奥司他韦
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| 临床数据 | |
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| 商品名 | Tamiflu |
| AHFS/Drugs.com | Monograph |
| MedlinePlus | a699040 |
| 核准状况 | |
| 怀孕分级 |
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| 给药途径 | 口服 |
| ATC码 | |
| 法律规范状态 | |
| 法律规范 |
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| 药物动力学数据 | |
| 生物利用度 | >80%[1] |
| 血浆蛋白结合率 | 42%（母药），3%（活性代谢物）[1] |
| 药物代谢 | 肝脏，奥司他韦羧酸盐[1] |
| 生物半衰期 | 1-3小时，6-10小时（活性代谢物）[1] |
| 排泄途径 | 尿液（>90% 作为奥司他韦羧酸盐）、粪便[1] |
| 识别信息 | |
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| CAS号 | 196618-13-0  |
| PubChem CID | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| ChEMBL | |
| CompTox Dashboard (EPA) | |
| 化学信息 | |
| 化学式 | C16H28N2O8P |
| 摩尔质量 | 312.4 g/mol |
| 3D模型（JSmol） | |
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奥司他韦（英语：oseltamivir），商品名达菲（Tamiflu），是一种抗病毒药物，属神经氨酸酶抑制剂，可治疗或预防甲型流感病毒和乙型流感病毒[2]。多数医疗组织建议，流感并发症患者及并发症高危险群，在症状出现的48小时内服用本品[3]。也建议高危险群用以预防感染，但不建议一般人这样使用。至于并发症风险较低的种群，据美国疾病控制与预防中心建议，症状出现48小时内，医师可斟酌使用[3][4][5]。本品为口服药，有药锭和药水两种剂形[2]。
建议使用奥司他韦及针对建议的批评都饶富争议[3][6][7][8]，2014年考科蓝文献总结，奥司他韦不能降低住院率，也没有证据指出流感并发症的发生率降低[8]。两项荟萃分析得出的结论是，健康的人服用本品，获益并不会高过风险[9][10]；也发现到，高危险群以本品治疗后是否影响其住院或死亡风险，证据实属薄弱[9][10]。但是另一项荟萃分析也发现，奥司他韦在个人和家庭层面，均能有效预防流感[11]。
常见的副作用有呕吐、腹泻、头痛与难以入眠[2]，其他副作用有精神疾病病征与癫痫发作[2][12][13]。目前无足够证据显示怀孕期间，使用奥斯他韦会增加对胎儿的不良影响，在美国仍推荐怀孕的流感患者以本品治疗[14]。有肾脏问题的患者使用剂量需要调整[2]。
1999 年，美国核准奥斯他韦于医药用途[2]，本品是第一款口服的神经氨酸酶抑制剂[15] ，曾名列世界卫生组织基本药物标准清单中，但2017年降级为“补充药物”[16][17]。2016年，美国核可本品的通用名药物[18][19]。2017年，本品在美国常用处方药物名单排名为第159名，一年开出的处方签超过三百万笔[20][21]。
发展历史
[编辑]奥司他韦是一类神经氨酸类似物，属神经氨酸酶抑制剂；此类药物最早出现的是葛兰素史克开发的扎那米韦。由于扎那米韦的物理化学性质不利于生物吸收，因而该药物生物利用度低，给药途径单一，患者较难适应。奥司他韦是在扎那米韦的基础上，根据神经氨酸酶天然底物的分子结构，以及神经氨酸酶催化中心的空间结构进行合理药物设计所获得的，是继HIV整合酶抑制剂之后应用合理药物设计手段成功合成的另一款药物。
