奧司他韋

奧司他韋
臨床資料
商品名（英語：Drug nomenclature）	Tamiflu
AHFS/Drugs.com	Monograph
MedlinePlus	a699040
核准狀況	美 DailyMed: 48517;
懷孕分級	澳: B1 ; ;
給藥途徑	口服
ATC碼	J05AH02 (WHO) ;
法律規範狀態
法律規範	澳：限醫生處方（S4）; 陸：處方藥 ; 臺：處方藥; 英：處方藥（℞-only） (POM); 美：處方藥（℞-only）;
藥物動力學數據
生物利用度	>80%
血漿蛋白結合率	42%（母藥），3%（活性代謝物）
藥物代謝	肝臟，奧司他韋羧酸鹽
生物半衰期	1-3小時，6-10小時（活性代謝物）
排泄途徑	尿液（>90% 作為奧司他韋羧酸鹽）、糞便
識別資訊
	IUPAC命名法 ethyl (3R,4R,5S)-5-amino-4-acetamido-3-(pentan-3-yloxy)-cyclohex-1-ene-1-carboxylate; 乙酸(3R,4R,5S)-5-氨基-4-乙酰氨基-3-(3-戊氧基)-1-環己烯-1-羧酸乙酯;
CAS號	196618-13-0
PubChem CID	65028;
DrugBank	DB00198 ;
ChemSpider	58540 ;
UNII	20O93L6F9H;
KEGG	D08306 ;
ChEBI	CHEBI:7798 ;
ChEMBL	ChEMBL1229 ;
CompTox Dashboard（英語：CompTox Chemicals Dashboard） (EPA)	DTXSID9044291 ;
化學資訊
化學式	C16H28N2O8P
摩爾質量	312.4 g/mol
3D模型（JSmol（英語：JSmol））	交互式圖像;
	SMILES O=C(OCC)/C1=C/[C@@H](OC(CC)CC)[C@H](NC(=O)C)[C@@H](N)C1;
	InChI InChI=1S/C16H28N2O4/c1-5-12(6-2)22-14-9-11(16(20)21-7-3)8-13(17)15(14)18-10(4)19/h9,12-15H,5-8,17H2,1-4H3,(H,18,19)/t13-,14+,15+/m0/s1 ; Key:VSZGPKBBMSAYNT-RRFJBIMHSA-N ;

奧司他韋（英語：oseltamivir），商品名克流感（Tamiflu），是一種抗病毒藥物，屬神經氨酸酶抑制劑，可治療或預防甲型流感病毒和乙型流感病毒^[2]。多數醫療組織建議，流感併發症患者及併發症高危險群，在症狀出現的48小時內服用本品^[3]。也建議高危險群用以預防感染，但不建議一般人這樣使用。至於併發症風險較低的族群，據美國疾病控制與預防中心建議，症狀出現48小時內，醫師可斟酌使用^[3]^[4]^[5]。本品為口服藥，有藥錠和藥水兩種劑形^[2]。

建議使用奧司他韋及針對建議的批評都饒富爭議^[3]^[6]^[7]^[8]，2014年考科藍文獻總結，奧司他韋不能降低住院率，也沒有證據指出流感併發症的發生率降低^[8]。兩項薈萃分析得出的結論是，健康的人服用本品，獲益並不會高過風險^[9]^[10]；也發現到，高危險群以本品治療後是否影響其住院或死亡風險，證據實屬薄弱^[9]^[10]。但是另一項薈萃分析也發現，奧司他韋在個人和家庭層面，均能有效預防流感^[11]。

常見的副作用有嘔吐、腹瀉、頭痛與難以入眠^[2]，其他副作用有精神疾病病徵與癲癇發作^[2]^[12]^[13]。目前無足夠證據顯示懷孕期間，使用奧斯他韋會增加對胎兒的不良影響，在美國仍推薦懷孕的流感患者以本品治療^[14]。有腎臟問題的患者使用劑量需要調整^[2]。

1999 年，美國核准奧斯他韋於醫藥用途^[2]，本品是第一款口服的神經氨酸酶抑制劑^[15] ，曾名列世界衛生組織基本藥物標準清單中，但2017年降級為「補充藥物」^[16]^[17]。2016年，美國核可本品的學名藥^[18]^[19]。2017年，本品在美國常用處方藥物名單排名為第159名，一年開出的處方籤超過三百萬筆^[20]^[21]。

