陰道出血
陰道出血 | |
---|---|
![]() | |
婦科超聲波呈現的絕經後出血。連續圖像中,息肉不動而子宮腔內碎片在自由移動。 | |
類型 | genitourinary hemorrhage[*] |
分類和外部資源 | |
醫學專科 | 婦科學 |
ICD-11 | GA21 |
ICD-10 | N93.8 |
陰道出血(vaginal bleeding)指血液從陰道排出。這種出血可能源自子宮、陰道壁或子宮頸。[1]一般來說,陰道出血要麼是正常月經周期的一部分;要麼則是性激素或生殖系統的其他問題(例如異常子宮出血)所致。
懷孕期間陰道出血是正常的,尤其在懷孕早期。[2]然而,出血也可能表明存在妊娠併發症,需要醫療干預。[2]懷孕期間出血通常(但並非總是)與懷孕本身有關。
月經是育齡期間每月定期的陰道出血,是正常的生理過程。在育齡期,出血過多(經血過多)、兩次月經之間(月經間期出血)、發生頻率高於每21天一次(異常子宮出血)、發生頻率太低(月經稀發)或發生陰道性交後(性交後出血)應進行評估。 [3][4]
異常陰道出血的原因因年齡而異,[5]可能有時是特定醫療狀況的徵兆,包括激素失衡或無排卵甚至惡性腫瘤(宮頸癌、陰道癌或子宮癌)。[3]儘管大多數成年女性可以識別出血部位,幼兒或有認知障礙的老年人,可能無法分辨出血來源,可能來自尿路(血尿)或直腸而不是陰道。[6]當青春期前的兒童或更年期後婦女出現陰道出血時,總是需要就醫。[7][6]
鑑別診斷
[編輯]陰道異常出血的原因因年齡而異。 [5]
兒童
[編輯]如果兒童出血發生在預期初潮之前且青春期發育不充分,則需關注。青春期發育開始前的出血值得評估,可能由局部原因或荷爾蒙因素引起的。 [7] [8]在兒童中,確定出血來源具有挑戰性,所謂的「陰道」出血實際上可能來自膀胱或尿道,或來自直腸。 [9]
出生後第一周的陰道出血是一種常見現象,兒科醫生通常會在新媽媽出院時與他們討論這一問題。[10][11]在兒童時期,其他可能的原因包括陰道內存在異物、外傷(意外或非意外,即兒童性虐待或性侵犯)、尿道脫垂、陰道感染(陰道炎)、外陰潰瘍、外陰皮膚狀況,例如硬化性地衣,少數是腫瘤(良性或惡性陰道腫瘤,或產生激素的卵巢腫瘤)。激素原因包括中樞性性早熟、外周性性早熟(麥庫尼-奧爾布賴特綜合症)或原發性甲狀腺功能減退症。[12][13]
雖然這種症狀通常會讓父母感到震驚,但大多數原因都是良性的,儘管性虐待或腫瘤尤其需要關注。可能有必要通過麻醉下檢查(EUA,examination under anesthesia)排除陰道異物或腫瘤,儘管專為辦公室宮腔鏡檢查設計的儀器有時可用於表面麻醉的兒童進行辦公室陰道鏡檢查,從而無需鎮靜或全身麻醉和手術室時間。 [14]
絕經前
[編輯]背景
[編輯]對於絕經前女性,出血可能來自子宮、外陰或陰道病變或子宮頸。[5]可進行婦科檢查以確定出血來源。即使女性不知道自己懷孕,妊娠併發症也可能導致出血,例如自然流產、宮外孕或胎盤生長異常。[5]在診斷和治療時必須牢記這種可能性。
一般來說,未懷孕的絕經前女性子宮異常出血的原因包括子宮肌瘤、息肉、多囊卵巢綜合症等荷爾蒙失調、凝血障礙和癌症。宮頸炎或盆腔炎等感染也可能導致陰道出血。性交後出血是指性交後發生的出血。最後,節育的正常且常見的副作用包括陰道滴血或出血。 [3]
臨床指南(FIGO分類)
[編輯]國際婦產科聯合會(International Federation of Gynecology and Obstetrics,FIGO)制定了更具體的臨床指南,稱為PALM-COEIN系統,用於對異常子宮出血的原因進行分類。[15]該縮寫詞代表息肉、腺肌病、子宮肌瘤、惡性腫瘤和增生、凝血病、排卵障礙、子宮內膜疾病、醫源性原因以及未分類。在國際專家的意見下,FIGO月經失調小組建議對異常出血進行簡化描述,放棄諸如月經過多、異常子宮出血 等不精確的術語,轉而採用簡單的詞彙描述陰道出血。出血的周期規律、頻率、持續時間和量。 [16]