奥司他韦由吉利德科学公司的科学家发现，他们使用莽草酸作为合成的起点；莽草酸最初只能由中国八角茴香的提取物取得，到2006年30％的供应由大肠杆菌中重组生产。吉利德于1996年将其相关专利授权给罗氏。
奥司他韦于1996年首次合成，1998年2月26日获得美国专利，1999年10月首次在瑞典推出，随后进入加拿大、欧盟和美国市场，2002年获准在中国推出。
2005年12月，牛津大学的研究结果显示禽流感病毒开始对达菲产生抗药性。[22]12月22日，罗氏药厂敦促增加达菲的剂量对抗禽流感。[23]
合成
[编辑]目前的合成路线主要有两种：Gilead Sciences的路线[24][25]以莽草酸作原料，其中涉及有毒的叠氮化物；而罗氏的合成路线[26]（见下图）原料是莽草酸，且不涉及叠氮化物。
作用机制
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奥司他韦作用的靶点是分布于流感病毒表面的神经氨酸酶。神经氨酸酶在病毒的生活周期中扮演了重要的角色，流感病毒在宿主细胞内复制表达和组装之后，会以出芽的形式突出宿主细胞，但与宿主细胞以凝血酶-唾液酸相连接，神经氨酸酶以唾液酸为作用底物，可催化唾液酸水解，解除成熟病毒颗粒与宿主细胞之间的联系，使之可以自由移动侵袭其他健康的宿主细胞。抑制神经氨酸酶的活性可以阻止病毒颗粒的释放，切断病毒的扩散链，因而神经氨酸酶可以成为治疗流行性感冒的一个药物靶点。
人们很早就已经通过X射线晶体学的方式获得了神经氨酸酶的三维结构，并且获得了神经氨酸酶活性中心的相关信息。研究显示，神经氨酸酶的活性中心是一个由高度保守的11个氨基酸序列构成的口袋，活性口袋的入口处分布一个疏水区和一个正电荷集中区，口袋的底部是一个负电荷集中的裂隙。这种活性口袋的结构可以很好地结合其天然底物唾液酸。
设计者以一个体积较大的烷基取代了唾液酸中的甘油，利用这一结构与活性口袋中的疏水区相结合；4号位置的氨基取代了唾液酸中的羟基，由于氨基比羟基更易形成带正电的铵盐，以此与活性口袋底部的负电中心-天冬氨酸/榖氨酸(依神经氨酸酶亚型不同而异)结合，具有较强作用力；1号位置的羧酸是与活性口袋口部的三个带正电精氨酸以离子做用力结合（此为奥司他韦与神经氨酸酶结合的最主要作用力），在奥司他韦的设计中用乙醇将游离的羧酸封闭，这种结构本身对靶酶没有抑制活性，但是由于封闭了极性的羧酸末端，可以提升药物分子的吸收，获得较好的药代动力学性质，在体内经催化水解后，游离的羧酸重新释放，显示相应的抑制活性，这种设计在药物化学中叫做前药。
适应症和用法用量
[编辑]
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奥司他韦特异性抑制神经氨酸酶，对由H5N1、H9N2等亚型流感病毒引起的流行性感冒有治疗和预防的作用。根据罗氏公司网站公布的信息，在起病后24小时内服用奥司他韦的患者，病程会减短30%-40%，病情会减轻25%，作为预防用药，奥司他韦对流感病毒暴露者的保护率在80%-90%之间。
现在上市的奥斯他韦有两种剂型，一种是胶囊，一种是口服悬浊液。胶囊的规格是75mg，悬浊液溶剂是水，规格是12mg/mL。
生产商推荐的使用剂量，用于流感治疗，从症状开始的两天起，成人和青少年（13岁以上）每日服用两次，每次75mg，连续使用5天。一岁以下的婴儿还没有推荐使用的剂量。对于流感预防，成人和青少年（13岁以上）每日服用75mg，连续服用7天，可以得到6周的保护，服用的时间越长，累计的剂量越大，得到保护的时间越长。
不良反应
[编辑]在罗氏提交美国联邦食品和药品管理局的申报材料中指出，奥司他韦主要的不良反应显示为消化道的不适，包括恶心、呕吐、腹泻、腹痛等，其次是呼吸系统的不良反应，包括支气管炎、咳嗽等，此外还有中枢神经系统的不良反应，如眩晕、头痛、失眠、疲劳等。
2004年1月，FDA还发出对于奥司他韦的消费警讯，声称由于1岁以内幼儿血脑屏障发育不完全，奥司他韦应用于幼儿可能造成脑内药物浓度过高，形成潜在的安全问题。
2005年，有日本媒体报道日本青少年服用奥斯他韦后自杀并有精神异常反应。此后日本先后报道数十例此类不良反应，此后世界各地媒体纷纷转载报道，引起公众关注。2005年11月，FDA就这一反应作出报告，认为没有证据证明奥斯他韦可以导致精神异常，日本的不良反应病例系大众媒体报道后经心理暗示作用引起的群体性臆症。
