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多发性骨髓瘤

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多发性骨髓瘤
显微照相中，H&E染色的浆细胞瘤
病程长期[1]
类型leukocyte disease[*]、myeloid neoplasm[*]、免疫增生性紊乱、疾病
分类和外部资源
医学专科血液学及肿瘤学
ICD-11XH4XA9、​2A83.1
ICD-10C90.0
ICD-9-CM203.0
OMIM254500
DiseasesDB8628
MedlinePlus000583
eMedicinemed/1521
MeSHD009101
Orphanet29073
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多发性骨髓瘤（英语：Multiple myeloma、Plasma cell myeloma、Kahler's disease，缩写：MM）简称骨髓瘤（myeloma），是一种存在于骨髓内浆细胞（一种专责制造抗体的白血球）转化为癌细胞且发生克隆增殖的疾病[2]，由于常在身上多处骨髓发生病灶而得名。多发性骨髓瘤一开始多半没有症状[3]，若病情加重时，会有骨痛（英语：Bone pain）、常被感染、贫血的症状。[3]多发性骨髓瘤的并发症也包括淀粉样变[1]。

目前致病原因尚不明朗[4]，相关风险因子包含酗酒、肥胖、辐射暴露、家族病史，以及某些化学物质[5][6][7]。其机转乃肇因于浆细胞异常，导致不正常地生产抗体（英语：Myeloma_protein），进而导致肾功能衰竭以及血浆黏滞度提升[3]。浆细胞亦能直接在骨髓和软组织中形成团块[3]。当团块只有一颗时，称为浆细胞瘤（英语：Plasmacytoma），若多于一颗则称多发性骨髓瘤[3]。多发性骨髓瘤的诊断可透过血液检查及尿液检查来确认是否有不正常的抗体蛋白，或是骨髓活体切片（英语：Bone marrow examination）寻找癌化的浆细胞，医学影像也可检查是否有骨病灶[2]。其他常见特征包含高血钙[2]。

目前一般认为多发性骨髓瘤是可以治疗的，不过多半无法治愈[1]。可以透过糖皮质激素、化学疗法、沙利度胺、来那度胺、骨髓移植来缓解症状[1]。有时也会用放射线疗法及双膦酸盐（英语：Bisphosphonate）来降低骨损伤的疼痛[1][2]。

在2015年，全球约有48.8万人为多发性骨髓瘤所苦，并导致101,100人死亡[8][9]。在美国，该疾病的发生率约为每10万人会有6.5人罹病，有0.7%的人在其一生中会有某个时间点曾经罹患此一疾病[10]。本病通常发生于61岁左右，且男性患者较女性为多[2]。若无治疗，其预期存活时间约为七个月[1]。若依现行医学进行治疗，则可存活4至5年[1]。本疾病的五年存活率约49%[10]。

病理机制

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B细胞是一种免疫细胞，在骨髓中成熟为浆细胞，具有分泌抗体，对抗外来的病毒和细菌的能力。当浆细胞发生癌病变，其会复制产生许多恶性的浆细胞，被称为骨髓癌细胞（Myeloma cell），骨髓癌细胞倾向聚集在骨髓内或在骨头外侧两端的坚硬部分，会侵犯多处骨头，形成多个癌块，造成多发性肿瘤的问题，即称为“多发性骨髓瘤”。有时候只聚集在一根骨头上，形成单一肿块或肿瘤，会被称为单一浆细胞瘤（Solitary Plasmacytoma）[11]。恶性骨髓瘤产生时，会引发蚀骨细胞活化，伴随着骨骼外部的硬骨被破坏，引发骨骼疼痛的症状。[12]

流行病学

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2004年在美国共有15,270个诊断病例，其中有11,070死亡，全球发生率为十万分之四。

