跳转到内容

Β-连环蛋白：修订间差异

本页使用了标题或全文手工转换
本页使用了标题或全文手工转换
维基百科，自由的百科全书
以互动方式浏览历史
←上一版本下一版本→
删除的内容 添加的内容
可视化wikitext
无编辑摘要
无编辑摘要
第27行： 第27行：
同样，我们发现了熟悉的[[钙黏素|E-钙黏蛋白]]，其细胞质尾部以相同的规范方式与ARM结构域接触。<ref name="pmid11348595">{{cite journal |vauthors=Huber AH, Weis WI |date=May 2001 |title=The structure of the beta-catenin/E-cadherin complex and the molecular basis of diverse ligand recognition by beta-catenin |journal=Cell |volume=105 |issue=3 |pages=391–402 |doi=10.1016/S0092-8674(01)00330-0 |pmid=11348595 |s2cid=364223 |doi-access=free}}</ref>[[支架蛋白質|支架蛋白质]]轴蛋白（两个密切相关的旁系同源物[[AXIN1|轴蛋白1]]和[[AXIN2|轴蛋白2]]）在其长而无序的中间部分包含类似的相互作用基序。<ref name="pmid14600025">{{cite journal |vauthors=Xing Y, Clements WK, Kimelman D, Xu W |date=November 2003 |title=Crystal structure of a beta-catenin/axin complex suggests a mechanism for the beta-catenin destruction complex |journal=Genes & Development |volume=17 |issue=22 |pages=2753–2764 |doi=10.1101/gad.1142603 |pmc=280624 |pmid=14600025}}</ref>尽管一个轴蛋白分子仅包含一个β-连环蛋白募集基序，但其[[家族性腺瘤性息肉病]]（FAP）蛋白每个原体含有11个串联排列的此类基序，因此能够同时与多个β-连环蛋白分子相互作用。<ref name="Minde 101">{{cite journal |vauthors=Minde DP, Anvarian Z, Rüdiger SG, Maurice MM |date=August 2011 |title=Messing up disorder: how do missense mutations in the tumor suppressor protein APC lead to cancer? |journal=Molecular Cancer |volume=10 |issue=1 |pages=101 |doi=10.1186/1476-4598-10-101 |pmc=3170638 |pmid=21859464}}</ref>由于ARM结构域的表面在任何给定时间通常只能容纳一个肽基序，因此所有这些蛋白质都竞争相同的β-连环蛋白分子细胞池。这个比赛是了解[[Wnt信号通路]]如何工作的关键。
同样，我们发现了熟悉的[[钙黏素|E-钙黏蛋白]]，其细胞质尾部以相同的规范方式与ARM结构域接触。<ref name="pmid11348595">{{cite journal |vauthors=Huber AH, Weis WI |date=May 2001 |title=The structure of the beta-catenin/E-cadherin complex and the molecular basis of diverse ligand recognition by beta-catenin |journal=Cell |volume=105 |issue=3 |pages=391–402 |doi=10.1016/S0092-8674(01)00330-0 |pmid=11348595 |s2cid=364223 |doi-access=free}}</ref>[[支架蛋白質|支架蛋白质]]轴蛋白（两个密切相关的旁系同源物[[AXIN1|轴蛋白1]]和[[AXIN2|轴蛋白2]]）在其长而无序的中间部分包含类似的相互作用基序。<ref name="pmid14600025">{{cite journal |vauthors=Xing Y, Clements WK, Kimelman D, Xu W |date=November 2003 |title=Crystal structure of a beta-catenin/axin complex suggests a mechanism for the beta-catenin destruction complex |journal=Genes & Development |volume=17 |issue=22 |pages=2753–2764 |doi=10.1101/gad.1142603 |pmc=280624 |pmid=14600025}}</ref>尽管一个轴蛋白分子仅包含一个β-连环蛋白募集基序，但其[[家族性腺瘤性息肉病]]（FAP）蛋白每个原体含有11个串联排列的此类基序，因此能够同时与多个β-连环蛋白分子相互作用。<ref name="Minde 101">{{cite journal |vauthors=Minde DP, Anvarian Z, Rüdiger SG, Maurice MM |date=August 2011 |title=Messing up disorder: how do missense mutations in the tumor suppressor protein APC lead to cancer? |journal=Molecular Cancer |volume=10 |issue=1 |pages=101 |doi=10.1186/1476-4598-10-101 |pmc=3170638 |pmid=21859464}}</ref>由于ARM结构域的表面在任何给定时间通常只能容纳一个肽基序，因此所有这些蛋白质都竞争相同的β-连环蛋白分子细胞池。这个比赛是了解[[Wnt信号通路]]如何工作的关键。