2007年3月21日，日本厚生劳动省宣布，将要求罗氏在奥司他韦包装上加注警语告知有上述不良反应，并呼吁十岁以上的未成年者：若曾有行为异常及跌倒病史，“原则上避免使用。”
药代动力学参数
[编辑]由于形成前药，奥司他韦有较好的药代动力学性质，在口服30分钟后被吸收，有75%以碳酸盐的形式进入循环，而未成盐的只有5%进入循环。2～3小时后血药浓度达峰，其在体内可以定向分布至肺部、支气管、鼻窦、中耳等部位。奥司他韦在体内经肾以羧酸原药的形式排泄，清除半衰期6-10小时。
达菲与罗氏
[编辑]罗氏制药公司是奥司他韦的专利持有人。而罗氏公司也不时因为这个知名药物而惹火上身。罗氏制药公司在他的经营史上还曾经因为控制维生素原料市场而受到欧洲经济共同体的高额罚款。对于南亚的禽流感疫情，该公司在疫情发展初期也没有采取措施加大南亚地区的药品供给量，遭到南亚和东南亚一些政府的抱怨。
造谣事件
[编辑]2003年初，华南地区爆发由冠状病毒引起的SARS，上海罗氏公司向公众发布信息声称：造成SARS的元凶是禽流感病毒，罗氏公司生产的达菲是目前已知唯一对禽流感有治疗作用的药物；引发了广州等地抢购达菲的风潮，并扩大到华南；经《南方都市报》记者的调查，发现当时罗氏尚未进行对奥司他韦抑制禽流感活性的临床实验，南方都市报在做出报道的同时，还将相关信息举报广东省公安厅；由于当时中国政府对SARS信息严格控制，唯恐引起社会动荡，罗氏散布虚假信息的行为已经造成广东市场上对达菲的抢购，故而引起公安部门的注意，在南方都市报举报后，广东省公安厅遂对罗氏展开调查[27]。这一事件后来被媒体评为2003年中国药企十大公关危机 。
禽流感与专利授权之争
[编辑]在2005年10月间全球出现禽流感流行的迹象后，全球对达菲的消费量明显上升。罗氏此间一直严密控制达菲的生产，甚至保密达菲生产线的地址，并禁止记者采访，禽流感恐慌来袭后罗氏则宣布限制销售达菲，以保证一旦流感爆发，能够有足够的货源供应患者，此举遭到一些团体的反对。也有团体指出罗氏应当放弃奥司他韦的专利垄断，扩大全球生产这种药物的能力，以便应对可能的禽流感的流行[来源请求]。而在亚洲，印度、台湾有企业和研究机构先后宣布合成奥司他韦成功，并宣布一旦禽流感疫情失控，将自行生产奥司他韦制剂。在各方压力下，罗氏制药宣布部分放开专利垄断，允许授权工厂生产奥司他韦。
2005年11月，中华民国行政院卫生署与罗氏药厂协商向台湾厂商开放奥司他韦生产权，在数次协商未果之后，卫生署向主管专利的中华民国经济部智慧财产局申请依照中华民国《专利法》第87条规定强制授权。2005年11月25日，智慧财产局同意卫生署的申请，这是世界上第一例对于达菲药物的强制授权命令。
2005年12月，罗氏向上海制药集团开放生产权。2006年3月16日，罗氏正式授权深圳市东阳光实业发展有限公司在中国生产奥司他韦，商品名为军科奥韦。
生产流程的谣传
[编辑]2005年10月禽流感恐慌席卷全球，达菲因其对禽流感的疗效而成为明星药物，一些中国媒体遂做出报道，声称达菲系提炼自中药八角的化合物经过精练而成，由于中国的八角供不应求，达菲产能受限。此类说法的流传造成大陆和台湾的一些民众抢购八角，以应对可能到来的禽流感。但事实上，奥司他韦并非八角提取物，只是其合成路线系由植物一次代谢产物莽草酸起始。莽草酸亦非八角独有的成分，作为植物一次代谢产物，它几乎存在于所有高等植物体内，并且是黄酮、生物碱等常见植物次生代谢产物生物合成的起始物。由于中药供给不足而影响奥司他韦产能的说法是媒体炒作的结果。
注释
[编辑]- ^ 1.0 1.1 1.2 1.3 1.4 Davies, BE. Pharmacokinetics of oseltamivir: an oral antiviral for the treatment and prophylaxis of influenza in diverse populations. (PDF). The Journal of antimicrobial chemotherapy. April 2010,. 65 Suppl 2: ii5–ii10 [2015-03-30]. PMC 2835511
. PMID 20215135. doi:10.1093/jac/dkq015. （原始内容存档 (PDF)于2017-09-08）.