多发性骨髓瘤在台湾是第三常见的血癌。依行政院卫生署国民健康局台湾癌症登记小组统计分析：2006年，多发性骨髓瘤的新增病人数有377人（男性：226人，女性：151人），发生个案数占全部恶性肿瘤发生个案数的0.51%。大约200个癌症患者中，有一位是多发性骨髓瘤病人。男、女患者的比例约1.5：1。[13]台大医院以传统化疗治疗属发性骨髓瘤患者的平均存活时间为28个月，7.3%可存活十年以上。[14]

多发性骨髓瘤好发于60岁以上的中老年人，并不是短时间产生临床症状的，其病情通常是渐进式的，且症状不明显，大部分病人是因疼痛，尤其是下背痛或骨折就医而被发现。

多发性骨髓瘤的发生原因不明，推测和环境的化学物质、家族遗传和肥胖有关[12]。

症状及并发症

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早期多发性骨髓瘤的病人可能没有任何特异症状，通常症状的出现是因为骨髓癌细胞在骨髓内大量堆积，骨头侵蚀和产生过量的异常抗体蛋白质（骨髓瘤蛋白（英语：Myeloma protein）），而造成一连串的病征。最主要的四个症状称为CRAB：C=Hypercalcemia（高血钙），R=Renal failure（肾衰竭），A=Anemia（贫血），B=Bone lesions（骨骼病灶）[15]。

34%的多发性骨髓瘤患者，会有类淀粉沉积症。[16]

  • 高血钙症（Hypercalcaemia）
多发性骨髓瘤引发的骨病变，引发骨中的钙质释放到血液中，形成高血钙的症状。高血钙会引起肠胃道、神经系统、肌肉、肾脏、心血管等不同系统的不适，依血钙浓度又分为轻度（低于9.9~12mg/dL）、中度（12-15mg/dL）和重度（大于15mg/dL）三种等级。血钙浓度达重度时，将可能会发生肌肉无力、运动失调、少连性肾衰竭、肾功能不足、心跳停止等症状而导致死亡。[17]
  • 肾功能减退
由于患者体内有过多的副蛋白和钙，容易使肾脏中堆积的副蛋白，降低肾脏处置过多盐类、液体与体内废物的能力，而导致肾功能不足与肾衰竭。高血钙症可能造成高钙尿症（Hypercalciuria）与脱水而导致肾衰竭。此血钙沉积在肾脏也可能引发间质肾炎（Interstitial nephritis）与肾功能减退。
  • 贫血
贫血可能是因骨髓造血细胞被骨髓癌细胞取代而使红血球减少，以及细胞激素的抑制作用引发的。贫血的症状包括疲劳、虚弱、运动能力降低、呼吸困难与头昏。
  • 骨骼疼痛与骨骼功能障碍
当聚集在骨骼上的骨髓癌细胞和蚀骨细胞越来越多时，骨骼会慢慢的被侵蚀破坏，支撑强度不够。再严重时，会引起疼痛、弥漫性骨质疏松症（Osteoporosis）、点状溶解性骨病灶（Focal lytic bone lesions）、病理性骨折、高血钙症等。骨骼的疼痛有时甚至会造成病人寸步难行，其中痛点表现以脊椎骨、肋骨、胸椎最为常见。在诊断时有2/3以上的病人会骨骼疼痛情形，也有约80%的病人会出现骨骼功能障碍。
  • 神经性症状
约有15%的多发性骨髓瘤病人有脊椎神经受压迫的情形，多源于肿瘤或脊椎骨骨折而压迫脊椎神经所致，症状包括渐进性疼痛、感觉异常或小腿软弱、半身麻痹或无法控制尿液、大便之排泄等问题。[12]
  • 感染
由于浆细胞异常，和治疗过程中同时破坏了正常的浆细胞，导致患者的免疫力下降，容易受到细胞和病毒感染。最常见的感染是肺炎，其次是泌尿道感染。原因是因为无法产生足量且有效的抗体，因此对感染的免疫反应较差。
  • 出血问题
15~30%的多发性骨髓瘤病人会有过度出血或淤青的问题。出血问题可能由血小板功能障碍或后天性凝血病变（Coagulopathy）引发。凝血病变可由正常凝血机制被副蛋白干扰而引起。
  • 血液高度黏稠症候群（Hyperviscosity Syndrome）：
多发性骨髓瘤病人血液中的副蛋白可能会高到造成血液黏性过高的现象，虽比率不到10%但需要立即接受血浆蛋白置换治疗，患有IgA型骨髓瘤的病人最可能出现血液黏性过高情况。血液黏稠度过高，会引起出血、眩晕和痉挛塑神经方面症状、全身疲倦无力、视网膜病变等症状。
  • 类淀粉蛋白沉积症
多发性骨髓瘤所引发的类淀粉蛋白沉积症主要会侵犯心脏，造成低血压、心脏衰竭。
  • 高尿酸血症：治疗过程中因为骨髓瘤细胞被破坏，释出尿酸，亦会将细胞核中大量的核酸释入血液中，产生痛风等症状[17]。

