Wang |title= Autophagy and Cancer|year= 2013 | chapter-url= https://books.google.com/books?id=nXpDAAAAQBAJ&dq |pages= 3–4 | publisher= Springer |isbn= 9781461465614}}</ref>。1974年德迪夫發現細胞內結構及功能性器官，即溶酶體和[[過氧物酶體]]，而與另外兩位科學家共享了該年度的[[諾貝爾生理學或醫學獎]]。
==参阅==
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* {{le|自噬数据库|Autophagy database}}


在1990年代，幾組科學家使用發芽[[酵母]]獨立地發現了自噬相關[[基因]]。值得注意的是，大隅良典（他於2016年獲得了諾貝爾生理學或醫學獎 ，儘管有人指出該獎項可能更具包容性<ref name="nature news">{{cite journal | vauthors = Van Noorden R, Ledford H | title = Medicine Nobel for research on how cells 'eat themselves' | journal = Nature | volume = 538 | issue = 7623 | pages = 18–19 | date = October 2016 | pmid = 27708326 | doi = 10.1038/nature.2016.20721 | bibcode = 2016Natur.538...18V }}</ref>）和Michael Thumm研究了[[飢餓]]誘導的非選擇性自噬<ref name="ohsumi 1992" /><ref name="thumm 1994" /><ref name="ohsumi 1993" />。同時，Daniel J Klionsky發現了細胞質-真空定向（CVT）途徑，這是選擇性自噬的一種形式<ref name="klionsky 1992" /><ref name="klionsky 1995"/>。他們很快發現他們實際上是在從不同的角度看本質上相同的路徑<ref name="klionksy 1996 jbc">{{cite journal | vauthors = Harding TM, Hefner-Gravink A, Thumm M, Klionsky DJ | title = Genetic and phenotypic overlap between autophagy and the cytoplasm to vacuole protein targeting pathway | journal = The Journal of Biological Chemistry | volume = 271 | issue = 30 | pages = 17621–4 | date = July 1996 | pmid = 8663607 | doi = 10.1074/jbc.271.30.17621 }}</ref><ref name="klionsky 1996 pnas">{{cite journal | vauthors = Scott SV, Hefner-Gravink A, Morano KA, Noda T, Ohsumi Y, Klionsky DJ | title = Cytoplasm-to-vacuole targeting and autophagy employ the same machinery to deliver proteins to the yeast vacuole | journal = Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America | volume = 93 | issue = 22 | pages = 12304–8 | date = October 1996 | pmid = 8901576 | pmc = 37986 | doi = 10.1073/pnas.93.22.12304 | bibcode = 1996PNAS...9312304S }}</ref>。最初，由酵母菌組發現的基因被賦予不同的名稱（APG、AUT、CVT、GSA、PAG、PAZ和PDD）。2003年，有[[研究員|研究人員]]提出了統一的命名法，即使用ATG表示自噬基因<ref name="klionsky 2003 dc">{{cite journal | vauthors = Klionsky DJ, Cregg JM, Dunn WA, Emr SD, Sakai Y, Sandoval IV, Sibirny A, Subramani S, Thumm M, Veenhuis M, Ohsumi Y | title = A unified nomenclature for yeast autophagy-related genes | journal = Developmental Cell | volume = 5 | issue = 4 | pages = 539–45 | date = October 2003 | pmid = 14536056 | doi = 10.1016/s1534-5807(03)00296-x }}</ref> 。
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==参考文献==