PALM原因與子宮結構、解剖學和組織病理學原因有關,可以通過超聲或活檢等成像技術進行評估,以查看病變的組織學。[17]異常出血的COEIN原因則與結構性原因無關。 [17]
- 息肉:子宮內膜息肉是良性生長物,通常在婦科超聲檢查期間檢測到,並使用鹽水輸注超聲檢查或宮腔鏡檢查進行確認,通常與提供組織病理學確認的子宮內膜活檢相結合。使用陰道窺器進行婦科檢查時可以看到宮頸內膜息肉,並且通常可以通過較小的辦公室手術將其切除。
- 子宮腺肌病:子宮腺肌病是子宮內膜腺體存在於子宮肌肉(子宮肌層)內的一種疾病,其引起異常出血的發病機制和機制一直存在爭議。[18]
- 平滑肌瘤(肌瘤):子宮平滑肌瘤,通常稱為子宮肌瘤,很常見,大多數肌瘤是無症狀的。 [5]平滑肌瘤的存在可能不是異常出血的原因,儘管粘膜下肌瘤最有可能導致異常出血。[17]
- 惡性腫瘤(癌前病變和癌症):PALM-COEIN系統的惡性腫瘤和增生類別包括生殖道惡性腫瘤,包括外陰癌、陰道癌、子宮頸癌和子宮癌。子宮內膜增生屬於異常出血的PALM類別,在肥胖或有慢性無排卵史的女性中更為常見。當子宮內膜增生與非典型細胞相關時,它可以進展為癌症或與癌症同時發生。[5]雖然子宮內膜增生和子宮內膜癌最常見於絕經後女性,但大多數子宮內膜癌患者都有異常出血,因此必須在育齡期女性中考慮診斷。[5][17]
- 凝血病(凝血障礙):月經大量出血可能與凝血病有關。[19]類血友病是最常見的凝血病,大多數患有類血友病的女性都會出現大量月經出血。[19]經期出血較多的女性中,高達20% 的人患有出血性疾病。[20]初潮後月經大量出血是患有出血性疾病的女性的常見症狀,回顧性研究發現,高達62%的月經大量出血青少年患有出血性疾病。 [21]
- 排卵功能障礙:排卵功能障礙或無排卵是異常出血的常見原因,可能導致不規則和不可預測的出血,以及流量變化,包括大量出血。排卵障礙的內分泌或激素原因包括多囊卵巢綜合症、甲狀腺疾病、高催乳素血症、肥胖、飲食失調(包括神經性厭食症或貪食症)或運動與熱量攝入之間的不平衡。 [22]
- 子宮內膜:子宮內膜異常出血的原因包括子宮內膜感染、子宮內膜炎,這可能發生在流產(自然流產)或分娩後,或者可能與子宮、輸卵管或骨盆的性傳播感染有關。盆腔炎。子宮內膜異常出血的其他原因可能與子宮內膜自身癒合或發育血管的方式有關。 [17]
- 醫源性(由醫療或手術引起):異常出血最常見的醫源性原因與激素藥物治療有關,例如避孕藥、避孕貼、環、注射、植入物和宮內節育器。用於治療更年期症狀的激素療法也會導致異常出血。在這種激素治療期間發生的意外出血被稱為「突破性出血」(BTB)。突破性出血可能是由於激素治療使用不一致而導致的,儘管在開始某種方法後的最初幾個月,即使使用完美,也可能會發生突破性出血,並且最終可能會發生這種情況。影響藥物治療的依從性。[23]如果漏服口服避孕藥,發生突破性出血的風險會更大。 [24]
- 未分類:PALM-COEIN系統的未分類類別包括可能罕見的病症,或者尚未充分確定或了解其對異常出血的影響的病症。[17]
懷孕
[編輯]15-25%的妊娠早期會出現陰道出血。[25]其中一半會流產,一半足月。[26]原因有很多,包括胎盤併發症,如胎盤早剝和前置胎盤。其他原因包括流產、宮外孕、葡萄胎、子宮頸機能不全、子宮破裂和早產。[27]懷孕早期出血可能是先兆流產或不完全流產的徵兆。
在妊娠中期或晚期,前置胎盤(胎盤部分或完全覆蓋子宮頸)可能會嚴重出血。胎盤早剝通常與子宮出血和子宮疼痛有關。 [28]
絕經後
[編輯]子宮內膜萎縮、子宮內膜息肉、子宮肌瘤、子宮內膜增生症、子宮內膜癌是絕經後陰道出血的常見原因。大約10%的病例是由子宮內膜癌引起的。[29]子宮肌瘤是由位於子宮壁內和子宮壁周圍的肌肉細胞和其他組織組成的良性腫瘤。[30]患有子宮肌瘤的女性並不總是有症狀,但有些人會出現經間期陰道出血、性交疼痛和腰痛。[31]
診斷評估