- ^ 2.0 2.1 2.2 2.3 2.4 2.5 Oseltamivir Phosphate Monograph for Professionals. The American Society of Health-System Pharmacists. [2017-01-08]. （原始内容存档于2016-05-13）.
- ^ 3.0 3.1 3.2 CDC Recommendations for Influenza Antiviral Medications Remain Unchanged. U.S. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). 2014-04-10 [2017-01-16]. （原始内容存档于2017-01-18）.
- ^ European Centre for Disease Prevention and Control. New and updated evaluations of neuraminidase inhibitors for preventing and treating influenza published. 2014-06-02 [2020-07-20]. （原始内容存档于2014-11-02）.
- ^ Amantadine, oseltamivir and zanamivir for the treatment of influenza. National Institute for Health and Care Excellence (NICE). 2009-02-25 [2017-01-16]. （原始内容存档于2017-01-18）.
- ^ IDSA Continues to Recommend Antivirals for Influenza. [2014-04-24]. （原始内容存档于2014-04-24）.
- ^ Brownlee S. Tamiflu: Myth and Misconception. The Atlantic. 2013-02-19 [2014-12-07]. （原始内容存档于2014-12-29）.
- ^ 8.0 8.1 Butler D. Tamiflu report comes under fire. Nature. April 2014, 508 (7497): 439–40. Bibcode:2014Natur.508..439B. PMID 24759392. doi:10.1038/508439a .
- ^ 9.0 9.1 Michiels B, Van Puyenbroeck K, Verhoeven V, Vermeire E, Coenen S. Jefferson T , 编. The value of neuraminidase inhibitors for the prevention and treatment of seasonal influenza: a systematic review of systematic reviews. PLOS ONE. 2013, 8 (4): e60348. Bibcode:2013PLoSO...860348M. PMC 3614893 . PMID 23565231. doi:10.1371/journal.pone.0060348 .
- ^ 10.0 10.1 Ebell MH, Call M, Shinholser J. Effectiveness of oseltamivir in adults: a meta-analysis of published and unpublished clinical trials. Family Practice. April 2013, 30 (2): 125–33. PMID 22997224. doi:10.1093/fampra/cms059 .
- ^ Okoli GN, Otete HE, Beck CR, Nguyen-Van-Tam JS. Use of neuraminidase inhibitors for rapid containment of influenza: a systematic review and meta-analysis of individual and household transmission studies. PLOS ONE. 2014-12-09, 9 (12): e113633. Bibcode:2014PLoSO...9k3633O. PMC 4260958 . PMID 25490762. doi:10.1371/journal.pone.0113633.
- ^ Wang K, Shun-Shin M, Gill P, Perera R, Harnden A. Harnden A , 编. Neuraminidase inhibitors for preventing and treating influenza in children (published trials only). The Cochrane Database of Systematic Reviews. April 2012, 4 (4): CD002744. PMC 6599832 . PMID 22513907. doi:10.1002/14651858.CD002744.pub4.
- ^ Jefferson T, Jones M, Doshi P, Spencer EA, Onakpoya I, Heneghan CJ. Oseltamivir for influenza in adults and children: systematic review of clinical study reports and summary of regulatory comments. BMJ. April 2014, 348: g2545. PMC 3981975 . PMID 24811411. doi:10.1136/bmj.g2545.
- ^ Oseltamivir (Tamiflu) Use During Pregnancy. Drugs.com. [2017-01-16]. （原始内容存档于2017-09-09）.
- ^ Agrawal R, Rewatkar PV, Kokil GR, Verma A, Kalra A. Oseltamivir: a first line defense against swine flu. Medicinal Chemistry. July 2010, 6 (4): 247–51. PMID 20843284. doi:10.2174/1573406411006040247.
- ^ The Selection and Use of Essential Medicines. World Health Organization.