21世紀初，自噬研究領域經歷快速的發展。 ATG基因的知識為科學家提供了更方便的工具，以分析自噬在人類健康和疾病中的功能。1999年，貝絲·萊文（Beth Levine）的小組發表了一項具有里程碑意義的發現<ref name="levine 1999">{{cite journal | vauthors = Liang XH, Jackson S, Seaman M, Brown K, Kempkes B, Hibshoosh H, Levine B | title = Induction of autophagy and inhibition of tumorigenesis by beclin 1 | journal = Nature | volume = 402 | issue = 6762 | pages = 672–6 | date = December 1999 | pmid = 10604474 | doi = 10.1038/45257 | bibcode = 1999Natur.402..672L }}</ref> ，將自噬與[[癌症]]聯繫起來。迄今為止，癌症與自噬之間的關係仍然是自噬研究的主要主題。自噬在神經退行性變和免疫防禦中的作用也受到了廣泛的關注。2003年，第一屆戈登自噬研究會議（Gordon Research Conference on autophagy）在沃特維爾舉行<ref name="gordon 2003">{{cite web|title=Autophagy in Stress, Development & Disease, 2003, Gordon Research Conference|url=https://www.grc.org/programs.aspx?id=10449}}</ref>。2005年，Daniel J Klionsky發行了致力於該領域的科學期刊《自噬》。2007年，首屆Keystone自噬專題討論會在蒙特里舉行<ref name="keystone 2007">{{cite web|title=Autophagy in Health and Disease (Z3), 2007, Keystone Symposia on Molecular and Cellular Biology|url=http://www.keystonesymposia.org/index.cfm?e=web.Meeting.Program&meetingid=838}}</ref>。2008年，Carol A Mercer創建了BHMT融合蛋白（GST-BHMT），該蛋白在{{le|細胞系|Immortalised cell line}}中顯示飢餓誘導的位點特異性片段化。{{le|甜菜鹼高半胱氨酸甲基轉移酶|Betaine—homocysteine S-methyltransferase}}的降解是一種可用於評估哺乳動物細胞中自噬通量的代謝酶。

巨自噬作用、{{le|微自噬作用|Microautophagy}}和{{le|伴侶分子介導自噬作用|Chaperone-mediated autophagy}}由自噬相關基因及其相關酶介導<ref name=Lee12>{{cite journal | vauthors = Lee J, Giordano S, Zhang J | title = Autophagy, mitochondria and oxidative stress: cross-talk and redox signalling | journal = The Biochemical Journal | volume = 441 | issue = 2 | pages = 523–40 | date = January 2012 | pmid = 22187934 | pmc = 3258656 | doi = 10.1042/BJ20111451 }}</ref><ref name=Yoshimori2002>{{cite journal | vauthors = Mizushima N, Ohsumi Y, Yoshimori T | title = Autophagosome formation in mammalian cells | journal = Cell Structure and Function | volume = 27 | issue = 6 | pages = 421–9 | date = December 2002 | pmid = 12576635 | doi = 10.1247/csf.27.421 }}</ref><ref name="auto">{{cite journal | vauthors = Youle RJ, Narendra DP | title = Mechanisms of mitophagy | journal = Nature Reviews. Molecular Cell Biology | volume = 12 | issue = 1 | pages = 9–14 | date = January 2011 | pmid = 21179058 | pmc = 4780047 | doi = 10.1038/nrm3028 }}</ref> 。巨自噬作用細為本體自噬和選擇性自噬（bulk and selective autophagy）。在選擇性自噬中，又細分為{{le|線粒體自噬作用|Mitophagy}}<ref>{{cite journal | vauthors = Ding WX, Yin XM | title = Mitophagy: mechanisms, pathophysiological roles, and analysis | journal = Biological Chemistry | volume = 393 | issue = 7 | pages = 547–64 | date = July 2012 | pmid = 22944659 | pmc = 3630798 | doi = 10.1515/hsz-2012-0119 }}</ref>、脂自噬作用、[[過氧化物酶體]]自噬作用<ref>{{cite journal | vauthors = Till A, Lakhani R, Burnett SF, Subramani S | title = Pexophagy: the selective degradation of peroxisomes | journal = International Journal of Cell Biology | volume = 2012 | pages = 512721 | date = 2012 | pmid = 22536249 | pmc = 3320016 | doi = 10.1155/2012/512721 }}</ref>、[[葉綠體]]自噬作用<ref>{{cite journal | vauthors = Lei L | title = Chlorophagy: Preventing sunburn | journal = Nature Plants | volume = 3 | issue = 3 | pages = 17026 | date = March 2017 | pmid = 28248315 | doi = 10.1038/nplants.2017.26 }}</ref> 及[[核糖體]]自噬作用<ref>{{cite journal | vauthors = An H, Harper JW | title = Systematic analysis of ribophagy in human cells reveals bystander flux during selective autophagy | journal = Nature Cell Biology | volume = 20 | issue = 2 | pages = 135–143 | date = February 2018 | pmid = 29230017 | pmc = 5786475 | doi = 10.1038/s41556-017-0007-x }}</ref>等。