然而，ARM结构域β-连环蛋白上的这个“主要”结合位点绝不是唯一的。ARM结构域的第一个螺旋形成了一个额外的、特殊的蛋白质-蛋白质相互作用口袋：这可以容纳在共激活因子[[BCL9]]（或密切相关的[[BCL9L]]）中发现的螺旋形成线性基序，一种参与Wnt信号传导的重要蛋白质。<ref name="pmid11955446">{{cite journal |display-authors=6 |vauthors=Kramps T, Peter O, Brunner E, Nellen D, Froesch B, Chatterjee S, Murone M, Züllig S, Basler K |date=April 2002 |title=Wnt/wingless signaling requires BCL9/legless-mediated recruitment of pygopus to the nuclear beta-catenin-TCF complex |journal=Cell |volume=109 |issue=1 |pages=47–60 |doi=10.1016/S0092-8674(02)00679-7 |pmid=11955446 |s2cid=16720801}}</ref>虽然精确的细节不太清楚，但当β-连环蛋白定位于黏附连接时，[[α-连环蛋白]]似乎使用了相同的位点。<ref name="pmid10882138">{{cite journal |vauthors=Pokutta S, Weis WI |date=March 2000 |title=Structure of the dimerization and beta-catenin-binding region of alpha-catenin |journal=Molecular Cell |volume=5 |issue=3 |pages=533–543 |doi=10.1016/S1097-2765(00)80447-5 |pmid=10882138 |doi-access=free}}</ref>因为这个口袋不同于ARM结构域的“主要”结合位点，α-连环蛋白和E-钙粘蛋白之间或TCF1和BCL9之间分别没有竞争。<ref name="pmid17052462">{{cite journal |vauthors=Sampietro J, Dahlberg CL, Cho US, Hinds TR, Kimelman D, Xu W |date=October 2006 |title=Crystal structure of a beta-catenin/BCL9/Tcf4 complex |journal=Molecular Cell |volume=24 |issue=2 |pages=293–300 |doi=10.1016/j.molcel.2006.09.001 |pmid=17052462 |doi-access=free}}</ref>另一方面，BCL9和BCL9L必须与α-连环蛋白竞争以获取β-连环蛋白分子。<ref name="pmid15371335">{{cite journal |vauthors=Brembeck FH, Schwarz-Romond T, Bakkers J, Wilhelm S, Hammerschmidt M, Birchmeier W |date=September 2004 |title=Essential role of BCL9-2 in the switch between beta-catenin's adhesive and transcriptional functions |journal=Genes & Development |volume=18 |issue=18 |pages=2225–2230 |doi=10.1101/gad.317604 |pmc=517514 |pmid=15371335}}</ref>
然而，ARM结构域β-连环蛋白上的这个“主要”结合位点绝不是唯一的。ARM结构域的第一个螺旋形成了一个额外的、特殊的蛋白质-蛋白质相互作用口袋：这可以容纳在共激活因子[[BCL9]]（或密切相关的[[BCL9L]]）中发现的螺旋形成线性基序，一种参与Wnt信号传导的重要蛋白质。<ref name="pmid11955446">{{cite journal |display-authors=6 |vauthors=Kramps T, Peter O, Brunner E, Nellen D, Froesch B, Chatterjee S, Murone M, Züllig S, Basler K |date=April 2002 |title=Wnt/wingless signaling requires BCL9/legless-mediated recruitment of pygopus to the nuclear beta-catenin-TCF complex |journal=Cell |volume=109 |issue=1 |pages=47–60 |doi=10.1016/S0092-8674(02)00679-7 |pmid=11955446 |s2cid=16720801}}</ref>虽然精确的细节不太清楚，但当β-连环蛋白定位于黏附连接时，[[α-连环蛋白]]似乎使用了相同的位点。<ref name="pmid10882138">{{cite journal |vauthors=Pokutta S, Weis WI |date=March 2000 |title=Structure of the dimerization and beta-catenin-binding region of alpha-catenin |journal=Molecular Cell |volume=5 |issue=3 |pages=533–543 |doi=10.1016/S1097-2765(00)80447-5 |pmid=10882138 |doi-access=free}}</ref>因为这个口袋不同于ARM结构域的“主要”结合位点，α-连环蛋白和E-钙黏蛋白之间或TCF1和BCL9之间分别没有竞争。<ref name="pmid17052462">{{cite journal |vauthors=Sampietro J, Dahlberg CL, Cho US, Hinds TR, Kimelman D, Xu W |date=October 2006 |title=Crystal structure of a beta-catenin/BCL9/Tcf4 complex |journal=Molecular Cell |volume=24 |issue=2 |pages=293–300 |doi=10.1016/j.molcel.2006.09.001 |pmid=17052462 |doi-access=free}}</ref>另一方面，BCL9和BCL9L必须与α-连环蛋白竞争以获取β-连环蛋白分子。<ref name="pmid15371335">{{cite journal |vauthors=Brembeck FH, Schwarz-Romond T, Bakkers J, Wilhelm S, Hammerschmidt M, Birchmeier W |date=September 2004 |title=Essential role of BCL9-2 in the switch between beta-catenin's adhesive and transcriptional functions |journal=Genes & Development |volume=18 |issue=18 |pages=2225–2230 |doi=10.1101/gad.317604 |pmc=517514 |pmid=15371335}}</ref>


== 功能 ==
== 功能 ==
第43行： 第43行：


=== 在细胞-细胞黏附中的作用 ===
=== 在细胞-细胞黏附中的作用 ===
[[File:Beta-catenin-moonlighting.png|left|thumb|The moonlighting of beta-catenin.]]
[[细胞黏附|细胞-细胞黏附]]复合物对于复杂动物组织的形成至关重要。 β-连环蛋白是形成[[黏着小帶|黏附连接]]的[[蛋白质复合体]]的一部分。<ref name="pmid16377174">{{cite journal |vauthors=Brembeck FH, Rosário M, Birchmeier W |date=February 2006 |title=Balancing cell adhesion and Wnt signaling, the key role of beta-catenin |journal=Current Opinion in Genetics & Development |volume=16 |issue=1 |pages=51–59 |doi=10.1016/j.gde.2005.12.007 |pmid=16377174}}</ref>这些细胞-细胞黏附复合物对于[[上皮细胞]]层和屏障的产生和维持是必需的。作为复合物的组成部分，β-连环蛋白可以调节细胞生长和细胞间的黏附。它还可能负责传递接触抑制信号，一旦上皮层完成，就会导致细胞停止分裂。<ref name="entrez">{{cite web |title=Entrez Gene: catenin (cadherin-associated protein) |url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?Db=gene&Cmd=ShowDetailView&TermToSearch=1499 }}</ref>E-钙黏蛋白-β-连环蛋白-α-连环蛋白复合物与[[肌动蛋白]]丝弱相关。黏附连接需要显着的[[蛋白质动力学]]才能连接到肌动蛋白细胞骨架，<ref name="pmid16377174" />从而实现[[机械力转导]]。<ref name="pmid31591245">{{cite journal |display-authors=6 |vauthors=Bush M, Alhanshali BM, Qian S, Stanley CB, Heller WT, Matsui T, Weiss TM, Nicholl ID, Walz T, Callaway DJ, Bu Z |date=October 2019 |title=An ensemble of flexible conformations underlies mechanotransduction by the cadherin-catenin adhesion complex |journal=Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America |volume=116 |issue=43 |pages=21545–21555 |doi=10.1073/pnas.1911489116 |pmc=6815173 |pmid=31591245 |doi-access=free}}</ref><ref>{{cite journal |display-authors=6 |vauthors=Röper JC, Mitrossilis D, Stirnemann G, Waharte F, Brito I, Fernandez-Sanchez ME, Baaden M, Salamero J, Farge E |date=July 2018 |title=The major β-catenin/E-cadherin junctional binding site is a primary molecular mechano-transductor of differentiation ''in vivo'' |journal=eLife |volume=7 |doi=10.7554/eLife.33381 |pmc=6053302 |pmid=30024850}}</ref>