[編輯]通常可以根據出血史、體格檢查和其他適當的醫學檢查來辨別出血原因。評估陰道出血的體格檢查通常包括用窺器觀察子宮頸、雙手檢查和直腸陰道檢查。這些重點是尋找出血源並尋找任何可能導致出血的異常情況。此外,檢查並觸診腹部以確定出血是否源自腹部。通常還會進行妊娠測試。 [32]如果出血過多或持續時間較長,全血細胞計數可能有助於檢查是否貧血。異常子宮內膜可能需要通過宮腔鏡活檢或擴張和刮除術進行檢查。
絕經後出血
[編輯]對於絕經後陰道出血,任何診斷評估的主要目標是排除子宮內膜增生和惡性腫瘤。經陰道超聲檢查和子宮內膜取樣是初步評估的常用方法。美國婦產科醫師學會 (ACOG) 的指南建議將經陰道超聲檢查作為適當的一線手術,以識別哪些患者患子宮內膜癌的風險較高。 [33]如果有以下發現和/或症狀,則需要進行子宮內膜取樣: [33]
- 子宮內膜厚度大於4毫米
- 瀰漫性或局灶性回聲增強(異質性)
- 無法看到子宮內膜
- 無論子宮內膜厚度如何,持續或反覆出血
子宮內膜取樣可以通過使用子宮內膜取樣裝置(例如管道)進行子宮內膜活檢來獲得,也可以通過使用或不使用宮腔鏡的擴張和刮宮術(D&C)來獲得。 [34]
FIGO分類
[編輯]![](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/1/15/System_1_Nomenclature_and_Definitions_2016.jpg/220px-System_1_Nomenclature_and_Definitions_2016.jpg)
2011 年,國際婦產科聯合會(FIGO) 認可了兩個旨在幫助育齡期異常子宮出血 (AUB) 婦女的研究、教育和臨床護理的系統。
併發症
[編輯]例如由宮外孕和產後出血引起的嚴重的急性出血,會導致血容量不足(循環中的血液耗盡),進而發展為休克。[35]這是一種醫療緊急情況,需要住院並靜脈輸液,通常隨後還要輸血。一旦循環量恢復,就會進行調查以確定出血來源並解決它。 [32]不受控制的危及生命的出血可能需要子宮動脈栓塞(閉塞供應子宮的血管)、剖腹手術(手術打開腹部),偶爾需要子宮切除術(切除子宮)作為最後的手段。[18]
長期陰道失血可能引起的併發症是缺鐵性貧血,這種貧血可能會不知不覺地發生。[36]消除病因就能解決貧血問題,但有些女性需要補充鐵劑或輸血來改善貧血。[36]
流行病學
[編輯]青春期前
[編輯]陰道出血最常見的原因通常被認為是異物插入陰道管,這通常與盆腔疼痛、惡臭分泌物或復發性泌尿生殖系統感染有關。[8]此事件可能是由於正常的自我探索,也可能表明存在性虐待。 [8]
泌尿生殖系統損傷也是一個常見原因,並且通常是青春期前陰道出血住院或急診就診的最常見原因,占此類病例的 45%。[8]最常見的泌尿生殖損傷是跨騎損傷,通常發生在跌倒時,通常是在鋒利的邊緣上,並可能導致唇皺襞之間的撕裂傷。[8]
治療
[編輯]雖然許多形式的陰道出血都是正常的,不需要治療,但其他形式的陰道出血則需要醫療照護。 荷爾蒙管理通常是治療急性異常子宮出血的首選方法。 這些荷爾蒙藥物包括避孕藥、醋酸甲羥孕酮(商品名Depo-Provera )和結合馬雌激素。[3]長期治療包括放置激素宮內節育器、避孕藥、孕激素藥丸或孕激素注射液 ( Depo-Provera ) 以及布洛芬等非甾體抗炎藥[3]某些藥物可能對某些女性不安全。患有凝血障礙的女性可能還需要去看血液科醫生。 [3]
如果出血嚴重或有原因患者不能服用上面列出的激素藥物,也可以考慮手術治療。 [3]這些選擇包括擴張和刮宮術、子宮內膜去除術和子宮切除術(切除子宮)。子宮切除術會導致不孕,因此手術決策將儘可能考慮女性對未來生育能力的偏好。 [3]
相關
[編輯]參考
[編輯]
|
外部連結
[編輯]
|
- ^ Vaginal Bleeding | Uterine Fibroids | MedlinePlus. [2018-11-07]. (原始內容存檔於2018-11-08).