*'''巨自噬作用'''是主要的自噬途徑，主要用於清除受損的細胞器或未被使用的蛋白質<ref name=Levine11>{{cite journal | vauthors = Levine B, Mizushima N, Virgin HW | title = Autophagy in immunity and inflammation | journal = Nature | volume = 469 | issue = 7330 | pages = 323–35 | date = January 2011 | pmid = 21248839 | pmc = 3131688 | doi = 10.1038/nature09782 | bibcode = 2011Natur.469..323L }}</ref>。首先，吞噬細胞將需要降解的物質吞噬，並在受損的[[細胞器]]周圍形成[[自噬體]]<ref name=Pegan12>{{cite journal | vauthors = Česen MH, Pegan K, Spes A, Turk B | title = Lysosomal pathways to cell death and their therapeutic applications | journal = Experimental Cell Research | volume = 318 | issue = 11 | pages = 1245–51 | date = July 2012 | pmid = 22465226 | doi = 10.1016/j.yexcr.2012.03.005 | url = https://zenodo.org/record/3423460 }}</ref>。然後自噬體穿過細胞的細胞質到達溶酶體，兩個細胞器融合。在溶酶體內，自噬體內的內容物通過[[酸性]]溶酶體水解酶降解<ref name=Homma2011>{{Cite journal |archive-url=https://web.archive.org/web/20120801130843/http://tp-apg.genes.nig.ac.jp/autophagy/list/GeneList.html|archive-date=2012-08-01| url = http://tp-apg.genes.nig.ac.jp/autophagy/list/GeneList.html | year = 2011 | author = Homma, K.S. | title = List of autophagy-related proteins and 3D structures | journal = Autophagy Database | volume = 290 | access-date = 2012-10-08 }}</ref> 。

*'''微自噬作用'''涉及將細胞質內的[[物質]]直接吞噬到溶酶體中<ref>{{Cite journal | title = The Discovery of Lysosomes and Autophagy | journal = Nature Education | page = 49 | volume = 3 | year = 2010 | last = Castro-Obregon|first = Susana|issue =9|url = https://www.nature.com/scitable/topicpage/the-discovery-of-lysosomes-and-autophagy-14199828}}</ref>。這是通過內陷發生的，意味著溶酶體膜向內折疊或細胞向外突出<ref name=Pegan12/> 。

*'''伴侶分子介導自噬作用'''（CMA）是一個非常複雜和特異的途徑，涉及到包含hsc70的複合物的識別<ref name=Pegan12/><ref name=Cuervo2008>{{cite journal | vauthors = Bandyopadhyay U, Kaushik S, Varticovski L, Cuervo AM | title = The chaperone-mediated autophagy receptor organizes in dynamic protein complexes at the lysosomal membrane | journal = Molecular and Cellular Biology | volume = 28 | issue = 18 | pages = 5747–63 | date = September 2008 | pmid = 18644871 | pmc = 2546938 | doi = 10.1128/MCB.02070-07 }}</ref><ref name=Cuervo2008>{{cite journal | vauthors = Bandyopadhyay U, Kaushik S, Varticovski L, Cuervo AM | title = The chaperone-mediated autophagy receptor organizes in dynamic protein complexes at the lysosomal membrane | journal = Molecular and Cellular Biology | volume = 28 | issue = 18 | pages = 5747–63 | date = September 2008 | pmid = 18644871 | pmc = 2546938 | doi = 10.1128/MCB.02070-07 }}</ref>。這意味著蛋白質必須包含hsc70複合物的識別位點，這將使其能夠與該分子伴侶結合，形成CMA-底物/分子伴侶複合物。然後，該複合物移動到溶酶體膜結合蛋白上，該蛋白將識別並與CMA受體結合。底物蛋白在識別後就解折疊，並在溶酶體hsc70分子伴侶的幫助下，跨越溶酶體膜轉運。CMA與其他類型的自噬存在顯著差異，因為它以一種一種的方式轉運蛋白物質，並且對哪種物質穿過溶酶體屏障具有極高的選擇性<ref name=Levine11/>。