黏附连接的一个重要组成部分是[[钙黏素|钙黏蛋白]]。钙黏蛋白形成称为黏附连接的细胞-细胞连接结构以及[[桥粒]]。钙黏蛋白能够通过其细胞外钙黏蛋白重复结构域以Ca<sup>2+</sup>依赖性方式进行同源性相互作用；这可以将相邻的上皮细胞保持在一起。在黏附连接处，钙黏蛋白将β-连环蛋白分子募集到其细胞内区域。{{clarify|date=May 2021}}反过来，β-连环蛋白与另一种高度动态的蛋白质α-连环蛋白结合，后者直接与肌动蛋白丝结合。<ref name="pmid33753508">{{cite journal |vauthors=Farago B, Nicholl ID, Wang S, Cheng X, Callaway DJ, Bu Z |date=March 2021 |title=Activated nanoscale actin-binding domain motion in the catenin-cadherin complex revealed by neutron spin echo spectroscopy |journal=Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America |volume=118 |issue=13 |pages=e2025012118 |bibcode=2021PNAS..11825012F |doi=10.1073/pnas.2025012118 |pmc=8020631 |pmid=33753508}}</ref>这是可能的，因为α-连环蛋白和钙黏蛋白在不同的位点与β-连环蛋白结合。<ref name="pmid18363555">{{cite journal |vauthors=Nelson WJ |date=April 2008 |title=Regulation of cell-cell adhesion by the cadherin-catenin complex |journal=Biochemical Society Transactions |volume=36 |issue=Pt 2 |pages=149–155 |doi=10.1042/BST0360149 |pmc=3368607 |pmid=18363555}}</ref>因此，β-连环蛋白-α-连环蛋白复合物可以在钙黏蛋白和肌动蛋白细胞骨架之间形成物理桥梁。<ref name="Bienz_2005">{{cite journal |vauthors=Bienz M |date=January 2005 |title=beta-Catenin: a pivot between cell adhesion and Wnt signalling |journal=Current Biology |volume=15 |issue=2 |pages=R64–R67 |doi=10.1016/j.cub.2004.12.058 |pmid=15668160 |s2cid=12352182 |doi-access=free}}</ref>钙黏蛋白-连环蛋白复合物的组织还通过其成分的磷酸化和[[胞吞作用]]进行调节。{{citation needed|date=August 2019}}


=== 在发展中的作用 ===
=== 在发展中的作用 ===
β-连环蛋白在指导几个发育过程中起着核心作用，因为它可以直接结合[[转录因子]]并受可扩散的细胞外物质Wnt的调节。它作用于早期胚胎以诱导整个身体区域以及发育后期的单个细胞。它还调节生理再生过程。


==== 早期胚胎模式 ====
==== 早期胚胎模式 ====


==== 不对称细胞分裂 ====
==== 不对称细胞分裂 ====
β-连环蛋白还涉及通过模式生物[[秀麗隱桿線蟲|秀丽隐杆线虫]]中的[[不对称细胞分裂]]调节细胞命运。与[[爪蟾屬|爪蟾]]卵母细胞类似，这本质上是母细胞细胞质中散乱蛋白、卷曲受体、轴蛋白和APC分布不均的结果。<ref name="pmid23140625">{{cite book|vauthors=Sawa H|title=Planar Cell Polarity During Development|chapter=Control of cell polarity and asymmetric division in C. elegans|journal=Current Topics in Developmental Biology|volume=101|pages=55–76|year=2012|pmid=23140625|doi=10.1016/B978-0-12-394592-1.00003-X|isbn=9780123945921}}</ref>


==== 干细胞更新 ====
==== 干细胞更新 ====
Wnt信号传导和某些细胞类型中β-连环蛋白水平升高的最重要结果之一是维持[[細胞潛能#多潜能|多潜能性]]。<ref name="pmid21903672" />在其他细胞类型和发育阶段，β-连环蛋白可能促进[[细胞分化|分化]]，尤其是向[[中胚层]]细胞谱系分化。


==== 上皮间质转化 ====
==== 上皮间质转化 ====

2022年10月27日 (四) 12:37的版本

维基百科中的醫學内容仅供参考，並不能視作專業意見。如需獲取醫療幫助或意見，请咨询专业人士。詳見醫學聲明。
CTNNB1
已知的結構
PDB直系同源搜索: PDBe RCSB
識別號
别名CTNNB1；, CTNNB, MRD19, armadillo, catenin beta 1, EVR7, NEDSDV
外部IDOMIM：116806 MGI：88276 HomoloGene：1434 GeneCards：CTNNB1
相關疾病
大腸癌、​pilomatrixoma、​autosomal dominant non-syndromic intellectual disability 19、​exudative vitreoretinopathy 7、​liver carcinoma、​cerebellar medulloblastoma[1]
基因位置（人类）
3號染色體
染色体3號染色體[2]
3號染色體
CTNNB1的基因位置
CTNNB1的基因位置
基因座3p22.1起始41,194,741 bp[2]
终止41,260,096 bp[2]
RNA表达模式
查阅更多表达数据
直系同源
物種人類小鼠
Entrez