- ^ Ebell, Mark H. WHO downgrades status of oseltamivir. BMJ. 2017-07-12: j3266. doi:10.1136/bmj.j3266.
- ^ The FDA approves first generic version of widely used influenza drug, Tamiflu. U.S. Food and Drug Administration (FDA). 2016-08-04 [2016-08-06]. （原始内容存档于2016-08-08）.
- ^ Drugs@FDA: FDA-Approved Drugs. U.S. Food and Drug Administration (FDA). [2020-01-09]. （原始内容存档于2017-11-30）.
- ^ The Top 300 of 2020. ClinCalc. [2018-12-22]. （原始内容存档于2020-03-18）.
- ^ Oseltamivir Phosphate - Drug Usage Statistics. ClinCalc. [2020-04-11]. （原始内容存档于2021-03-08）.
- ^ 存档副本. [2005-12-23]. （原始内容存档于2005-12-24）.
- ^ http://news8.thdo.bbc.co.uk/chinese/simp/hi/newsid_4550000/newsid_4554100/4554142.stm[永久失效链接]
- ^ Influenza Neuraminidase Inhibitors Possessing a Novel Hydrophobic Interaction in the Enzyme Active Site: Design, Synthesis, and Structural Analysis of Carbocyclic Sialic Acid Analogues with Potent Anti-Influenza Activity Kim, C. U.; Lew, W.; Williams, M. A.; Liu, H.; Zhang, L.; Swaminathan, S.; Bischofberger, N.; Chen, M. S.; Mendel, D. B.; Tai, C. Y.; Laver, W. G.; Stevens, R. C. J. Am. Chem. Soc.; (Article); 1997; 119(4); 681-690. doi:10.1021/ja963036t
- ^ Practical Total Synthesis of the Anti-Influenza Drug GS-4104 John C. Rohloff, Kenneth M. Kent, Michael J. Postich, Mark W. Becker, Harlan H. Chapman, Daphne E. Kelly, Willard Lew, Michael S. Louie, Lawrence R. McGee, Ernest J. Prisbe, Lisa M. Schultze, Richard H. Yu, and Lijun Zhang J. Org. Chem.; 1998; 63(13) pp 4545 - 4550; (Note) doi:10.1021/jo980330q.
- ^ Abrecht, S.; Harrington, P.; Iding, H.; Karpf, M.; Trussardi, R.; Wirz, B.; Zutter, U. Chimia 2004, 58, 621.
- ^ 肺炎事件续：“达菲”涉嫌造谣 广东公安厅调查. 南方都市报. 2003年2月15日 [2013-12-06]. （原始内容存档于2020-12-06）.
参考文献
[编辑]- U.S. Food and Drug Administration: Division Director Memorandum 1999
- U.S. Food and Drug Administration: FDA Talk Paper 1999
- U.S. Food and Drug Administration: BPCA Executive Summary NDA 21-087/NDA 21-246 Tamiflu® capsules and for oral suspension 2004
- Roche Pharmaceuticals Inc.: Package Insert of Tamiflu
- Larisa V Gubareva, et al.: Influenza virus neuraminidase inhabitors The Lancet. Vol 355, March 4, 2000: 827-835
- Butler D. Wartime tactic doubles power of scarce bird-flu drug [News article]. Nature 2005;438(7064):6. (Accessed on November 2, 2005, at http://www.nature.com/nature/journal/v438/n7064/full/438006a.html（页面存档备份，存于互联网档案馆）)
- de Jong MD, Thanh, TT, Khanh, TH, Hien, VM, Smith, GJD, Chau, NV, et al. Oseltamivir resistance during treatment of influenza A (H5N1) infection. N Engl J Med 2005;353(25):2667-2672. PMID 16371632 (full text（页面存档备份，存于互联网档案馆）)
- Hill G, Cihlar T, Oo C, Ho ES, Prior K, Wiltshire H, Barrett J, Liu B, Ward P. The anti-influenza drug oseltamivir exhibits low potential to induce pharmacokinetic drug interactions via renal secretion--correlation of in vivo and in vitro studies. Drug Metabolism and Disposition 2002;30(1):13-19. (Online at: http://dmd.aspetjournals.org/cgi/content/abstract/30/1/13（页面存档备份，存于互联网档案馆）)
- Kiso M, Mitamura K, Sakai-Tagawa Y, Shiraishi K, Kawakami C, Kimura K, et al. Resistant influenza A viruses in children treated with oseltamivir: descriptive study. Lancet 2004;364(9436):759-65. PMID 15337401
- Le Q M, Kiso M, Someya K, Sakai Y T, Nguyen T H, Nguyen K H L, Pham N D, Ngyen H H, Yamada S, Muramoto Y, Horimoto T, Takada A, Goto H, Suzuki T, Suzuki Y, Kawaoka Y. Avian flu: Isolation of drug-resistant H5N1 virus. Nature 2005;437(7062):1108.