*'''線粒體自噬作用'''是通過自噬選擇性地降解[[線粒體]]。經歷損傷或受壓後，經常發生線粒體缺陷。線粒體吞噬作用促進線粒體的更新，並且防止功能異常的線粒體積聚，從而導致細胞變性。它是由酵母中的Atg3、NIX及其調節物BNIP3在哺乳動物中介導的。線粒體吞噬作用受到PINK1和parkin蛋白的調節。線粒體吞噬作用的發生不僅限於線粒體受損，還包括未受損的線粒體。

*'''脂自噬作用'''是通過自噬降解[[脂質]]<ref name=":1">{{cite journal | vauthors = Liu K, Czaja MJ | title = Regulation of lipid stores and metabolism by lipophagy | journal = Cell Death and Differentiation | volume = 20 | issue = 1 | pages = 3–11 | date = January 2013 | pmid = 22595754 | doi = 10.1038/cdd.2012.63 | pmc = 3524634 }}</ref>，該功能在[[動物]]和[[真菌]]細胞中都存在<ref>{{cite journal | vauthors = Ward C, Martinez-Lopez N, Otten EG, Carroll B, Maetzel D, Singh R, Sarkar S, Korolchuk VI | title = Autophagy, lipophagy and lysosomal lipid storage disorders | journal = Biochimica et Biophysica Acta | volume = 1861 | issue = 4 | pages = 269–84 | date = April 2016 | pmid = 26778751 | doi = 10.1016/j.bbalip.2016.01.006 }}</ref>。然而，脂肪吞噬作用在植物細胞中的作用仍然難以捉摸<ref>{{cite journal | vauthors = Elander PH, Minina EA, Bozhkov PV | title = Autophagy in turnover of lipid stores: trans-kingdom comparison | journal = Journal of Experimental Botany | volume = 69 | issue = 6 | pages = 1301–1311 | date = March 2018 | pmid = 29309625 | doi = 10.1093/jxb/erx433 }}</ref>。在脂質吞噬中，靶標是稱為脂質滴（LDs）的脂質結構，具有主要是三酰基甘油（TAGs）核心，以及單層磷脂和膜蛋白組成的球形細胞器。在動物細胞中，主要的脂肪吞噬途徑是通過吞噬細胞吞噬LD，即巨自噬。另一方面，在真菌細胞中，微脂代謝是主要途徑，尤其是在發芽酵母及釀酒酵母中得到了很好的研究<ref>{{cite journal | vauthors = van Zutphen T, Todde V, de Boer R, Kreim M, Hofbauer HF, Wolinski H, Veenhuis M, van der Klei IJ, Kohlwein SD | title = Lipid droplet autophagy in the yeast Saccharomyces cerevisiae | journal = Molecular Biology of the Cell | volume = 25 | issue = 2 | pages = 290–301 | date = January 2014 | pmid = 24258026 | pmc = 3890349 | doi = 10.1091/mbc.E13-08-0448 }}</ref>。脂吞噬作用最早在小鼠中發現，並且在2009年發表<ref>{{cite journal | vauthors = Singh R, Kaushik S, Wang Y, Xiang Y, Novak I, Komatsu M, Tanaka K, Cuervo AM, Czaja MJ | title = Autophagy regulates lipid metabolism | journal = Nature | volume = 458 | issue = 7242 | pages = 1131–5 | date = April 2009 | pmid = 19339967 | pmc = 2676208 | doi = 10.1038/nature07976 | bibcode = 2009Natur.458.1131S }}</ref>。

==參閱==
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* {{le|自噬數據庫|Autophagy database}}

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==參考文獻==
{{reflist|2}}
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==外部链接==
==外部鏈接==
*{{En}}[http://www.landesbioscience.com/journals/autophagy/ ''Autophagy'', a journal produced by Landes Bioscience and edited by DJ Klionsky]
*{{En}}[http://www.landesbioscience.com/journals/autophagy/ ''Autophagy'', a journal produced by Landes Bioscience and edited by DJ Klionsky]
*{{En}}[https://web.archive.org/web/20060926123218/http://www.longevitymeme.org/news/view_news_item.cfm?news_id=2668 LongevityMeme entry describing PubMed article on the effects of autophagy and lifespan]
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2020年1月20日 (一) 10:01的版本