發展歷史

奧司他韋是一類神經氨酸類似物，屬神經氨酸酶抑制劑；此類藥物最早出現的是葛蘭素史克開發的扎那米韋（英語：Zanamivir）。由於扎那米韋的物理化學性質不利於生物吸收，因而該藥物生物利用度低，給藥途徑單一，患者較難適應。奧司他韋是在扎那米韋的基礎上，根據神經氨酸酶天然底物的分子結構，以及神經氨酸酶催化中心的空間結構進行合理藥物設計所獲得的，是繼HIV整合酶抑制劑之後應用合理藥物設計手段成功合成的另一款藥物。

奧司他韋由吉利德科學公司的科學家發現，他們使用莽草酸作為合成的起點；莽草酸最初只能由中國八角茴香的提取物取得，到2006年30％的供應由大腸桿菌中重組生產。吉利德於1996年將其相關專利授權給羅氏。

奧司他韋於1996年首次合成，1998年2月26日獲得美國專利，1999年10月首次在瑞典推出，隨後進入加拿大、歐盟和美國市場，2002年獲准在中國推出。

2005年12月，牛津大學的研究結果顯示禽流感病毒開始對特敏福產生抗藥性。^[22]12月22日，羅氏藥廠敦促增加特敏福的劑量對抗禽流感。^[23]

合成

目前的合成路線主要有兩種：Gilead Sciences的路線^[24]^[25]以莽草酸作原料，其中涉及有毒的疊氮化物；而羅氏的合成路線^[26]（見下圖）原料是莽草酸，且不涉及疊氮化物。

作用機制

奧司他韋作用的靶點是分布於流感病毒表面的神經氨酸酶。神經胺酸酶在病毒的生活週期中扮演了重要的角色，流感病毒在宿主細胞內複製表達和組裝之後，會以出芽的形式突出宿主細胞，但與宿主細胞以凝血酶-唾液酸相連接，神經胺酸酶以唾液酸為作用底物，可催化唾液酸水解，解除成熟病毒顆粒與宿主細胞之間的聯繫，使之可以自由移動侵襲其他健康的宿主細胞。抑制神經胺酸酶的活性可以阻止病毒顆粒的釋放，切斷病毒的擴散鏈，因而神經胺酸酶可以成為治療流行性感冒的一個藥物靶點。

人們很早就已經通過X射線晶體學的方式獲得了神經胺酸酶的三維結構，並且獲得了神經胺酸酶活性中心的相關資訊。研究顯示，神經胺酸酶的活性中心是一個由高度保守的11個胺基酸序列構成的口袋，活性口袋的入口處分布一個疏水區和一個正電荷集中區，口袋的底部是一個負電荷集中的裂隙。這種活性口袋的結構可以很好地結合其天然底物唾液酸。

設計者以一個體積較大的烷基取代了唾液酸中的甘油，利用這一結構與活性口袋中的疏水區相結合；4號位置的胺基取代了唾液酸中的羥基，由於胺基比羥基更易形成帶正電的銨鹽，以此與活性口袋底部的負電中心-天門冬胺酸/榖胺酸(依神經胺酸酶亞型不同而異)結合，具有較強作用力；1號位置的羧酸是與活性口袋口部的三個帶正電精胺酸以離子做用力結合（此為奧司他韋與神經胺酸酶結合的最主要作用力），在奧司他韋的設計中用乙醇將游離的羧酸封閉，這種結構本身對靶酶沒有抑制活性，但是由於封閉了極性的羧酸末端，可以提升藥物分子的吸收，獲得較好的藥代動力學性質，在體內經催化水解後，游離的羧酸重新釋放，顯示相應的抑制活性，這種設計在藥物化學中叫做前藥。

適應症和用法用量

奧司他韋特異性抑制神經氨酸酶，對由H5N1、H9N2等亞型流感病毒引起的流行性感冒有治療和預防的作用。根據羅氏公司網站公布的信息，在起病後24小時內服用奧司他韋的患者，病程會減短30%-40%，病情會減輕25%，作為預防用藥，奧司他韋對流感病毒暴露者的保護率在80%-90%之間。