1499

12387

Ensembl

ENSG00000168036

ENSMUSG00000006932

UniProt

P35222

Q02248

mRNA​序列

​NM_001098209
​NM_001098210
​NM_001904
​NM_001330729

NM_001165902
​NM_007614

蛋白序列

NP_001091679
​NP_001091680
​NP_001317658
​NP_001895

NP_001159374
​NP_031640

基因位置​（UCSC）Chr 3: 41.19 – 41.26 MbChr 9: 120.76 – 120.79 Mb
PubMed​查找[4][5]
維基數據
檢視/編輯人類檢視/編輯小鼠

β-连环蛋白（β-catenin），也叫连环蛋白β-1（Catenin beta-1），是一种双重功能蛋白质，参与细胞-细胞黏附和基因转录的调节和协调。在人类中，β-连环蛋白由CTNNB1基因编码。[6][7]在果蝇中，同源蛋白称为犰狳（armadillo）。β-连环蛋白是钙黏素蛋白复合物的一个亚基，在Wnt信号通路中充当细胞内信号转导子。[8][9][10]它是连环蛋白家族的成员，与γ-连环蛋白（也称为斑珠蛋白）同源。 β-连环蛋白在许多组织中广泛表达。在心肌中，β-连环蛋白定位于闰盘结构中的黏着连接处，这对于相邻心肌细胞之间的电和机械耦合至关重要。

β-连环蛋白的突变和过表达与许多癌症有关，包括肝细胞癌、结直肠癌、肺癌、恶性乳腺肿瘤、卵巢癌和子宫内膜癌。[11]β-连环蛋白的定位和表达水平的改变与各种形式的心脏病有关，包括扩张型心肌病。β-连环蛋白由β-连环蛋白破坏复合物调节和破坏，特别是由肿瘤抑制APC基因编码的腺瘤性结肠息肉（APC）蛋白调节和破坏。因此，APC基因的基因突变也与癌症密切相关，特别是由家族性腺瘤性息肉病（FAP）引起的结直肠癌。

发现

β-连环蛋白最初是在1990年代初期作为哺乳动物细胞黏附复合物的一种成分被发现的：一种负责细胞质锚定钙黏素的蛋白质。[12]但很快，人们意识到果蝇蛋白犰狳——参与介导Wingless/Wnt的形态发生效应——不仅在结构上与哺乳动物β-连环蛋白同源，而且在功能上也是同源。[13]因此，β-连环蛋白成为最早的兼职蛋白例子之一：一种执行不止一种完全不同的细胞功能的蛋白质。

结构

蛋白质结构

β-连环蛋白的核心由几个非常有特征的重复序列组成，每个重复序列大约40个氨基酸长。称为犰狳重复序列，所有这些元素折叠在一起形成一个具有细长形状的单一刚性蛋白质结构域，称为犰狳（ARM）结构域。一个平均的犰狳重复由三个α螺旋组成。β-连环蛋白的第一个重复（靠近N端）与其他的略有不同——因为它有一个带有扭结的细长螺旋，由螺旋1和2融合形成。[14]由于单个重复的形状复杂，整个ARM域不是直杆：它具有轻微的曲率，因此形成了外（凸）和内（凹）表面。该内表面用作ARM结构域的各种相互作用伙伴的配体结合位点。

β-连环蛋白的简化结构。

ARM域的N端和远C端段本身在解中不采用任何结构。然而，这些本质上无序的区域在β-连环蛋白功能中起着至关重要的作用。N端天然无序区域包含一个保守的短线性基序，负责结合TrCP1（也称为β-TrCP）E3泛素连接酶，但仅在它被磷酸化时。因此，β-连环蛋白的降解是由这个N末端片段介导的。另一方面，当C末端区域被招募到DNA上时，它是一个强大的反式激活因子。这个片段不是完全无序的：C末端延伸的一部分形成了一个稳定的螺旋，它与ARM结构域相结合，但也可能与单独的结合伙伴结合。[15]这个小的结构元件（HelixC）覆盖了ARM结构域的C末端，屏蔽了它的疏水残基。β-连环蛋白不需要HelixC在细胞间黏附中发挥作用，但Wnt信号需要它：可能招募各种共激活因子，例如14-3-3zeta。[16]然而，它在一般转录复合物中的确切伙伴仍不完全清楚，它们可能涉及组织特异性参与者。[17]值得注意的是，如果人工融合到LEF1转录因子的DNA结合域，β-连环蛋白的C端片段可以模拟整个Wnt信号通路的作用。[18]

斑珠蛋白（也称为γ-连环蛋白）具有与β-连环蛋白惊人相似的结构。不仅它们的ARM结构域在结构和配体结合能力方面彼此相似，而且N端β-TrCP结合基序在斑珠蛋白中也是保守的，这意味着共同的祖先和与β-连环蛋白的共同调控。[19]然而，当与DNA结合时，斑珠蛋白是一种非常弱的反式激活因子——这可能是由于它们的C末端序列的分歧造成的（斑珠蛋白似乎缺乏反式激活因子基序，因此抑制Wnt通路靶基因而不是激活它们）。[20]