(A) 自噬示意圖; (B) 果蠅幼蟲的脂肪體自噬結構的電子顯微鏡照片; (C) 螢光標記的自噬體飢餓小鼠肝細胞

自噬（英語：Autophagy，或稱自體吞噬）是一個涉及到細胞自身結構通過溶酶體機制而被分解的過程。這是一個受到緊密調控的步驟，此步驟是細胞生長、發育與穩態中的常規步驟，它幫助細胞產物在合成、降解以及接下來的循環中保持一個平衡狀態。

命名为“自噬”（英語：Autophagy）是由比利時化學家克里斯汀·德·迪夫在1963年發現的[1]。當代的自噬研究是1990年代酵母的研究人員通過識別的自噬相關基因而被推動[2][3][4][5][6]。其中之一人，日本科學家大隅良典因“對細胞自噬機制的發現”獲得2016年度的诺贝尔生理学或医学奖[7]。

歷史

1962年1月，洛克菲勒醫學研究院的Keith R. Porter（英语：Keith R. Porter）和他的學生Thomas Ashford報導了添加胰高血糖素後，大鼠肝細胞中的溶酶體數量增加，並且發現一些向細胞中心移位的溶酶體，包含着線粒體等細胞器的成分。Porter和Ashford錯誤地將其數據解釋為溶酶體的形成過程，不認為溶酶體是像線粒體一樣是存在於細胞質中的細胞器，並且將觀察到的水解酶理解為是由微體（英语：Microbody）產生的水解酶[8]。

1963年，赫魯班（Hruban）、Spargo及其同事等報道了局部細胞質降解的超微結構，該報道參考了1955年德國科學家的損傷誘導融合模型，觀察到了從細胞質融合到生成溶酶體的三個連續步驟，並提出這個過程不僅由損傷階段誘發，而且在細胞分化的生理階段，同樣的過程也在「細胞器處置」和「細胞成分再利用」中行使功能[9]。這篇報道引起了當時也在洛克菲勒醫學研究所工作的克里斯汀·德·迪夫的興趣，與之前Porter和Ashford的看法不同，德迪夫受到這一發現的啟發，把這種現象命名為自噬（autophagy），並提出在胰高血糖素引發的肝細胞降解過程中，溶酶體發揮了功能。他與其學生拉塞爾·德特（Russell Deter）一起證實胰高血糖素誘發的自噬是由溶酶體介導的[10][11]，並且在1967年連續發表兩篇文章，他也由此成為第一位報道溶酶體參與細胞內自噬的科學家。這是首次確定溶酶體是細胞內自噬的部位[1][12][13]。1974年德迪夫發現細胞內結構及功能性器官，即溶酶體和過氧物酶體，而與另外兩位科學家共享了該年度的諾貝爾生理學或醫學獎。

在1990年代，幾組科學家使用發芽酵母獨立地發現了自噬相關基因。值得注意的是，大隅良典（他於2016年獲得了諾貝爾生理學或醫學獎 ，儘管有人指出該獎項可能更具包容性[14]）和Michael Thumm研究了飢餓誘導的非選擇性自噬[3][4][5]。同時，Daniel J Klionsky發現了細胞質-真空定向（CVT）途徑，這是選擇性自噬的一種形式[2][6]。他們很快發現他們實際上是在從不同的角度看本質上相同的路徑[15][16]。最初，由酵母菌組發現的基因被賦予不同的名稱（APG、AUT、CVT、GSA、PAG、PAZ和PDD）。2003年，有研究人員提出了統一的命名法，即使用ATG表示自噬基因[17] 。