現在上市的奧斯他韋有兩種劑型，一種是膠囊，一種是口服懸濁液。膠囊的規格是75mg，懸濁液溶劑是水，規格是12mg/mL。

生產商推薦的使用劑量，用於流感治療，從症狀開始的兩天起，成人和青少年（13歲以上）每日服用兩次，每次75mg，連續使用5天。一歲以下的嬰兒還沒有推薦使用的劑量。對於流感預防，成人和青少年（13歲以上）每日服用75mg，連續服用7天，可以得到6周的保護，服用的時間越長，累計的劑量越大，得到保護的時間越長。

不良反應

在羅氏提交美國聯邦食品和藥品管理局的申報材料中指出，奧司他韋主要的不良反應顯示為消化道的不適，包括噁心、嘔吐、腹瀉、腹痛等，其次是呼吸系統的不良反應，包括支氣管炎、咳嗽等，此外還有中樞神經系統的不良反應，如眩暈、頭痛、失眠、疲勞等。

2004年1月，FDA還發出對於奧司他韋的消費警訊，聲稱由於1歲以內幼兒血腦屏障發育不完全，奧司他韋應用於幼兒可能造成腦內藥物濃度過高，形成潛在的安全問題。

2005年，有日本媒體報道日本青少年服用奧斯他韋後自殺並有精神異常反應。此後日本先後報道數十例此類不良反應，此後世界各地媒體紛紛轉載報道，引起公眾關注。2005年11月，FDA就這一反應作出報告，認為沒有證據證明奧斯他韋可以導致精神異常，日本的不良反應病例系大眾媒體報道後經心理暗示作用引起的群體性臆症。

2007年3月21日，日本厚生勞動省宣布，將要求羅氏在奧司他韋包裝上加註警語告知有上述不良反應，並呼籲十歲以上的未成年者：若曾有行為異常及跌倒病史，「原則上避免使用。」

藥代動力學參數

由於形成前藥，奧司他韋有較好的藥代動力學性質，在口服30分鐘後被吸收，有75%以碳酸鹽的形式進入循環，而未成鹽的只有5%進入循環。2～3小時後血藥濃度達峰，其在體內可以定向分布至肺部、支氣管、鼻竇、中耳等部位。奧司他韋在體內經腎以羧酸原藥的形式排泄，清除半衰期6-10小時。

達菲與羅氏

羅氏製藥公司是奧司他韋的專利持有人。而羅氏公司也不時因為這個知名藥物而惹火上身。羅氏製藥公司在他的經營史上還曾經因為控制維生素原料市場而受到歐洲經濟共同體的高額罰款。對於南亞的禽流感疫情，該公司在疫情發展初期也沒有採取措施加大南亞地區的藥品供給量，遭到南亞和東南亞一些政府的抱怨。

造謠事件

2003年初，華南地區爆發由冠狀病毒引起的SARS，上海羅氏公司向公眾發布信息聲稱：造成SARS的元兇是禽流感病毒，羅氏公司生產的達菲是目前已知唯一對禽流感有治療作用的藥物；引發了廣州等地搶購達菲的風潮，並擴大到華南；經《南方都市報》記者的調查，發現當時羅氏尚未進行對奧司他韋抑制禽流感活性的臨床實驗，南方都市報在做出報道的同時，還將相關信息舉報廣東省公安廳；由於當時中國政府對SARS信息嚴格控制，唯恐引起社會動盪，羅氏散布虛假信息的行為已經造成廣東市場上對達菲的搶購，故而引起公安部門的注意，在南方都市報舉報後，廣東省公安廳遂對羅氏展開調查^[27]。這一事件後來被媒體評為2003年中國藥企十大公關危機。

禽流感與專利授權之爭

在2005年10月間全球出現禽流感流行的跡象後，全球對達菲的消費量明顯上升。羅氏此間一直嚴密控制達菲的生產，甚至保密達菲生產線的地址，並禁止記者採訪，禽流感恐慌來襲後羅氏則宣布限制銷售達菲，以保證一旦流感爆發，能夠有足夠的貨源供應患者，此舉遭到一些團體的反對。也有團體指出羅氏應當放棄奧司他韋的專利壟斷，擴大全球生產這種藥物的能力，以便應對可能的禽流感的流行^{[來源請求]}。而在亞洲，印度、台灣有企業和研究機構先後宣布合成奧司他韋成功，並宣布一旦禽流感疫情失控，將自行生產奧司他韋製劑。在各方壓力下，羅氏製藥宣布部分放開專利壟斷，允許授權工廠生產奧司他韋。

