双硫仑

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双硫仑
Disulfiram2.svg
Disulfiram 3D ball.png
系统(IUPAC)命名名称
1,1',1'',1'''-[disulfanediylbis(carbonothioylnitrilo)]tetraethane
临床数据
商品名 Antabuse
Drugs.com Monograph
MedlinePlus a682602
妊娠分级
给药途径 Oral, subdermal implant
药代动力学数据
代谢 Hepaticdiethylthiocarbamate
生物半衰期 60–120 hours
识别信息
CAS注册号97-77-8 ✓
ATC代码 N07BB01 P03AA04
PubChem CID 3117
DrugBank DB00822 ☒N
ChemSpider 3005 ✓
UNII TR3MLJ1UAI ✓
KEGG D00131 ✓
ChEBI CHEBI:4659 ✓
ChEMBL英语ChEMBL CHEMBL964 ✓
NIAID ChemDB英语NIAID ChemDB 010293
其他名称 1-(diethylthiocarbamoyldisulfanyl)-N,N-diethyl-methanethioamide
化学信息
化学式 C10H20N2S4
摩尔质量 296.539 g/mol

二硫龍(Disulfiram),又稱双硫仑,商品名戒酒硫(Disulfirm)、安塔布司(Antabuse),是一種於1920年代[1]發現的藥物,因為對酒精有立即性反應而被使用於治療慢性酒精上癮,使用時須配合醫生處方。除了酒精,二硫龍也同時因為能防止多巴胺的分解而被使用於古柯鹼戒斷治療。多巴胺為一種受古柯鹼刺激而產生的神經傳遞物質,攝取過量多巴胺會導致焦慮症高血壓、坐立不安以及其他不適症狀,有些研究甚至顯示多巴胺具有抗原蟲活動(antiprotozoal activity)[2][3]。此外學術上,二硫龍更是研究用於治療癌症HIV的主題(二硫龍可以活化受HIV感染,但處於休眠狀態的CD4細胞貯存器)。[4]

用途[编辑]

酒精成癮[编辑]

在正常的代謝途徑中,酒內的乙醇會經由肝臟乙醇脫氫酶(alcohol dehydrogenase)作用轉化成乙醛,乙醛再經由乙醛脫氫酶(acetaldehyde dehydrogenase)作用變成無毒的乙酸衍生物(乙酰辅酶A),最後乙酸經過檸檬酸循環轉換成二氧化碳排出體外。而二硫龍阻斷此代謝途徑的方法便是透過妨礙中間階段的乙醛脫氫酶。若在有二硫龍的影響下攝取乙醇,則乙醛在血液中的濃度可為原本(同樣的乙醇攝取量,不受二硫龍影響的正常代謝途徑)的5至10倍,又乙醛為造成宿醉的主要原因之一,二硫龍即因此造成酒精攝取後更立即且不舒服的反應。在攝取乙醇大約五到十分鐘後,患者(乙醇上癮者)便會經歷長達三十分鐘甚至數小時的”宿醉反應”,症狀包括:皮膚潮紅、心臟速度加快、呼吸急促、噁心、嘔吐、劇烈頭痛、視覺障礙、精神錯亂、姿勢暈厥以及循環衰竭。

二硫龍應在攝取乙醇後的十二小時內使用[5],此外,人們對於二硫龍反應並不會隨著使用量、使用次數而有所減少,越長時間使用,二硫龍的反應越強。當二硫龍漸漸開始被消化道吸收,消失於體內時,二硫龍所帶來的效果將會持續大約兩個星期,因此在醫學倫理中規定患者必須詳細了解二硫龍對酒精的反應。[6] 一份發表於2006年的九年研究結果發現,處方用二硫龍和其相關化合物碳酸胺類(calcium carbimide)的配合使用可以得到50%的戒斷率[7]