21世紀初，自噬研究領域經歷快速的發展。 ATG基因的知識為科學家提供了更方便的工具，以分析自噬在人類健康和疾病中的功能。1999年，貝絲·萊文（Beth Levine）的小組發表了一項具有里程碑意義的發現[18] ，將自噬與癌症聯繫起來。迄今為止，癌症與自噬之間的關係仍然是自噬研究的主要主題。自噬在神經退行性變和免疫防禦中的作用也受到了廣泛的關注。2003年，第一屆戈登自噬研究會議（Gordon Research Conference on autophagy）在沃特維爾舉行[19]。2005年，Daniel J Klionsky發行了致力於該領域的科學期刊《自噬》。2007年，首屆Keystone自噬專題討論會在蒙特里舉行[20]。2008年，Carol A Mercer創建了BHMT融合蛋白（GST-BHMT），該蛋白在細胞系中顯示飢餓誘導的位點特異性片段化。甜菜鹼高半胱氨酸甲基轉移酶（英语：Betaine—homocysteine S-methyltransferase）的降解是一種可用於評估哺乳動物細胞中自噬通量的代謝酶。

巨自噬作用、微自噬作用（英语：Microautophagy）和伴侶分子介導自噬作用（英语：Chaperone-mediated autophagy）由自噬相關基因及其相關酶介導[21][22][23] 。巨自噬作用細為本體自噬和選擇性自噬（bulk and selective autophagy）。在選擇性自噬中，又細分為線粒體自噬作用（英语：Mitophagy）[24]、脂自噬作用、過氧化物酶體自噬作用[25]、葉綠體自噬作用[26] 及核糖體自噬作用[27]等。

  • 巨自噬作用是主要的自噬途徑，主要用於清除受損的細胞器或未被使用的蛋白質[28]。首先，吞噬細胞將需要降解的物質吞噬，並在受損的細胞器周圍形成自噬體[29]。然後自噬體穿過細胞的細胞質到達溶酶體，兩個細胞器融合。在溶酶體內，自噬體內的內容物通過酸性溶酶體水解酶降解[30] 。
  • 微自噬作用涉及將細胞質內的物質直接吞噬到溶酶體中[31]。這是通過內陷發生的，意味著溶酶體膜向內折疊或細胞向外突出[29] 。
  • 伴侶分子介導自噬作用（CMA）是一個非常複雜和特異的途徑，涉及到包含hsc70的複合物的識別[29][32][32]。這意味著蛋白質必須包含hsc70複合物的識別位點，這將使其能夠與該分子伴侶結合，形成CMA-底物/分子伴侶複合物。然後，該複合物移動到溶酶體膜結合蛋白上，該蛋白將識別並與CMA受體結合。底物蛋白在識別後就解折疊，並在溶酶體hsc70分子伴侶的幫助下，跨越溶酶體膜轉運。CMA與其他類型的自噬存在顯著差異，因為它以一種一種的方式轉運蛋白物質，並且對哪種物質穿過溶酶體屏障具有極高的選擇性[28]。
  • 線粒體自噬作用是通過自噬選擇性地降解線粒體。經歷損傷或受壓後，經常發生線粒體缺陷。線粒體吞噬作用促進線粒體的更新，並且防止功能異常的線粒體積聚，從而導致細胞變性。它是由酵母中的Atg3、NIX及其調節物BNIP3在哺乳動物中介導的。線粒體吞噬作用受到PINK1和parkin蛋白的調節。線粒體吞噬作用的發生不僅限於線粒體受損，還包括未受損的線粒體。
  • 脂自噬作用是通過自噬降解脂質[33]，該功能在動物和真菌細胞中都存在[34]。然而，脂肪吞噬作用在植物細胞中的作用仍然難以捉摸[35]。在脂質吞噬中，靶標是稱為脂質滴（LDs）的脂質結構，具有主要是三酰基甘油（TAGs）核心，以及單層磷脂和膜蛋白組成的球形細胞器。在動物細胞中，主要的脂肪吞噬途徑是通過吞噬細胞吞噬LD，即巨自噬。另一方面，在真菌細胞中，微脂代謝是主要途徑，尤其是在發芽酵母及釀酒酵母中得到了很好的研究[36]。脂吞噬作用最早在小鼠中發現，並且在2009年發表[37]。

參閱

參考文獻

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外部鏈接

 
细胞膜
细胞核
内质网
囊泡
胞漿顆粒（英语：Granule (cell biology)）
其它
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