2005年11月，中華民國行政院衛生署與羅氏藥廠協商向台灣廠商開放奧司他韋生產權，在數次協商未果之後，衛生署向主管專利的中華民國經濟部智慧財產局申請依照中華民國《專利法》第87條規定強制授權。2005年11月25日，智慧財產局同意衛生署的申請，這是世界上第一例對於克流感藥物的強制授權命令。

2005年12月，羅氏向上海製藥集團開放生產權。2006年3月16日，羅氏正式授權深圳市東陽光實業發展有限公司在中國生產奧司他韋，商品名為軍科奧韋。

生產流程的謠傳

2005年10月禽流感恐慌席捲全球，達菲因其對禽流感的療效而成為明星藥物，一些中國媒體遂做出報道，聲稱達菲系提煉自中藥八角的化合物經過精練而成，由於中國的八角供不應求，達菲產能受限。此類說法的流傳造成大陸和台灣的一些民眾搶購八角，以應對可能到來的禽流感。但事實上，奧司他韋並非八角提取物，只是其合成路線係由植物一次代謝產物莽草酸起始。莽草酸亦非八角獨有的成分，作為植物一次代謝產物，它幾乎存在於所有高等植物體內，並且是黃酮、生物鹼等常見植物次生代謝產物生物合成的起始物。由於中藥供給不足而影響奧司他韋產能的說法是媒體炒作的結果。