- ^ 2.0 2.1 Bleeding During Pregnancy. www.acog.org. [2021-09-13]. (原始內容存檔於2023-04-02) (英語).
- ^ 3.0 3.1 3.2 3.3 3.4 3.5 3.6 3.7 Management of Acute Abnormal Uterine Bleeding in Nonpregnant Reproductive-Aged Women. www.acog.org. [2021-09-13]. (原始內容存檔於2023-04-03) (英語).
- ^ Abnormal Uterine Bleeding. www.acog.org. [2021-09-13]. (原始內容存檔於2022-09-10) (英語).
- ^ 5.0 5.1 5.2 5.3 5.4 5.5 5.6 Berek (編). Berek & Novak's gynecology 16th. Philadelphia: Wolters Kluwer. 2019. ISBN 9781496380333. OCLC 1064622014.Berek, Jonathan S.; Berek, Deborah L., eds. (2019). Berek & Novak's gynecology (16th ed.). Philadelphia: Wolters Kluwer. ISBN 9781496380333. OCLC 1064622014.
- ^ 6.0 6.1 Munro, Malcolm G. Investigation of Women with Postmenopausal Uterine Bleeding: Clinical Practice Recommendations. The Permanente Journal. 2014, 18 (1): 55–70. ISSN 1552-5767. PMC 3951032
. PMID 24377427. doi:10.7812/TPP/13-072.
- ^ 7.0 7.1 Howell, Jennifer O.; Flowers, Deborah. Prepubertal Vaginal Bleeding: Etiology, Diagnostic Approach, and Management. Obstetrical & Gynecological Survey. 2016, 71 (4): 231–242. ISSN 0029-7828. PMID 27065069. S2CID 10895909. doi:10.1097/OGX.0000000000000290 (英語).Howell, Jennifer O.; Flowers, Deborah (2016). "Prepubertal Vaginal Bleeding: Etiology, Diagnostic Approach, and Management". Obstetrical & Gynecological Survey. 71 (4): 231–242. doi:10.1097/OGX.0000000000000290. ISSN 0029-7828. PMID 27065069 (頁面存檔備份,存於互聯網檔案館). S2CID 10895909.
- ^ 8.0 8.1 8.2 8.3 8.4 Dwiggins, Maggie; Gomez-Lobo, Veronica. Current review of prepubertal vaginal bleeding. Current Opinion in Obstetrics and Gynecology. 2017, 29 (5): 322–327. ISSN 1040-872X. PMID 28858895. S2CID 21732956. doi:10.1097/GCO.0000000000000398 (英語).Dwiggins, Maggie; Gomez-Lobo, Veronica (2017). "Current review of prepubertal vaginal bleeding". Current Opinion in Obstetrics and Gynecology. 29 (5): 322–327. doi:10.1097/GCO.0000000000000398. ISSN 1040-872X. PMID 28858895 (頁面存檔備份,存於互聯網檔案館). S2CID 21732956.
