克腦文蓋爾縮合反應

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克腦文蓋爾縮合反應
命名根據 克腦文蓋爾（英語：Emil Knoevenagel）
反應類型 偶聯反應
標識
有機化學網站對應網頁 克腦文蓋爾縮合
RSC序號 RXNO:0000044

Knoevenagel縮合反應（爾文格反應；克諾維那蓋爾縮合反應；柯諾瓦諾格反應；克爾文蓋爾縮合反應），又稱Knoevenagel反應

含有活潑亞甲基的化合物與醛或酮在弱鹼催化下，發生失水縮合生成α,β-不飽和羰基化合物及其類似物。


Knoevenagel反應
Knoevenagel反應


Z 基是吸電子基團，一般為 CHO、COR、COOR、COOH、CN、NO2 等基團。兩個 Z 基可以相同，也可以不同。NO2 的吸電子能力很強，有一個就足以產生活潑氫。

常用的催化劑有哌啶、吡啶、喹啉和其他一級胺、二級胺等。常用的活潑亞甲基化合物有丙二酸二乙酯、米氏酸、乙醯乙酸乙酯、硝基甲烷和丙二酸等，但事實上任何含有能被鹼除去氫原子的 C-H 鍵化合物都能發生此反應。

Knoevenagel 反應是對Perkin反應的改進，活潑亞甲基化合物的存在，使得弱鹼作用下，就能產生足夠濃度的碳負離子進行親核加成。弱鹼的使用避免了醛酮的自身縮合，因此除芳香醛外，酮和脂肪醛均能進行反應，擴大了適用範圍。

Knoevenagel 反應是製備 α,β-不飽和化合物的常用方法之一。

歷史[編輯]

這個反應最早是由德國化學家亞瑟·漢斯（英語：Arthur Rudolf Hantzsch）發現的，1885年，他用乙酰乙酸乙酯、苯甲醛和氨反應，發現生成了對稱的縮合產物 2,6-二甲基-4-苯基-1,4-二氫吡啶-3,5-二甲酸二乙酯，也生成了少量的 2,4-二乙酰基-3-苯基戊二酸二乙酯，這是有關 Knoevenagel 反應的最早紀錄。[1][2][3]

1894年，德國化學家 Emil Knoevenagel 從多個方面對這一反應作了進一步研究，他發現任何一級和二級胺都可以促進反應進行；反應可以分步進行；而且丙二酸酯可以代替乙酰乙酸乙酯作為活性的亞甲基化合物。[4][5]

兩年之後，Knoevenagel 又開始了對這個反應的研究，他發現，在室溫或 0 °C 時，苯甲醛與過量乙酰乙酸乙酯在催化量的哌啶作用下，會生成雙加成物 2,4-二乙酰基-3-苯基戊二酸二乙酯。他的一個助手重複了這個實驗，在冷卻一步上消耗了更少的時間，結果發現得到的產物與之前的產物不同，這次的產物是縮合產物苄叉乙酰乙酸乙酯與上述雙加成物的混合物。進一步的研究又發現，如果使用等摩爾的苯甲醛和乙酰乙酸乙酯，將反應溫度控制在 0 °C，那麼兩者之間的反應便可以定量生成縮合產物苄叉乙酰乙酸乙酯，而基本上不產生加成物。[6] 這便是現今所看到的 Knoevenagel 反應的雛形，縮合產物苄叉（或烷叉）乙酰乙酸乙酯也被稱為 Knoevenagel 產物。但實際上，Claisen 等早在十餘年前就已經通過其他方法得到該類型的化合物了，[7][8] 只不過 Knoevenagel 所用的方法和條件更溫和一些而已。

此後的研究表明，如果用原始反應條件處理苄叉乙酰乙酸乙酯，又可得到雙加成物，從而證實了苄叉乙酰乙酸乙酯是雙加成物生成過程中的中間產物。

反應機理[編輯]

Knoevenagel 是由鹼催化的縮合反應，類似於羥醛反應。根據所用鹼種類的不同，可以有兩種可行的機理。一種是認為醛或酮先與胺縮合為亞胺，然後再與碳負離子加成。


Knoevenagel反應機理 1
Knoevenagel反應機理 1


這個機理與 Knoevenagel 最初提出的機理（下圖）有些類似。在 Knoevenagel 發現這個反應之前，就已知苯甲醛可以與兩分子的哌啶縮合，生成苄叉二哌啶縮氨醛。而且苄叉二哌啶縮氨醛與乙酰乙酸乙酯在乙醇中作用時，可以高產率得到下圖中的最終產物雙加成物。[9] 因此 Knoevenagel 認為，反應的機理應是胺與醛先縮合為縮氨醛，受乙酰乙酸乙酯進攻，產生 β-氨基二羰基化合物中間產物，然後消除哌啶得到 α,β-不飽和羰基化合物，並最後與另一分子乙酰乙酸乙酯進行Michael加成，得最終的雙加成產物。


Knoevenagel提出的反應機理
Knoevenagel提出的反應機理


另一種機理（Hann–Lapworth 機理）則認為，首先是丙二酸二乙酯與醛在鹼作用下羥醛加成為 β-羥基二羰基化合物中間產物，然後再消除水得到縮合產物。


Knoevenagel反應機理 2
Knoevenagel反應機理 2


上述兩種機理中的中間產物 β-氨基二羰基化合物[10] 和 β-羥基二羰基化合物[11] 都已從不同的反應中分離出來。一般認為，當反應用鹼為三級胺時，Hann–Lapworth 機理占主導地位；而當反應用鹼為一級或二級胺時，兩種機理都有可能發生。