註釋

^ ^1.0 ^1.1 ^1.2 ^1.3 ^1.4 Davies, BE. Pharmacokinetics of oseltamivir: an oral antiviral for the treatment and prophylaxis of influenza in diverse populations. (PDF). The Journal of antimicrobial chemotherapy. April 2010,. 65 Suppl 2: ii5–ii10 [2015-03-30]. PMC 2835511 . PMID 20215135. doi:10.1093/jac/dkq015. （原始內容存檔 (PDF)於2017-09-08）.
^ ^2.0 ^2.1 ^2.2 ^2.3 ^2.4 ^2.5 Oseltamivir Phosphate Monograph for Professionals. The American Society of Health-System Pharmacists. [2017-01-08]. （原始內容存檔於2016-05-13）.
^ ^3.0 ^3.1 ^3.2 CDC Recommendations for Influenza Antiviral Medications Remain Unchanged. U.S. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). 2014-04-10 [2017-01-16]. （原始內容存檔於2017-01-18）.
^ European Centre for Disease Prevention and Control. New and updated evaluations of neuraminidase inhibitors for preventing and treating influenza published. 2014-06-02 [2020-07-20]. （原始內容存檔於2014-11-02）.
^ Amantadine, oseltamivir and zanamivir for the treatment of influenza. National Institute for Health and Care Excellence (NICE). 2009-02-25 [2017-01-16]. （原始內容存檔於2017-01-18）.
^ IDSA Continues to Recommend Antivirals for Influenza. [2014-04-24]. （原始內容存檔於2014-04-24）.
^ Brownlee S. Tamiflu: Myth and Misconception. The Atlantic. 2013-02-19 [2014-12-07]. （原始內容存檔於2014-12-29）.
^ ^8.0 ^8.1 Butler D. Tamiflu report comes under fire. Nature. April 2014, 508 (7497): 439–40. Bibcode:2014Natur.508..439B. PMID 24759392. doi:10.1038/508439a .
^ ^9.0 ^9.1 Michiels B, Van Puyenbroeck K, Verhoeven V, Vermeire E, Coenen S. Jefferson T , 編. The value of neuraminidase inhibitors for the prevention and treatment of seasonal influenza: a systematic review of systematic reviews. PLOS ONE. 2013, 8 (4): e60348. Bibcode:2013PLoSO...860348M. PMC 3614893 . PMID 23565231. doi:10.1371/journal.pone.0060348 .
^ ^10.0 ^10.1 Ebell MH, Call M, Shinholser J. Effectiveness of oseltamivir in adults: a meta-analysis of published and unpublished clinical trials. Family Practice. April 2013, 30 (2): 125–33. PMID 22997224. doi:10.1093/fampra/cms059 .
^ Okoli GN, Otete HE, Beck CR, Nguyen-Van-Tam JS. Use of neuraminidase inhibitors for rapid containment of influenza: a systematic review and meta-analysis of individual and household transmission studies. PLOS ONE. 2014-12-09, 9 (12): e113633. Bibcode:2014PLoSO...9k3633O. PMC 4260958 . PMID 25490762. doi:10.1371/journal.pone.0113633.
^ Wang K, Shun-Shin M, Gill P, Perera R, Harnden A. Harnden A , 編. Neuraminidase inhibitors for preventing and treating influenza in children (published trials only). The Cochrane Database of Systematic Reviews. April 2012, 4 (4): CD002744. PMC 6599832 . PMID 22513907. doi:10.1002/14651858.CD002744.pub4.
^ Jefferson T, Jones M, Doshi P, Spencer EA, Onakpoya I, Heneghan CJ. Oseltamivir for influenza in adults and children: systematic review of clinical study reports and summary of regulatory comments. BMJ. April 2014, 348: g2545. PMC 3981975 . PMID 24811411. doi:10.1136/bmj.g2545.
^ Oseltamivir (Tamiflu) Use During Pregnancy. Drugs.com. [2017-01-16]. （原始內容存檔於2017-09-09）.
^ Agrawal R, Rewatkar PV, Kokil GR, Verma A, Kalra A. Oseltamivir: a first line defense against swine flu. Medicinal Chemistry. July 2010, 6 (4): 247–51. PMID 20843284. doi:10.2174/1573406411006040247.
^ The Selection and Use of Essential Medicines. World Health Organization.
^ Ebell, Mark H. WHO downgrades status of oseltamivir. BMJ. 2017-07-12: j3266. doi:10.1136/bmj.j3266.
^ The FDA approves first generic version of widely used influenza drug, Tamiflu. U.S. Food and Drug Administration (FDA). 2016-08-04 [2016-08-06]. （原始內容存檔於2016-08-08）.
^ Drugs@FDA: FDA-Approved Drugs. U.S. Food and Drug Administration (FDA). [2020-01-09]. （原始內容存檔於2017-11-30）.
^ The Top 300 of 2020. ClinCalc. [2018-12-22]. （原始內容存檔於2020-03-18）.
^ Oseltamivir Phosphate - Drug Usage Statistics. ClinCalc. [2020-04-11]. （原始內容存檔於2021-03-08）.
^ 存档副本. [2005-12-23]. （原始內容存檔於2005-12-24）.
^ http://news8.thdo.bbc.co.uk/chinese/simp/hi/newsid_4550000/newsid_4554100/4554142.stm^{[永久失效連結]}
^ Influenza Neuraminidase Inhibitors Possessing a Novel Hydrophobic Interaction in the Enzyme Active Site: Design, Synthesis, and Structural Analysis of Carbocyclic Sialic Acid Analogues with Potent Anti-Influenza Activity Kim, C. U.; Lew, W.; Williams, M. A.; Liu, H.; Zhang, L.; Swaminathan, S.; Bischofberger, N.; Chen, M. S.; Mendel, D. B.; Tai, C. Y.; Laver, W. G.; Stevens, R. C. J. Am. Chem. Soc.; (Article); 1997; 119(4); 681-690. doi:10.1021/ja963036t
^ Practical Total Synthesis of the Anti-Influenza Drug GS-4104 John C. Rohloff, Kenneth M. Kent, Michael J. Postich, Mark W. Becker, Harlan H. Chapman, Daphne E. Kelly, Willard Lew, Michael S. Louie, Lawrence R. McGee, Ernest J. Prisbe, Lisa M. Schultze, Richard H. Yu, and Lijun Zhang J. Org. Chem.; 1998; 63(13) pp 4545 - 4550; (Note) doi:10.1021/jo980330q.
^ Abrecht, S.; Harrington, P.; Iding, H.; Karpf, M.; Trussardi, R.; Wirz, B.; Zutter, U. Chimia 2004, 58, 621.
^ 肺炎事件续：“达菲”涉嫌造谣广东公安厅调查. 南方都市報. 2003年2月15日 [2013-12-06]. （原始內容存檔於2020-12-06）.