使用二硫龍的戒斷治療中,存在最重要的問題為:二硫龍不能降低患者對於乙醇的渴望,而這帶來了問題:患者的低依從性。西元1986年,Fuller做了經典的研究:追蹤長期酗酒的患者一年。經過追蹤結果統計後發現,服用了二硫龍的患者與只接受諮詢服務的患者,戒斷率並沒有明顯的不同。因為在研究中,僅有百分之二十服用二硫龍的患者,在藥物治療中有良好的依從性。[8]而改善依從性的方法有:將二硫龍植入真皮中,讓它持續在真皮中釋放12週,再配合監控二硫龍的使用(例如,藉由用藥者的配偶、家人來達到監督效果)。

儘管到了二十世紀末,二硫龍還是最普遍用來治療酗酒的方式,但如今已被一種由那曲酮抗酒癮劑(一種麩胺酸致效劑)結合而成的新藥物給取代。

癌症[编辑]

二硫龍金屬組成一複合體,會形成蛋白酶體抑制劑[9],且表現出抑制蛋白酶體的一新途徑[10]。一針對肝癌而使用二硫龍和葡萄糖酸銅臨床測試在美國猶他州進行,而另一個在以色列進行的臨床測試則是針對肺癌,使用二硫龍。(研究癌症較推薦使用臨床測試[11])

濫用酒精的副作用[编辑]

頭痛是濫用酒精最常見的副作用,且口腔會帶有含金屬或是大蒜的味道。更嚴重的副作用也會產生。[12]色醇,是個在人體中會引發睡眠的化合物,會在二硫龍的治療後在肝臟中形成。[13] 神經錯亂也會因為二硫龍而產生,導致錐體外症候群和其他症狀的發生。[14] 二硫龍會破壞其他化合物的新陳代謝,包括對乙醯胺基酚[15]茶鹼[16],以及咖啡因[17]。然而在多數情況下,典型劑量的二硫龍是溫和的並且能使這些化合物會在半衰期時增加百分之二十到百分之四十。

製備[编辑]

二硫龍能以二乙基二硫氨基甲酸鈉氧化反應製成:

2 NaS2CNEt2 + I2 → Et2NC(S)S-SC(S)NEt2 + 2 NaI (Et = C2H5)

双硫仑反应[编辑]

藥理學中,"disulfiram effect/双硫仑反应"一詞代表一不良反應的藥物治療,造成對酒精的過敏反應,就像是二硫龍造成的反應一樣。

舉例如下:

歷史[编辑]

西元一九四八年時,Erik Jacobsen,Jens Hald以及Keneth Ferguson意外的在丹麥的藥品公司Medicinalco [18] 中,發現二硫龍的作用。本來二硫龍的存在是打算提供解決寄生蟲感染的困擾。然而,測試者將酒精飲入後,竟發現嚴重的症狀。 如今,二硫龍以戒酒硫知名販售,由Odyssey Pharmaceuticals製造而成。


另請參閱[编辑]

參考文獻[编辑]

