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莫罗单抗-CD3

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莫罗单抗-CD3
单克隆抗体
种类完整抗体
目标CD3ε英语CD3 (immunology)
临床资料
AHFS/Drugs.com消费者药物信息
MedlinePlusa605011
给药途径静脉注射
ATC码
法律规范状态
法律规范
  • 处方药(-only)
药物动力学数据
生物利用度N/A
识别信息
CAS号140608-64-6  checkY
DrugBank
ChemSpider
  • none
UNII
ChEMBL
CompTox Dashboard英语CompTox Chemicals Dashboard (EPA)
化学信息
化学式C6460H9946N1720O2043S56
摩尔质量146,189.98 g·mol−1

莫罗单抗-CD3(Muromonab-CD3,杨森制药以商品名Orthoclone OKT3出售)是降低接受器官移植病人急性排斥反应免疫抑制剂[1][2]本药是针对T细胞表面CD3受体英语CD3 (immunology)单克隆抗体[3]本药是首个获准人类临床运用的单抗。[2]

历史

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莫罗单抗-CD3于1985年由美国食品药品监督管理局批准,[4]是首个允许人用的单抗。本药根据指令87/22/EWG在欧洲共同体境内获准,该指令是欧洲药品管理局中央审批系统的前身。其审批流程首先通过了专利药品委员会英语Committee for Medicinal Products for Human Use(现人用药委员会)评估后由各成员国卫生主管机关批准;以德国为例,保罗·埃尔利希研究所于1988年批准本药。由于本药存在众多副作用、使用量减少、亦有更好耐受性的替代药品,[5]生产厂家于2010年自愿将其撤出美国市场。[6]

适应证

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莫罗单抗-CD3获准用于治疗抵抗糖皮质激素异体英语Allotransplantation心脏肝移植英语liver transplant急性排异反应。[7]本药与巴利昔单抗英语Basiliximab达利珠单抗英语daclizumab不同,未获准用于预防移植排异;1996年的一篇综述认为本药可安全用于此用途。[4]

有使用本药治疗T细胞急性淋巴母细胞白血病英语T-lymphoblastic leukemia/lymphoma的研究。[8]

药物效应动力学与化学

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T细胞主要通过T细胞受体(TCR)识别抗原。[9]:160。CD3是组成TCR复合体的蛋白之一。[9]:166TCR-CD3复合体转导抗原信号,使T细胞增殖、并攻击抗原。[9]:160

莫罗单抗-CD3是通过杂交瘤技术英语hybridoma technology产生的小鼠单克隆IgG2抗体。[10]该抗体与TCR复合体上的CD3ε链结合,首先诱导T细胞活化,[11]之后清除T细胞表面TCR复合体并导致细胞凋亡[12]本药以此保护移植器官不受T细胞攻击。[2][7]在器官移植诱导治疗时本药每日用药一次,持续七天。[11]

正在研发的新单抗中,使用与本药相同机制的包括:奥昔珠单抗英语otelixizumab(TRX4)、替利珠单抗英语teplizumab(hOKT3γ1(Ala-Ala) )、维西珠单抗英语visilizumab(暂定商品名Nuvion)。正在研究上述药物用于其他疾病的效果(克隆氏症溃疡性结肠炎1型糖尿病)。替利珠单抗英语teplizumab最近的III期临床试验效果“令人失望”,因此其未来并不明朗。[13]

不良反应

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本药与CD3结合时会活化T细胞,导致释放肿瘤坏死因子-αγ-干扰素在内的细胞因子,第一次注射时尤其严重。细胞因子释放综合征(CRS)包括皮肤反应、疲倦发热发冷肌肉疼痛头痛恶心腹泻等副作用,[14]还可能发展为呼吸停止心搏停止突发性肺水肿等急症。[7]为最小化CRS风险、避免其他影响病人的副作用,在注射前会给予糖皮质激素甲泼尼龙英语Methylprednisolone等)、对乙酰氨基酚苯海拉明[11]

其他不良反应包括白细胞减少、增加严重感染与恶性肿瘤风险(免疫移植疗法常见)。已知神经内科副作用包括无菌脑膜炎英语aseptic meningitis脑病。这些副作用可能由T细胞活化产生。[7]

反复用药会在病人体内形成反小鼠抗体,加快本药清除,导致快速免疫英语tachyphylaxis。反复用药还会导致小鼠蛋白过敏性休克[2],其症状不易与CRS区分。

禁忌证

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除特殊情况外,本药禁忌证包括对小鼠蛋白过敏、未经补偿的心力衰竭、未受控制的高血压、未受控制的癫痫。本药亦不应在怀孕哺乳期间使用。[2][7]