參考文獻

U.S. Food and Drug Administration: Division Director Memorandum 1999
U.S. Food and Drug Administration: FDA Talk Paper 1999
U.S. Food and Drug Administration: BPCA Executive Summary NDA 21-087/NDA 21-246 Tamiflu® capsules and for oral suspension 2004
Roche Pharmaceuticals Inc.: Package Insert of Tamiflu
Larisa V Gubareva, et al.: Influenza virus neuraminidase inhabitors The Lancet. Vol 355, March 4, 2000: 827-835
Butler D. Wartime tactic doubles power of scarce bird-flu drug [News article]. Nature 2005;438(7064):6. (Accessed on November 2, 2005, at http://www.nature.com/nature/journal/v438/n7064/full/438006a.html（頁面存檔備份，存於網際網路檔案館）)
de Jong MD, Thanh, TT, Khanh, TH, Hien, VM, Smith, GJD, Chau, NV, et al. Oseltamivir resistance during treatment of influenza A (H5N1) infection. N Engl J Med 2005;353(25):2667-2672. PMID 16371632 (full text（頁面存檔備份，存於網際網路檔案館）)
Hill G, Cihlar T, Oo C, Ho ES, Prior K, Wiltshire H, Barrett J, Liu B, Ward P. The anti-influenza drug oseltamivir exhibits low potential to induce pharmacokinetic drug interactions via renal secretion--correlation of in vivo and in vitro studies. Drug Metabolism and Disposition 2002;30(1):13-19. (Online at: http://dmd.aspetjournals.org/cgi/content/abstract/30/1/13（頁面存檔備份，存於網際網路檔案館）)
Kiso M, Mitamura K, Sakai-Tagawa Y, Shiraishi K, Kawakami C, Kimura K, et al. Resistant influenza A viruses in children treated with oseltamivir: descriptive study. Lancet 2004;364(9436):759-65. PMID 15337401
Le Q M, Kiso M, Someya K, Sakai Y T, Nguyen T H, Nguyen K H L, Pham N D, Ngyen H H, Yamada S, Muramoto Y, Horimoto T, Takada A, Goto H, Suzuki T, Suzuki Y, Kawaoka Y. Avian flu: Isolation of drug-resistant H5N1 virus. Nature 2005;437(7062):1108.
Moscona, Anne. Oseltamivir Resistance - Disabling Our Influenza Defenses [Perspective]. New England Journal of Medicine 2005;353(25):2633-2636.
Pediatric Advisory Committee. Pediatric safety update for Tamiflu（頁面存檔備份，存於網際網路檔案館）. Rockville (MD): U.S. Food and Drug Administration; 2005.
Pollack, Andrew. Is Bird Flu Drug Really So Vexing? Debating the Difficulty of Tamiflu [News article]. The New York Times (Accessed on November 5, 2005 at http://www.nytimes.com/2005/11/05/business/05tamiflu.html（頁面存檔備份，存於網際網路檔案館）)
Roche Laboratories, Inc. Tamiflu product information. Last updated Dec. 2005. (Accessed on 20 February, 2006 at https://web.archive.org/web/20051103010021/http://www.rocheusa.com/products/tamiflu/pi.pdf) – prescribing information document from Roche
Rossi S, editor. Australian Medicines Handbook 2006. Adelaide: Australian Medicines Handbook; 2006.
Schwartz, Nelson . Oct 31, 2005. Rumsfeld's growing stake in Tamiflu: Defense Secretary, ex-chairman of flu treatment rights holder, sees portfolio value growing. Fortune (Accessed on Nov 28, 2005 at http://money.cnn.com/2005/10/31/news/newsmakers/fortune_rumsfeld/?cnn=yes（頁面存檔備份，存於網際網路檔案館）)
Wong, Samson S.Y. and Yuen, Kwok-yung. Avian influenza virus infections in humans. Chest 2006; 129(1):156-168.
Ward P, Small I, Smith J, Suter P, Dutkowski R. Oseltamivir (Tamiflu) and its potential for use in the event of an influenza pandemic. J Antimicrob Chemother 2005;55 (Suppl 1): i5-i21. PMID 15709056
World Health Organization. WHO inter-country-consultation: influenza A/H5N1 in humans in Asia: Manila, Philippines, 6-7 May 2005. (Accessed October 12, 2005, at http://www.who.int/csr/resources/publications/influenza/WHO_CDS_CSR_GIP_2005_7/en/（頁面存檔備份，存於網際網路檔案館）.)
J. Org. Chem. 1998, 63, 4545-4550. Synthesis of Tamiflu.
J. Org. Chem. 2001, 66, 2044-2051. Synthesis of Tamiflu.
Chimia 2004, 58, 621.
A Short Enantioselective Pathway for the Synthesis of the Anti-Influenza Neuramidase Inhibitor Oseltamivir from 1,3-Butadiene and Acrylic Acid Ying-Yeung Yeung, Sungwoo Hong, and E. J. Corey J. Am. Chem. Soc.; 2006; ASAP Web Release Date: 25-Apr-2006; (Communication) Abstract（頁面存檔備份，存於網際網路檔案館）