- Moscona, Anne. Oseltamivir Resistance - Disabling Our Influenza Defenses [Perspective]. New England Journal of Medicine 2005;353(25):2633-2636.
- Pediatric Advisory Committee. Pediatric safety update for Tamiflu（页面存档备份，存于互联网档案馆）. Rockville (MD): U.S. Food and Drug Administration; 2005.
- Pollack, Andrew. Is Bird Flu Drug Really So Vexing? Debating the Difficulty of Tamiflu [News article]. The New York Times (Accessed on November 5, 2005 at http://www.nytimes.com/2005/11/05/business/05tamiflu.html（页面存档备份，存于互联网档案馆）)
- Roche Laboratories, Inc. Tamiflu product information. Last updated Dec. 2005. (Accessed on 20 February, 2006 at https://web.archive.org/web/20051103010021/http://www.rocheusa.com/products/tamiflu/pi.pdf) – prescribing information document from Roche
- Rossi S, editor. Australian Medicines Handbook 2006. Adelaide: Australian Medicines Handbook; 2006.
- Schwartz, Nelson . Oct 31, 2005. Rumsfeld's growing stake in Tamiflu: Defense Secretary, ex-chairman of flu treatment rights holder, sees portfolio value growing. Fortune (Accessed on Nov 28, 2005 at http://money.cnn.com/2005/10/31/news/newsmakers/fortune_rumsfeld/?cnn=yes（页面存档备份，存于互联网档案馆）)
- Wong, Samson S.Y. and Yuen, Kwok-yung. Avian influenza virus infections in humans. Chest 2006; 129(1):156-168.
- Ward P, Small I, Smith J, Suter P, Dutkowski R. Oseltamivir (Tamiflu) and its potential for use in the event of an influenza pandemic. J Antimicrob Chemother 2005;55 (Suppl 1): i5-i21. PMID 15709056
- World Health Organization. WHO inter-country-consultation: influenza A/H5N1 in humans in Asia: Manila, Philippines, 6-7 May 2005. (Accessed October 12, 2005, at http://www.who.int/csr/resources/publications/influenza/WHO_CDS_CSR_GIP_2005_7/en/（页面存档备份，存于互联网档案馆）.)
- J. Org. Chem. 1998, 63, 4545-4550. Synthesis of Tamiflu.
- J. Org. Chem. 2001, 66, 2044-2051. Synthesis of Tamiflu.
- Chimia 2004, 58, 621.
- A Short Enantioselective Pathway for the Synthesis of the Anti-Influenza Neuramidase Inhibitor Oseltamivir from 1,3-Butadiene and Acrylic Acid Ying-Yeung Yeung, Sungwoo Hong, and E. J. Corey J. Am. Chem. Soc.; 2006; ASAP Web Release Date: 25-Apr-2006; (Communication) Abstract（页面存档备份，存于互联网档案馆）
参见
[编辑]外部链接
[编辑]
- 罗氏提供的达菲说明书
- 罗氏药厂达菲官方网站（中国大陆）
- FDA奥司他韦的信息页
- 达菲造谣事件的新闻报道（页面存档备份，存于互联网档案馆）(新浪网)
- 台湾“达菲”VS 瑞士“达菲”
- 中华民国《专利法》第76条——强制授权[失效链接]
- 达菲的新合成方法（英）：在美国的伊莱亚斯·科里、杨英洋和Sungwoo Hong，与及在日本的Masakatsu Shibasaki,Yuhei Fukuta, Tsuyoshi Mita, Nobuhisa Fukuda和Motomu Kanai，两个研究小组分别找到达菲的新合成方法