绑定到犰狳域的合作伙伴

竞争β-catenin的ARM域上的主要结合位点的合作伙伴。辅助结合位点未显示。

如上所示，β-连环蛋白的ARM结构域充当特定线性基序可能结合的平台。位于结构多样的伙伴中，β-连环蛋白结合基序通常本身是无序的，并且通常在ARM结构域接合时采用刚性结构——如短线性基序所见。然而，β-连环蛋白相互作用的基序也具有许多独特的特征。首先，它们的长度可能达到甚至超过30个氨基酸的长度，并在过大的表面积上与ARM结构域接触。这些基序的另一个不同寻常的特征是它们经常高度磷酸化。此类Ser/Thr磷酸化事件极大地增强了许多β-连环蛋白相关基序与ARM结构域的结合。[21]

β-连环蛋白在复合物中的结构与转录反式激活伙伴TCF的连环蛋白结合域提供了有多少β-连环蛋白的结合伙伴可能形成相互作用的初始结构路线图。[22]这种结构证明了TCF原本无序的N末端如何适应看似刚性的构象，结合基序跨越许多β-连环蛋白重复。定义了相对强的带电相互作用“热点”（预测并随后验证，对于β-连环蛋白/E-钙黏蛋白相互作用是保守的），以及被认为在整体结合模式中重要的疏水区域和潜在的治疗小分子抑制剂针对某些癌症形式。此外，以下研究证明了另一个独特的特征，即TCF的N末端与β-连环蛋白结合的可塑性。[23][24]

同样，我们发现了熟悉的E-钙黏蛋白，其细胞质尾部以相同的规范方式与ARM结构域接触。[25]支架蛋白质轴蛋白（两个密切相关的旁系同源物轴蛋白1和轴蛋白2）在其长而无序的中间部分包含类似的相互作用基序。[26]尽管一个轴蛋白分子仅包含一个β-连环蛋白募集基序，但其家族性腺瘤性息肉病（FAP）蛋白每个原体含有11个串联排列的此类基序，因此能够同时与多个β-连环蛋白分子相互作用。[27]由于ARM结构域的表面在任何给定时间通常只能容纳一个肽基序，因此所有这些蛋白质都竞争相同的β-连环蛋白分子细胞池。这个比赛是了解Wnt信号通路如何工作的关键。

然而，ARM结构域β-连环蛋白上的这个“主要”结合位点绝不是唯一的。ARM结构域的第一个螺旋形成了一个额外的、特殊的蛋白质-蛋白质相互作用口袋：这可以容纳在共激活因子BCL9（或密切相关的BCL9L）中发现的螺旋形成线性基序，一种参与Wnt信号传导的重要蛋白质。[28]虽然精确的细节不太清楚，但当β-连环蛋白定位于黏附连接时，α-连环蛋白似乎使用了相同的位点。[29]因为这个口袋不同于ARM结构域的“主要”结合位点，α-连环蛋白和E-钙黏蛋白之间或TCF1和BCL9之间分别没有竞争。[30]另一方面，BCL9和BCL9L必须与α-连环蛋白竞争以获取β-连环蛋白分子。[31]

功能

通过磷酸化调节降解

β-连环蛋白的细胞水平主要受其泛素化和蛋白酶体降解的控制。 E3泛素连接酶TrCP1（也称为β-TrCP）可以通过无序N末端上的短线性基序将β-连环蛋白识别为其底物。然而，β-连环蛋白的这个基序（Asp-Ser-Gly-Ile-His-Ser）需要在两个丝氨酸上被磷酸化才能结合β-TrCP。基序的磷酸化由糖原合酶激酶3α和β（GSK-3α和GSK-3β）进行。GSK-3是组成型活性酶，涉及几个重要的调节过程。不过，有一个要求：GSK-3的底物需要在实际靶位点下游（C端）的四个氨基酸进行预磷酸化。因此，它的活性还需要“启动激酶”。在β-连环蛋白的情况下，最重要的启动激酶是酪蛋白激酶1。一旦“引发”了富含丝氨酸-苏氨酸的底物，GSK-3就可以从C端到N端方向“穿过”它，连续磷酸化每4个丝氨酸或苏氨酸残基。该过程也将导致上述β-TrCP识别基序的双重磷酸化。

β-连环蛋白破坏复合物

GSK-3要成为底物上的高效激酶，预磷酸化是不够的。还有一个额外的要求：与丝裂原活化蛋白激酶(MAPK）类似，底物需要通过高亲和力对接基序与这种酶结合。β-连环蛋白不包含这样的基序，但一种特殊的蛋白质包含：轴蛋白。更重要的是，它的GSK3对接基序与β-连环蛋白结合基序直接相邻。[26]通过这种方式，轴蛋白充当了真正的支架蛋白质，将酶（GSK-3）与其底物（β-连环蛋白）结合在一起，在物理上非常接近。

β-连环蛋白破坏复合物的简化结构。注意轴蛋白和APC蛋白中固有无序片段的比例很高。

但即使轴蛋白也不会单独行动。通过其G蛋白信号调节因子（RGS）结构域的N端调节剂，它招募结肠腺瘤性息肉病（APC）蛋白。APC就像一棵巨大的“圣诞树”：拥有众多的β-连环蛋白结合基序（一个APC分子单独拥有11个这样的基序[27]），它可以收集尽可能多的β-连环蛋白分子。[32]APC可以同时与多个轴蛋白分子相互作用，因为它具有三个SAMP基序（Ser-Ala-Met-Pro）以结合轴蛋白中的RGS结构域。此外，轴蛋白还具有通过其C端DIX结构域寡聚化的潜力。结果是一个巨大的、多聚体的蛋白质组装体，专门用于β-连环蛋白磷酸化。这种复合物通常称为β-连环蛋白破坏复合物，尽管它与实际负责β-连环蛋白降解的蛋白酶体机制不同。[33]它仅标记β-连环蛋白分子以进行后续破坏。