參見

外部連結

本條目的朗讀版本（資訊／下載）

有聲維基百科

此音訊檔案是根據條目「奧司他韋」2005年12月7日的修訂版本錄製的，以普通話朗讀，不會反映對該條目的後續編輯。（媒體幫助）

更多有聲條目

羅氏提供的達菲說明書
羅氏藥廠達菲官方網站（中國大陸）
FDA奧司他韋的信息頁
達菲造謠事件的新聞報道（頁面存檔備份，存於網際網路檔案館）(新浪網)
台灣「克流感」VS 瑞士「達菲」
中華民國《專利法》第76條——強制授權^{[失效連結]}
特敏福的新合成方法（英）：在美國的伊萊亞斯·科里、楊英洋和Sungwoo Hong，與及在日本的Masakatsu Shibasaki,Yuhei Fukuta, Tsuyoshi Mita, Nobuhisa Fukuda和Motomu Kanai，兩個研究小組分別找到特敏福的新合成方法

[PK-1] 1.0 ^1.1 ^1.2 ^1.3 ^1.4 Davies, BE. Pharmacokinetics of oseltamivir: an oral antiviral for the treatment and prophylaxis of influenza in diverse populations. (PDF). The Journal of antimicrobial chemotherapy. April 2010,. 65 Suppl 2: ii5–ii10 [2015-03-30]. PMC 2835511 . PMID 20215135. doi:10.1093/jac/dkq015. （原始內容存檔 (PDF)於2017-09-08）.

[AHFS2017-2] 2.0 ^2.1 ^2.2 ^2.3 ^2.4 ^2.5 Oseltamivir Phosphate Monograph for Professionals. The American Society of Health-System Pharmacists. [2017-01-08]. （原始內容存檔於2016-05-13）.

[CDC2014up-3] 3.0 ^3.1 ^3.2 CDC Recommendations for Influenza Antiviral Medications Remain Unchanged. U.S. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). 2014-04-10 [2017-01-16]. （原始內容存檔於2017-01-18）.

[ECDC2014-4] European Centre for Disease Prevention and Control. New and updated evaluations of neuraminidase inhibitors for preventing and treating influenza published. 2014-06-02 [2020-07-20]. （原始內容存檔於2014-11-02）.

[NICE2009-5] Amantadine, oseltamivir and zanamivir for the treatment of influenza. National Institute for Health and Care Excellence (NICE). 2009-02-25 [2017-01-16]. （原始內容存檔於2017-01-18）.

[IDSA2014-6] IDSA Continues to Recommend Antivirals for Influenza. [2014-04-24]. （原始內容存檔於2014-04-24）.

[Brownlee2013-7] Brownlee S. Tamiflu: Myth and Misconception. The Atlantic. 2013-02-19 [2014-12-07]. （原始內容存檔於2014-12-29）.

[Butler2014-8] 8.0 ^8.1 Butler D. Tamiflu report comes under fire. Nature. April 2014, 508 (7497): 439–40. Bibcode:2014Natur.508..439B. PMID 24759392. doi:10.1038/508439a .

[Mich2013-9] 9.0 ^9.1 Michiels B, Van Puyenbroeck K, Verhoeven V, Vermeire E, Coenen S. Jefferson T , 編. The value of neuraminidase inhibitors for the prevention and treatment of seasonal influenza: a systematic review of systematic reviews. PLOS ONE. 2013, 8 (4): e60348. Bibcode:2013PLoSO...860348M. PMC 3614893 . PMID 23565231. doi:10.1371/journal.pone.0060348 .

[Ebe2013-10] 10.0 ^10.1 Ebell MH, Call M, Shinholser J. Effectiveness of oseltamivir in adults: a meta-analysis of published and unpublished clinical trials. Family Practice. April 2013, 30 (2): 125–33. PMID 22997224. doi:10.1093/fampra/cms059 .