词源

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  • 本药在世界卫生组织制定单克隆抗体命名法前研究完成,因此其命名不遵从命名法惯例。莫罗单抗-CD3是针对CD3的小鼠单克隆抗体的缩写(murine monoclonal antibody targeting CD3)。[2]

来源

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  1. ^ Midtvedt K, Fauchald P, Lien B, et al. Individualized T cell monitored administration of ATG versus OKT3 in steroid-resistant kidney graft rejection. Clinical Transplantation. February 2003, 17 (1): 69–74. PMID 12588325. S2CID 8677441. doi:10.1034/j.1399-0012.2003.02105.x. 
  2. ^ 2.0 2.1 2.2 2.3 2.4 2.5 Mutschler, Ernst; Gerd Geisslinger; Heyo K. Kroemer; Monika Schäfer-Korting. Arzneimittelwirkungen 8. Stuttgart: Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft. 2001: 937. ISBN 3-8047-1763-2 (德语). 
  3. ^ muromonab-CD3. Guide to Pharmacology. IUPHAR/BPS. [21 August 2015]. (原始内容存档于2021-02-21). 
  4. ^ 4.0 4.1 Smith, S. L. Ten years of Orthoclone OKT3 (muromonab-CD3): a review. Journal of Transplant Coordination. 1996, 6 (3): 109–119; quiz 119–1. PMID 9188368. doi:10.7182/prtr.1.6.3.8145l3u185493182. 
  5. ^ Mahmud, Nadim; Dusko Klipa; Nasimul Ahsan. Antibody immunosuppressive therapy in solid-organ transplant Part 1. mAbs. 2010, 2 (2): 148–156. PMC 2840233可免费查阅. PMID 20150766. doi:10.4161/mabs.2.2.11159. 
  6. ^ Abdi, Reza; Spencer Martin; Steven Gabardi. Immunosuppressive Strategies in Human Renal Transplantation – Induction Therapy (PDF). Nephrology Rounds. 2009, 7 (4) [11 November 2012]. (原始内容 (PDF)存档于2020-05-26). 
  7. ^ 7.0 7.1 7.2 7.3 7.4 Orthoclone OKT3. Professional Drug Information. Drugs.com. [3 January 2010]. (原始内容存档于2016-03-03). 
  8. ^ Gramatzki M, Burger R, Strobel G, et al. Therapy with OKT3 monoclonal antibody in refractory T cell acute lymphoblastic leukemia induces interleukin-2 responsiveness. Leukemia. March 1995, 9 (3): 382–90. PMID 7885036. 
  9. ^ 9.0 9.1 9.2 Rich, Robert. Clinical immunology : principles and practice 4th ed. London: Elsevier. 2013 [2020-12-08]. ISBN 978-0-7234-3710-9. OCLC 823736017. (原始内容存档于2021-04-20). 
  10. ^ Sgro, C. Side-effects of a monoclonal antibody, muromonab CD3/orthoclone OKT3: bibliographic review. Toxicology. Immunotoxicology Papers presented at the Third Summer School in Immunotoxicology. 1995-12-20, 105 (1): 23–29. ISSN 0300-483X. doi:10.1016/0300-483X(95)03123-W (英语). 
  11. ^ 11.0 11.1 11.2 Bhorade, S. M.; Stern, E. Immunosuppression for Lung Transplantation. Proceedings of the American Thoracic Society. 2009-01-15, 6 (1): 47–53. ISSN 1546-3222. doi:10.1513/pats.200808-096go. 
  12. ^ Benekli, M.; Hahn, T.; Williams, B. T.; Cooper, M.; Roy, H. N.; Wallace, P.; Stewart, C.; Bambach, B.; McCarthy, P. L. Muromonab-CD3 (Orthoclone OKT3 ® ), methylprednisolone and cyclosporine for acute graft-versus-host disease prophylaxis in allogeneic bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplantation. 2006-09, 38 (5): 365–370 [2020-12-08]. ISSN 1476-5365. doi:10.1038/sj.bmt.1705450. (原始内容存档于2021-08-10) (英语). 
  13. ^ MacroGenics and Lilly Ponder Future of Diabetes mAb after Phase III Flop. 21 Oct 2010 [2020-12-07]. (原始内容存档于2016-06-01). 
  14. ^ Abramowicz, D.; Schandene, L.; Goldman, M.; Crusiaux, A.; Vereerstraeten, P.; De Pauw, L.; Wybran, J.; Kinnaert, P.; Dupont, E.; Toussaint, C. Release of tumor necrosis factor, interleukin-2, and gamma-interferon in serum after injection of OKT3 monoclonal antibody in kidney transplant recipients. Transplantation. 1989, 47 (4): 606–608. PMID 2523100. S2CID 22740065. doi:10.1097/00007890-198904000-00008.