Wnt信号与破坏调控

在静息细胞中，轴蛋白分子通过它们的C端DIX结构域相互寡聚化，DIX结构域具有两个结合界面。因此，它们可以在细胞质内构建线性低聚物甚至聚合物。DIX结构域是独特的：已知具有DIX结构域的唯一其他蛋白质是散乱蛋白和DIXDC1（果蝇的单个散乱蛋白对应于哺乳动物中的三个旁系同源基因Dvl1、Dvl2和Dvl3）。散乱蛋白与卷曲受体的细胞质区域及其PDZ和DEP结构域相关联。当Wnt分子与卷曲受体结合时，它会引发一连串鲜为人知的事件，从而导致散乱蛋白的DIX结构域暴露，并为轴蛋白创建一个完美的结合位点。然后通过Dsh将轴蛋白从其寡聚组装体（β-连环蛋白破坏复合物）中滴定出来。[34]一旦与受体复合物结合，轴蛋白将无法结合β-连环蛋白和GSK-3活性。重要的是，卷曲蛋白相关的LRP5和LRP6蛋白的细胞质片段包含GSK-3假底物序列（Pro-Pro-Pro-Ser-Pro-x-Ser），由酪蛋白激酶1适当地“引发”（预磷酸化），好像它是GSK-3的真正底物。这些错误的目标位点以竞争方式极大地抑制了GSK-3的活性。[35]通过这种方式，受体结合轴蛋白将消除介导β-连环蛋白的磷酸化。由于β-连环蛋白不再被标记为破坏，而是继续产生，其浓度将增加。一旦β-连环蛋白水平升高到足以使细胞质中的所有结合位点饱和，它也会转移到细胞核中。在与转录因子LEF1、TCF1、TCF2或TCF3结合后，β-连环蛋白会迫使它们脱离之前的伙伴：Groucho蛋白。与招募转录抑制子（例如组蛋白-赖氨酸甲基转移酶）的Groucho不同，β-连环蛋白将结合转录激活因子，开启靶基因。

在细胞-细胞黏附中的作用

The moonlighting of beta-catenin.

细胞-细胞黏附复合物对于复杂动物组织的形成至关重要。 β-连环蛋白是形成黏附连接的蛋白质复合体的一部分。[36]这些细胞-细胞黏附复合物对于上皮细胞层和屏障的产生和维持是必需的。作为复合物的组成部分，β-连环蛋白可以调节细胞生长和细胞间的黏附。它还可能负责传递接触抑制信号，一旦上皮层完成，就会导致细胞停止分裂。[37]E-钙黏蛋白-β-连环蛋白-α-连环蛋白复合物与肌动蛋白丝弱相关。黏附连接需要显着的蛋白质动力学才能连接到肌动蛋白细胞骨架，[36]从而实现机械力转导。[38][39]

黏附连接的一个重要组成部分是钙黏蛋白。钙黏蛋白形成称为黏附连接的细胞-细胞连接结构以及桥粒。钙黏蛋白能够通过其细胞外钙黏蛋白重复结构域以Ca2+依赖性方式进行同源性相互作用；这可以将相邻的上皮细胞保持在一起。在黏附连接处，钙黏蛋白将β-连环蛋白分子募集到其细胞内区域。[需要解释]反过来，β-连环蛋白与另一种高度动态的蛋白质α-连环蛋白结合，后者直接与肌动蛋白丝结合。[40]这是可能的，因为α-连环蛋白和钙黏蛋白在不同的位点与β-连环蛋白结合。[41]因此，β-连环蛋白-α-连环蛋白复合物可以在钙黏蛋白和肌动蛋白细胞骨架之间形成物理桥梁。[42]钙黏蛋白-连环蛋白复合物的组织还通过其成分的磷酸化和胞吞作用进行调节。[來源請求]

在发展中的作用

β-连环蛋白在指导几个发育过程中起着核心作用，因为它可以直接结合转录因子并受可扩散的细胞外物质Wnt的调节。它作用于早期胚胎以诱导整个身体区域以及发育后期的单个细胞。它还调节生理再生过程。

早期胚胎模式

不对称细胞分裂

β-连环蛋白还涉及通过模式生物秀丽隐杆线虫中的不对称细胞分裂调节细胞命运。与爪蟾卵母细胞类似，这本质上是母细胞细胞质中散乱蛋白、卷曲受体、轴蛋白和APC分布不均的结果。[43]

干细胞更新

Wnt信号传导和某些细胞类型中β-连环蛋白水平升高的最重要结果之一是维持多潜能性。[44]在其他细胞类型和发育阶段，β-连环蛋白可能促进分化，尤其是向中胚层细胞谱系分化。