[11] Okoli GN, Otete HE, Beck CR, Nguyen-Van-Tam JS. Use of neuraminidase inhibitors for rapid containment of influenza: a systematic review and meta-analysis of individual and household transmission studies. PLOS ONE. 2014-12-09, 9 (12): e113633. Bibcode:2014PLoSO...9k3633O. PMC 4260958 . PMID 25490762. doi:10.1371/journal.pone.0113633.

[Cochrane2012-12] Wang K, Shun-Shin M, Gill P, Perera R, Harnden A. Harnden A , 編. Neuraminidase inhibitors for preventing and treating influenza in children (published trials only). The Cochrane Database of Systematic Reviews. April 2012, 4 (4): CD002744. PMC 6599832 . PMID 22513907. doi:10.1002/14651858.CD002744.pub4.

[Jeff2014-13] Jefferson T, Jones M, Doshi P, Spencer EA, Onakpoya I, Heneghan CJ. Oseltamivir for influenza in adults and children: systematic review of clinical study reports and summary of regulatory comments. BMJ. April 2014, 348: g2545. PMC 3981975 . PMID 24811411. doi:10.1136/bmj.g2545.

[Preg2017-14] Oseltamivir (Tamiflu) Use During Pregnancy. Drugs.com. [2017-01-16]. （原始內容存檔於2017-09-09）.

[15] Agrawal R, Rewatkar PV, Kokil GR, Verma A, Kalra A. Oseltamivir: a first line defense against swine flu. Medicinal Chemistry. July 2010, 6 (4): 247–51. PMID 20843284. doi:10.2174/1573406411006040247.

[16] The Selection and Use of Essential Medicines. World Health Organization.

[17] Ebell, Mark H. WHO downgrades status of oseltamivir. BMJ. 2017-07-12: j3266. doi:10.1136/bmj.j3266.

[18] The FDA approves first generic version of widely used influenza drug, Tamiflu. U.S. Food and Drug Administration (FDA). 2016-08-04 [2016-08-06]. （原始內容存檔於2016-08-08）.

[19] Drugs@FDA: FDA-Approved Drugs. U.S. Food and Drug Administration (FDA). [2020-01-09]. （原始內容存檔於2017-11-30）.

[20] The Top 300 of 2020. ClinCalc. [2018-12-22]. （原始內容存檔於2020-03-18）.

[21] Oseltamivir Phosphate - Drug Usage Statistics. ClinCalc. [2020-04-11]. （原始內容存檔於2021-03-08）.

[22] 存档副本. [2005-12-23]. （原始內容存檔於2005-12-24）.

[23] ttp://news8.thdo.bbc.co.uk/chinese/simp/hi/newsid_4550000/newsid_4554100/4554142.stm^{[永久失效連結]}

[24] Influenza Neuraminidase Inhibitors Possessing a Novel Hydrophobic Interaction in the Enzyme Active Site: Design, Synthesis, and Structural Analysis of Carbocyclic Sialic Acid Analogues with Potent Anti-Influenza Activity Kim, C. U.; Lew, W.; Williams, M. A.; Liu, H.; Zhang, L.; Swaminathan, S.; Bischofberger, N.; Chen, M. S.; Mendel, D. B.; Tai, C. Y.; Laver, W. G.; Stevens, R. C. J. Am. Chem. Soc.; (Article); 1997; 119(4); 681-690. doi:10.1021/ja963036t

[25] Practical Total Synthesis of the Anti-Influenza Drug GS-4104 John C. Rohloff, Kenneth M. Kent, Michael J. Postich, Mark W. Becker, Harlan H. Chapman, Daphne E. Kelly, Willard Lew, Michael S. Louie, Lawrence R. McGee, Ernest J. Prisbe, Lisa M. Schultze, Richard H. Yu, and Lijun Zhang J. Org. Chem.; 1998; 63(13) pp 4545 - 4550; (Note) doi:10.1021/jo980330q.

[26] Abrecht, S.; Harrington, P.; Iding, H.; Karpf, M.; Trussardi, R.; Wirz, B.; Zutter, U. Chimia 2004, 58, 621.

[27] 肺炎事件续：“达菲”涉嫌造谣广东公安厅调查. 南方都市報. 2003年2月15日 [2013-12-06]. （原始內容存檔於2020-12-06）.

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]

[13]

[14]

[15]

[16]

[17]

[18]

[19]

[20]

[21]

[22]

[23]

[24]

[25]

[26]

[27]