  1. ^ US Patent 1782111 - Method of Manufacturing Tetra-alkylated Thiuramdisulphides
  2. ^ Nash, T; Rice, WG. Efficacies of zinc-finger-active drugs against Giardia lamblia. Antimicrobial agents and chemotherapy. 1998, 42 (6): 1488–92. PMC 105627. PMID 9624499. 
  3. ^ Bouma, M. J.; Snowdon, D.; Fairlamb, A. H.; Ackers, J. P. Activity of disulfiram (bis(diethylthiocarbamoyl)disulphide) and ditiocarb (diethyldithiocarbamate) against metronidazole-sensitive and - resistant Trichomonas vaginalis and Tritrichomonas foetus \In Process Citation]. Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 1998, 42 (6): 817–20. PMID 10052908. doi:10.1093/jac/42.6.817. 
  4. ^ Doyon, Geneviève; Zerbato, Jennifer; Mellors, John W.; Sluis-Cremer, Nicolas. Disulfiram reactivates latent HIV-1 expression through depletion of the phosphatase and tensin homolog. AIDS. 2013, 27 (2): F7–F11. PMID 22739395. doi:10.1097/QAD.0b013e3283570620. 
  5. ^ Disulfiram Official FDA information, side effects and uses.. [2011-04-11]. 
  6. ^ Wright, Curtis; Moore, Richard D. Disulfiram treatment of alcoholism. The American Journal of Medicine. 1990, 88 (6): 647–55. PMID 2189310. doi:10.1016/0002-9343(90)90534-K. 
  7. ^ Krampe, Henning; Stawicki, Sabina; Wagner, Thilo; Bartels, Claudia; Aust, Carlotta; Ruther, Eckart; Poser, Wolfgang; Ehrenreich, Hannelore. Follow-up of 180 Alcoholic Patients for up to 7 Years After Outpatient Treatment: Impact of Alcohol Deterrents on Outcome. Alcoholism: Clinical and Experimental Research. 2006, 30 (1): 86–95. PMID 16433735. doi:10.1111/j.1530-0277.2006.00013.x. 
  8. ^ Fuller, Richard K.; Branchey, L; Brightwell, DR; Derman, RM; Emrick, CD; Iber, FL; James, KE; Lacoursiere, RB; 等. Disulfiram Treatment of Alcoholism: A Veterans Administration Cooperative Study. JAMA. 1986, 256 (11): 1449–55. PMID 3528541. doi:10.1001/jama.1986.03380110055026. 
  9. ^ Cvek, B.; Dvorak, Z. Targeting of Nuclear Factor-κB and Proteasome by Dithiocarbamate Complexes with Metals. Current Pharmaceutical Design. 2007, 13 (30): 3155–67. PMID 17979756. doi:10.2174/138161207782110390. 
  10. ^ Cvek, Boris; Dvorak, Zdenek. The value of proteasome inhibition in cancer. Drug Discovery Today. 2008, 13 (15–16): 716–22. PMID 18579431. doi:10.1016/j.drudis.2008.05.003. 
  11. ^ Wickström, Malin; Danielsson, Katarina; Rickardson, Linda; Gullbo, Joachim; Nygren, Peter; Isaksson, Anders; Larsson, Rolf; Lövborg, Henrik. Pharmacological profiling of disulfiram using human tumor cell lines and human tumor cells from patients. Biochemical Pharmacology. 2007, 73 (1): 25–33. PMID 17026967. doi:10.1016/j.bcp.2006.08.016. 
  12. ^ Disulfiram Side Effects. Drugs.com. [6 November 2010]. 
  13. ^ Cornford, E M; Bocash, W D; Braun, L D; Crane, P D; Oldendorf, W H; MacInnis, A J. Rapid distribution of tryptophol (3-indole ethanol) to the brain and other tissues. Journal of Clinical Investigation. 1979, 63 (6): 1241–8. PMC 372073. PMID 447842. doi:10.1172/JCI109419. 
  14. ^ Boukriche, Yassine; Weisser, Isabelle; Aubert, Pascale; Masson, Catherine. MRI findings in case of late onset disulfiram-induced neurotoxicity. Journal of Neurology. 2000, 247 (9): 714–5. PMID 11081815. doi:10.1007/s004150070119. 
  15. ^ Poulsen, H. E.; Ranek, L.; Jørgensen, L. The influence of disulfiram on acetaminophen metabolism in man. Xenobiotica. 1991, 21 (2): 243–9. PMID 2058179. doi:10.3109/00498259109039466. 
  16. ^ Loi, Cho-Ming; Day, John D; Jue, Sandra G; Bush, Ernie D; Costello, Patrick; Dewey, Larry V; Vestal, Robert E. Dose-dependent inhibition of theophylline metabolism by disulfiram in recovering alcoholics. Clinical Pharmacology and Therapeutics. 1989, 45 (5): 476–86. PMID 2721103. doi:10.1038/clpt.1989.61. 
  17. ^ Beach, Cynthia A; Mays, Dennis C; Guiler, Robert C; Jacober, Cynthia H; Gerber, Nicholas. Inhibition of elimination of caffeine by disulfiram in normal subjects and recovering alcoholics. Clinical Pharmacology and Therapeutics. 1986, 39 (3): 265–70. PMID 3948467. doi:10.1038/clpt.1986.37. 
  18. ^ Hvad er antabus, a Danish site describing the discovery of the drug’s effects. 互联网档案馆存檔,存档日期2009-05-06.

外部連結[编辑]

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