- ^ Aprile, Anna; Ranzato, Cristina; Rizzotto, Melissa Rosa; Arseni, Alessia; Da Dalt, Liviana; Facchin, Paola. "Vaginal" bleeding in prepubertal age: A rare scaring riddle, a case of the urethral prolapse and review of the literature. Forensic Science International. 2011, 210 (1–3): e16–e20. PMID 21592695. doi:10.1016/j.forsciint.2011.04.017 (英語).
- ^ Langan, R.C. Discharge procedures for healthy newborns.. Am Fam Physician. 2006, 73 (5): 849–52 [2023-09-20]. PMID 16529093. (原始內容存檔於2020-08-05) –透過PUBMED.
- ^ Patient Education: Newborn Appearance (The Basics). UpToDate. [August 29, 2019]. (原始內容存檔於2019-10-17).
- ^ Elmaoğulları, Selin; Aycan, Zehra. Abnormal Uterine Bleeding In Adolescents. Journal of Clinical Research in Pediatric Endocrinology. September 2018, 10 (3): 191–197. ISSN 1308-5727. PMC 6083466
. PMID 29537383. doi:10.4274/jcrpe.0014.
- ^ Dumitrescu, Claudia E; Collins, Michael T. McCune-Albright syndrome. Orphanet Journal of Rare Diseases. 2008-05-19, 3: 12. ISSN 1750-1172. PMC 2459161
. PMID 18489744. doi:10.1186/1750-1172-3-12
.
- ^ Simms-Cendan, Judith. Examination of the pediatric adolescent patient. Best Practice & Research. Clinical Obstetrics & Gynaecology. 2018, 48: 3–13. ISSN 1532-1932. PMID 29056510. doi:10.1016/j.bpobgyn.2017.08.005.
- ^ Munro, Malcolm G.; Critchley, Hilary O.D.; Fraser, Ian S. The FIGO classification of causes of abnormal uterine bleeding in the reproductive years. Fertility and Sterility. 2011, 95 (7): 2204–2208.e3. PMID 21496802. doi:10.1016/j.fertnstert.2011.03.079
(英語). [查證請求]
- ^ Fraser, Ian S.; Critchley, Hilary O. D.; Munro, Malcolm G.; Broder, Michael; Writing Group for this Menstrual Agreement Process. A process designed to lead to international agreement on terminologies and definitions used to describe abnormalities of menstrual bleeding. Fertility and Sterility. 2007, 87 (3): 466–476. ISSN 1556-5653. PMID 17362717. doi:10.1016/j.fertnstert.2007.01.023
. [查證請求]
- ^ 17.0 17.1 17.2 17.3 17.4 17.5 Munro, Malcolm G.; Critchley, Hilary O.D.; Fraser, Ian S. The FIGO classification of causes of abnormal uterine bleeding in the reproductive years. Fertility and Sterility. 2011, 95 (7): 2204–2208.e3. PMID 21496802. doi:10.1016/j.fertnstert.2011.03.079
(英語).
- ^ 18.0 18.1 Abbott, Jason A. Adenomyosis and Abnormal Uterine Bleeding (AUB-A)—Pathogenesis, diagnosis, and management. Best Practice & Research Clinical Obstetrics & Gynaecology. 2017, 40: 68–81. PMID 27810281. doi:10.1016/j.bpobgyn.2016.09.006 (英語).Abbott, Jason A. (2017). "Adenomyosis and Abnormal Uterine Bleeding (AUB-A)—Pathogenesis, diagnosis, and management". Best Practice & Research Clinical Obstetrics & Gynaecology. 40: 68–81. doi:10.1016/j.bpobgyn.2016.09.006. PMID 27810281 (頁面存檔備份,存於互聯網檔案館).
- ^ 19.0 19.1 James, Andra H.; Kouides, Peter A.; Abdul-Kadir, Rezan; Edlund, Mans; Federici, Augusto B.; Halimeh, Susan; Kamphuisen, Pieter W.; Konkle, Barbara A.; Martínez-Perez, Oscar. Von Willebrand disease and other bleeding disorders in women: consensus on diagnosis and management from an international expert panel. American Journal of Obstetrics and Gynecology. 2009, 201 (1): 12.e1–12.e8. PMID 19481722. doi:10.1016/j.ajog.2009.04.024 (英語).
- ^ Davies, Joanna; Kadir, Rezan A. Heavy menstrual bleeding: An update on management. Thrombosis Research. 2017, 151: S70–S77. PMID 28262240. doi:10.1016/S0049-3848(17)30072-5 (英語).