改進法[編輯]

Doebner改進法，又稱Verley–Doebner改進法

用丙二酸或丙二酸酯作原料時，反應產生的烷叉丙二酸（酯），（經水解）可在吡啶作用下繼續脫去一個羧基，生成單羧酸。[12] 例如，丙烯醛與丙二酸在吡啶中反應，可得脫羧產物反式-2,4-戊二烯酸。[13]


Doebner改進法
Doebner改進法

應用[編輯]

1、2-甲氧基苯甲醛與二乙基硫代巴比妥酸在乙醇中發生 Knoevenagel 反應，以哌啶作鹼，可得電荷轉移絡合物 (3)。[14]


Knoevenagel反應例子 1
Knoevenagel反應例子 1


2、抗瘧疾藥物本芴醇（lumefantrine）製取中的最後一步。[15] 反應最初產物是 E/Z 異構體的 50:50 混合物，但最終會轉化為熱力學上更穩定的 Z 型異構體。


本芴醇的合成
本芴醇的合成


3、微波促進的環己酮、丙二腈和3-氨基-1,2,4-三唑之間發生的多組分反應。[16]


Knoevenagel應用例子 3
Knoevenagel應用例子 3

參見[編輯]

參考資料[編輯]

  1. ^ Dr. Arthur Hantzsch. Ueber die Synthese pyridinartiger Verbindungen aus Acetessigäther und Aldehydammoniak. Justus Liebigs Ann. Chem. 1882, 215 (1): 1–82. doi:10.1002/jlac.18822150102. 
  2. ^ A. Hantzsch. Ueber die Condensation von Acetessigsäuremethyläther mit Aldehydammoniak. Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1883, 16 (2): 1946–1948. doi:10.1002/cber.18830160282. 
  3. ^ A. Hantzsch. Versuche zur Constitutionsbestimmung der synthetischen Hydropyridinderivate. Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1885, 18 (2): 2579–2586. doi:10.1002/cber.188501802158. 
  4. ^ E. Knoevenagel. 1,5-Diketone. Justus Liebigs Ann. Chem. 1894, 281 (1): 25–126. doi:10.1002/jlac.18942810104. 
  5. ^ E. Knoevenagel. Ueber eine Darstellungsweise der Glutarsäure. Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1894, 27 (2): 2345–2346. doi:10.1002/cber.189402702229. 
  6. ^ E. Knoevenagel. Ueber eine Darstellungsweise des Benzylidenacetessigesters. Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1896, 29 (1): 172–174. doi:10.1002/cber.18960290133. 
  7. ^ L. Claisen. Condensationen der Aldehyde mit Acetessig- und Malonsäureäther. Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1881, 14 (1): 345–349. doi:10.1002/cber.18810140181. 
  8. ^ L. Claisen, L. Crismer. Ueber die Einwirkung von Benzaldehyd auf Malonsäure und Malonsäureäther. Justus Liebigs Ann. Chem.: 129–144. doi:10.1002/jlac.18832180203. 
  9. ^ Emil Knoevenagel. Condensation von Malonsäure mit Aromatiachen Aldehyden durch Ammoniak und Amine. Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1898, 31: 2596–2619. doi:10.1002/cber.18980310308. 
  10. ^ Rikuhei Tanikaga, Tadashi Tamura, Yoshihito Nozaki and Aritsune Kaji. Selective synthesis of α-sulphenyl-, α-sulphinyl-, and α-sulphonyl-α,β-unsaturated carbonyl compounds by the knoevenagel reaction. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1984, (2): 87–88. doi:10.1039/C39840000087. 
  11. ^ Genji Iwasaki, Seitaro Saeki and Masatomo Hamana. A Novel Nucleophilic Substitution of the Formyl Group in p-Nitrobenzaldehyde with Some Carbanions. Chem. Lett. 1986, 15 (2): 173–176. doi:10.1246/cl.1986.173. 
  12. ^ O. Doebner. Ueber die der Sorbinsäure homologen, ungesättigten Säuren mit zwei Doppelbindungen. Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1902, 35: 1136–1136. doi:10.1002/cber.190203501187. 
  13. ^ Peter J. Jessup, C. Bruce Petty, Jan Roos, and Larry E. Overman (1988). "1-N-Acylamino-1,3-dienes from 2,4-pentadienoic acids by the curtius rearrangement: benzyl trans-1,3-butadiene-1-carbamate". Org. Synth.; Coll. Vol. 6: 95. 
  14. ^ Abdullah Mohamed Asiria, Khaled Ahmed Alamrya Abraham F. Jalboutb, Suhong Zhang. 1,3-Diethyl-5-(2-methoxybenzylidene)-2-thioxodihydropyrimidine-4,6(1H,5H)-dione. Molbank. 2004: M359 [2009-09-11]. （原始內容存檔於2011-07-09）. 
  15. ^ Ulrich Beutler, Peter C. Fuenfschilling, and Andreas Steinkemper. An Improved Manufacturing Process for the Antimalaria Drug Coartem. Part II. Org. Process Res. Dev. 2007, 11 (3): 341–345. doi:10.1021/op060244p. 
  16. ^ Anshu Dandia, Pritima Sarawgi, Kapil Arya, and Sarita Khaturia. Mild and ecofriendly tandem synthesis of 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyrimidines in aqueous medium (PDF). Arkivoc. 2007, (06-2251BP): 83–92 [2009-09-11]. （原始內容 (PDF)存檔於2007-09-29）. 

外部連結[編輯]

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