上皮间质转化

参与心脏生理学

临床意义

在抑郁症中的作用

在心脏病中的作用

参与癌症

作为治疗靶点

在胎儿酒精谱系障碍中的作用

相互作用

参见

参考文献

  1. ^ 與CTNNB1相關的疾病；在維基數據上查看/編輯參考. 
  2. ^ 2.0 2.1 2.2 GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000168036 - Ensembl, May 2017
  3. ^ 3.0 3.1 3.2 GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000006932 - Ensembl, May 2017
  4. ^ Human PubMed Reference:. National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine. 
  5. ^ Mouse PubMed Reference:. National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine. 
  6. ^ Kraus C, Liehr T, Hülsken J, Behrens J, Birchmeier W, Grzeschik KH, Ballhausen WG. Localization of the human beta-catenin gene (CTNNB1) to 3p21: a region implicated in tumor development. Genomics. September 1994, 23 (1): 272–274. PMID 7829088. doi:10.1006/geno.1994.1493. 
  7. ^ MacDonald BT, Tamai K, He X. Wnt/beta-catenin signaling: components, mechanisms, and diseases. Developmental Cell. July 2009, 17 (1): 9–26. PMC 2861485 可免费查阅. PMID 19619488. doi:10.1016/j.devcel.2009.06.016. 
  8. ^ Peifer M, Rauskolb C, Williams M, Riggleman B, Wieschaus E. The segment polarity gene armadillo interacts with the wingless signaling pathway in both embryonic and adult pattern formation. Development. April 1991, 111 (4): 1029–1043. PMID 1879348. doi:10.1242/dev.111.4.1029. 
  9. ^ Noordermeer J, Klingensmith J, Perrimon N, Nusse R. dishevelled and armadillo act in the wingless signalling pathway in Drosophila. Nature. January 1994, 367 (6458): 80–83. Bibcode:1994Natur.367...80N. PMID 7906389. S2CID 4275610. doi:10.1038/367080a0. 
  10. ^ Peifer M, Berg S, Reynolds AB. A repeating amino acid motif shared by proteins with diverse cellular roles. Cell. March 1994, 76 (5): 789–791. PMID 7907279. S2CID 26528190. doi:10.1016/0092-8674(94)90353-0. 
  11. ^ Morin PJ. beta-catenin signaling and cancer. BioEssays. December 1999, 21 (12): 1021–1030. PMID 10580987. S2CID 86240312. doi:10.1002/(SICI)1521-1878(199912)22:1<1021::AID-BIES6>3.0.CO;2-P. 
  12. ^ McCrea PD, Turck CW, Gumbiner B. A homolog of the armadillo protein in Drosophila (plakoglobin) associated with E-cadherin. Science. November 1991, 254 (5036): 1359–1361. Bibcode:1991Sci...254.1359M. PMID 1962194. doi:10.1126/science.1962194. 
  13. ^ Kemler R. From cadherins to catenins: cytoplasmic protein interactions and regulation of cell adhesion. Trends in Genetics. September 1993, 9 (9): 317–321. PMID 8236461. doi:10.1016/0168-9525(93)90250-l. 
  14. ^ Gottardi CJ, Peifer M. Terminal regions of beta-catenin come into view. Structure. March 2008, 16 (3): 336–338. PMC 2329800 可免费查阅. PMID 18334207. doi:10.1016/j.str.2008.02.005. 
  15. ^ Xing Y, Takemaru K, Liu J, Berndt JD, Zheng JJ, Moon RT, Xu W. Crystal structure of a full-length beta-catenin. Structure. March 2008, 16 (3): 478–487. PMC 4267759 可免费查阅. PMID 18334222. doi:10.1016/j.str.2007.12.021. 
  16. ^ Fang D, Hawke D, Zheng Y, Xia Y, Meisenhelder J, Nika H, et al. Phosphorylation of beta-catenin by AKT promotes beta-catenin transcriptional activity. The Journal of Biological Chemistry. April 2007, 282 (15): 11221–11229. PMC 1850976 可免费查阅. PMID 17287208. doi:10.1074/jbc.M611871200 可免费查阅. 
  17. ^ Söderholm S, Cantù C. The WNT/β-catenin dependent transcription: A tissue-specific business. WIREs Mechanisms of Disease. May 2021, 13 (3): e1511. PMC 9285942 可免费查阅. PMID 33085215. doi:10.1002/wsbm.1511 可免费查阅. 
  18. ^ Vleminckx K, Kemler R, Hecht A. The C-terminal transactivation domain of beta-catenin is necessary and sufficient for signaling by the LEF-1/beta-catenin complex in Xenopus laevis. Mechanisms of Development. March 1999, 81 (1–2): 65–74. PMID 10330485. S2CID 15086656. doi:10.1016/s0925-4773(98)00225-1 可免费查阅. 
  19. ^ Sadot E, Simcha I, Iwai K, Ciechanover A, Geiger B, Ben-Ze'ev A. Differential interaction of plakoglobin and beta-catenin with the ubiquitin-proteasome system. Oncogene. April 2000, 19 (16): 1992–2001. PMID 10803460. doi:10.1038/sj.onc.1203519 可免费查阅. 
  20. ^ Aktary Z, Pasdar M. Plakoglobin: role in tumorigenesis and metastasis. International Journal of Cell Biology. 2012, 2012: 189521. PMC 3312339 可免费查阅. PMID 22481945. doi:10.1155/2012/189521 可免费查阅. 
  21. ^ Xu W, Kimelman D. Mechanistic insights from structural studies of beta-catenin and its binding partners. Journal of Cell Science. October 2007, 120 (Pt 19): 3337–3344. PMID 17881495. doi:10.1242/jcs.013771 可免费查阅. 
  22. ^ Graham TA, Weaver C, Mao F, Kimelman D, Xu W. Crystal structure of a beta-catenin/Tcf complex. Cell. December 2000, 103 (6): 885–896. PMID 11136974. S2CID 16865193. doi:10.1016/S0092-8674(00)00192-6 可免费查阅. 
  23. ^ Graham TA, Ferkey DM, Mao F, Kimelman D, Xu W. Tcf4 can specifically recognize beta-catenin using alternative conformations. Nature Structural Biology. December 2001, 8 (12): 1048–1052. PMID 11713475. S2CID 33878077. doi:10.1038/nsb718. 
  24. ^ Poy F, Lepourcelet M, Shivdasani RA, Eck MJ. Structure of a human Tcf4-beta-catenin complex. Nature Structural Biology. December 2001, 8 (12): 1053–1057. PMID 11713476. S2CID 24798619. doi:10.1038/nsb720. 