- ^ Zia, Ayesha; Rajpurkar, Madhvi. Challenges of diagnosing and managing the adolescent with heavy menstrual bleeding. Thrombosis Research. 2016, 143: 91–100. PMID 27208978. doi:10.1016/j.thromres.2016.05.001 (英語).
- ^ Amenorrhea: Absence of Periods. www.acog.org. [2021-09-13]. (原始內容存檔於2023-06-06) (英語).
- ^ Rosenberg, Michael J.; Burnhill, Michael S.; Waugh, Michael S.; Grimes, David A.; Hillard, Paula J.A. Compliance and oral contraceptives: A review. Contraception. 1995, 52 (3): 137–141. ISSN 0010-7824. PMID 7587184. doi:10.1016/0010-7824(95)00161-3.
- ^ Talwar, P. P.; Dingfelder, J. R.; Ravenholt, R. T. Increased risk of breakthrough bleeding when one oral-contraceptive tablet is missed. The New England Journal of Medicine. 1977-05-26, 296 (21): 1236–1237. ISSN 0028-4793. PMID 854070. doi:10.1056/NEJM197705262962122.
- ^ Bleeding During Pregnancy - ACOG. www.acog.org. [2018-11-07]. (原始內容存檔於2018-11-08).
- ^ Snell, BJ. Assessment and management of bleeding in the first trimester of pregnancy.. Journal of Midwifery & Women's Health. Nov–Dec 2009, 54 (6): 483–91. PMID 19879521. doi:10.1016/j.jmwh.2009.08.007.
- ^ Bleeding during pregnancy Causes. Mayo Clinic. [2020-10-29]. (原始內容存檔於2023-06-27) (英語).
- ^ Placenta abruptio: MedlinePlus Medical Encyclopedia. medlineplus.gov. [2018-11-07]. (原始內容存檔於2018-11-08).
- ^ Clarke MA, Long BJ, Del Mar Morillo A, Arbyn M, Bakkum-Gamez JN, Wentzensen N. Association of Endometrial Cancer Risk With Postmenopausal Bleeding in Women: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Intern Med. September 2018, 178 (9): 1210–1222. PMC 6142981
. PMID 30083701. doi:10.1001/jamainternmed.2018.2820.
- ^ Uterine Fibroids | Fibroids | MedlinePlus. [2018-10-23]. (原始內容存檔於2018-10-24).
- ^ What are the symptoms of uterine fibroids?. NICHD.NIH.gov. [2018-10-23]. (原始內容存檔於2018-10-22).
- ^ 32.0 32.1 Morrison, LJ; Spence, JM. Vaginal Bleeding in the Nonpregnant Patient. Tintinalli's Emergency Medicine: A Comprehensive Study Guide (New York City: McGraw-Hill). 2011.
- ^ 33.0 33.1 ACOG Committee Opinion No. 734: The Role of Transvaginal Ultrasonography in Evaluating the Endometrium of Women With Postmenopausal Bleeding. Obstetrics & Gynecology. May 2018, 131 (5): e124–e129 [2023-09-20]. ISSN 0029-7844. PMID 29683909. doi:10.1097/AOG.0000000000002631
. (原始內容存檔於2023-05-31) (美國英語).
- ^ Tests for Endometrial Cancer. www.cancer.org. [2021-09-13]. (原始內容存檔於2023-04-05) (英語).
- ^ Newsome, Janice; Martin, Jonathan G.; Bercu, Zachary; Shah, Jay; Shekhani, Haris; Peters, Gail. Postpartum Hemorrhage. Techniques in Vascular and Interventional Radiology. December 2017, 20 (4): 266–273 [2023-09-20]. ISSN 1557-9808. PMID 29224660. doi:10.1053/j.tvir.2017.10.007. (原始內容存檔於2023-01-02).
- ^ 36.0 36.1 Mansour, Diana; Hofmann, Axel; Gemzell-Danielsson, Kristina. A Review of Clinical Guidelines on the Management of Iron Deficiency and Iron-Deficiency Anemia in Women with Heavy Menstrual Bleeding. Advances in Therapy. January 2021, 38 (1): 201–225. ISSN 1865-8652. PMC 7695235
. PMID 33247314. doi:10.1007/s12325-020-01564-y.