  25. ^ Huber AH, Weis WI. The structure of the beta-catenin/E-cadherin complex and the molecular basis of diverse ligand recognition by beta-catenin. Cell. May 2001, 105 (3): 391–402. PMID 11348595. S2CID 364223. doi:10.1016/S0092-8674(01)00330-0 可免费查阅. 
  26. ^ 26.0 26.1 Xing Y, Clements WK, Kimelman D, Xu W. Crystal structure of a beta-catenin/axin complex suggests a mechanism for the beta-catenin destruction complex. Genes & Development. November 2003, 17 (22): 2753–2764. PMC 280624 可免费查阅. PMID 14600025. doi:10.1101/gad.1142603. 
  27. ^ 27.0 27.1 Minde DP, Anvarian Z, Rüdiger SG, Maurice MM. Messing up disorder: how do missense mutations in the tumor suppressor protein APC lead to cancer?. Molecular Cancer. August 2011, 10 (1): 101. PMC 3170638 可免费查阅. PMID 21859464. doi:10.1186/1476-4598-10-101. 
  28. ^ Kramps T, Peter O, Brunner E, Nellen D, Froesch B, Chatterjee S, et al. Wnt/wingless signaling requires BCL9/legless-mediated recruitment of pygopus to the nuclear beta-catenin-TCF complex. Cell. April 2002, 109 (1): 47–60. PMID 11955446. S2CID 16720801. doi:10.1016/S0092-8674(02)00679-7. 
  29. ^ Pokutta S, Weis WI. Structure of the dimerization and beta-catenin-binding region of alpha-catenin. Molecular Cell. March 2000, 5 (3): 533–543. PMID 10882138. doi:10.1016/S1097-2765(00)80447-5 可免费查阅. 
  30. ^ Sampietro J, Dahlberg CL, Cho US, Hinds TR, Kimelman D, Xu W. Crystal structure of a beta-catenin/BCL9/Tcf4 complex. Molecular Cell. October 2006, 24 (2): 293–300. PMID 17052462. doi:10.1016/j.molcel.2006.09.001 可免费查阅. 
  31. ^ Brembeck FH, Schwarz-Romond T, Bakkers J, Wilhelm S, Hammerschmidt M, Birchmeier W. Essential role of BCL9-2 in the switch between beta-catenin's adhesive and transcriptional functions. Genes & Development. September 2004, 18 (18): 2225–2230. PMC 517514 可免费查阅. PMID 15371335. doi:10.1101/gad.317604. 
  32. ^ Liu J, Xing Y, Hinds TR, Zheng J, Xu W. The third 20 amino acid repeat is the tightest binding site of APC for beta-catenin. Journal of Molecular Biology. June 2006, 360 (1): 133–144. PMID 16753179. doi:10.1016/j.jmb.2006.04.064. 
  33. ^ Kimelman D, Xu W. beta-catenin destruction complex: insights and questions from a structural perspective. Oncogene. December 2006, 25 (57): 7482–7491. PMID 17143292. doi:10.1038/sj.onc.1210055 可免费查阅. 
  34. ^ Fiedler M, Mendoza-Topaz C, Rutherford TJ, Mieszczanek J, Bienz M. Dishevelled interacts with the DIX domain polymerization interface of Axin to interfere with its function in down-regulating β-catenin. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. February 2011, 108 (5): 1937–1942. Bibcode:2011PNAS..108.1937F. PMC 3033301 可免费查阅. PMID 21245303. doi:10.1073/pnas.1017063108 可免费查阅. 
  35. ^ Metcalfe C, Bienz M. Inhibition of GSK3 by Wnt signalling--two contrasting models. Journal of Cell Science. November 2011, 124 (Pt 21): 3537–3544. PMID 22083140. doi:10.1242/jcs.091991 可免费查阅. 
  36. ^ 36.0 36.1 Brembeck FH, Rosário M, Birchmeier W. Balancing cell adhesion and Wnt signaling, the key role of beta-catenin. Current Opinion in Genetics & Development. February 2006, 16 (1): 51–59. PMID 16377174. doi:10.1016/j.gde.2005.12.007. 
  37. ^ Entrez Gene: catenin (cadherin-associated protein). 
  38. ^ Bush M, Alhanshali BM, Qian S, Stanley CB, Heller WT, Matsui T, et al. An ensemble of flexible conformations underlies mechanotransduction by the cadherin-catenin adhesion complex. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. October 2019, 116 (43): 21545–21555. PMC 6815173 可免费查阅. PMID 31591245. doi:10.1073/pnas.1911489116 可免费查阅. 
  39. ^ Röper JC, Mitrossilis D, Stirnemann G, Waharte F, Brito I, Fernandez-Sanchez ME, et al. The major β-catenin/E-cadherin junctional binding site is a primary molecular mechano-transductor of differentiation in vivo. eLife. July 2018, 7. PMC 6053302 可免费查阅. PMID 30024850. doi:10.7554/eLife.33381. 
  40. ^ Farago B, Nicholl ID, Wang S, Cheng X, Callaway DJ, Bu Z. Activated nanoscale actin-binding domain motion in the catenin-cadherin complex revealed by neutron spin echo spectroscopy. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. March 2021, 118 (13): e2025012118. Bibcode:2021PNAS..11825012F. PMC 8020631 可免费查阅. PMID 33753508. doi:10.1073/pnas.2025012118. 
  41. ^ Nelson WJ. Regulation of cell-cell adhesion by the cadherin-catenin complex. Biochemical Society Transactions. April 2008, 36 (Pt 2): 149–155. PMC 3368607 可免费查阅. PMID 18363555. doi:10.1042/BST0360149. 
  42. ^ Bienz M. beta-Catenin: a pivot between cell adhesion and Wnt signalling. Current Biology. January 2005, 15 (2): R64–R67. PMID 15668160. S2CID 12352182. doi:10.1016/j.cub.2004.12.058 可免费查阅. 
  43. ^ Sawa H. Control of cell polarity and asymmetric division in C. elegans. Planar Cell Polarity During Development 101. 2012: 55–76. ISBN 9780123945921. PMID 23140625. doi:10.1016/B978-0-12-394592-1.00003-X.  |journal=被忽略 (帮助)
  44. ^ 引用错误：没有为名为pmid21903672的参考文献提供内容
取自“https://zh.wikipedia.org/w/index.php?title=Β-连环蛋白&oldid=74275024”