治疗

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多发性骨髓瘤的治疗重点在于疾病的控制和抑制，有些患者可能无明显症状，而导致延迟就医。多发性骨髓瘤的治疗着眼于浆细胞增生，使用双磷酸盐（英语：Bisphosphonate）类可防止骨折，使用红血球生成素可预防贫血。

新颖药物（Novel agents）

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医药界投入大量的研究以找出更有效而毒性更少的治疗。主要新颖药物可分为两大类，一为标靶药物（如硼替佐米、卡非佐米（英语：Carfilzomib）），另一大类为免疫调节剂（如沙利窦迈）。

标靶药物

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标靶药物（如硼替佐米）作用机转为蛋白酶体抑制剂。美国食品药品监督管理局在2003年通过准许其用于治疗已接受过至少两种治疗而表现出疾病恶化的多发性骨髓瘤患者。欧盟委员会也于2004年4月通过准许使用。硼替佐米已先后在全球多个国家及地区取得认可，不论适合或不适合移植的新诊断病患都有大规模的临床研究证实疗效，全球已有5万名以上的患者接受过相关治疗。[18]

针对不适合移植的多发性骨髓瘤病患，JCO的第三期临床试验结果显示[19][20]硼替佐米合并传统化疗Melphalan（英语：Melphalan）和类固醇泼尼松龙用于治疗第一线不适合移植的新诊断病患，经过五年追踪研究，与传统化疗相比，合并治疗可使近三成病患疾病完全缓解（英语：Remission (medicine)），并有效减少52%复发几率和31%的死亡风险，延长病患的存活期。

针对适合接受移植的病患，根据发表在Lancet的第三期临床试验[21]，硼替佐米合并沙利窦迈和类固醇地塞米松用于治疗第一线适合移植的新诊断病患，经过六年的追踪研究，合并治疗可减少37%多发性骨髓瘤的复发几率。

其中硼替佐米在复发或救援治疗，或是第一线的治疗使用上，数个跨国多中心的大规模临床试验结果均显示硼替佐米注射剂有卓著的疗效，并且对于一些预后较差的多发性骨髓瘤病患，也能有不错的疗效。[17]

硼替佐米经临床研究证实也可改善多发性骨髓瘤病患肾脏恶化程度。[22]

2020年有研究显示抗体药物复合物（英语：Antibody-drug conjugate）有其药效及安全性，可以作为Daratumumab（英语：Daratumumab）之后线用药。[23]

免疫调节药物

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沙利窦迈在1997年时原先是使用在孕妇止吐药物，但是因为海豹肢的畸胎问题，所以停止此药物使用在怀孕妇女。而2000年来被使用于多发性骨髓瘤的治疗有其成果，可单独或配合传统化疗使用。但是，沙利窦迈因为它的副作用使得在使用时有些特别的顾虑。优点是它可以控制疾病及降低骨髓瘤的数量从而改善症状，并促成疾病缓解。缺点是沙利窦迈的一些副作用，像是患者若适值生育时期可能要注意海豹肢的畸胎问题，另外有些如嗜睡、末梢麻木等神经学上的问题，亦增加了使用上的困扰。

化学治疗

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化学治疗为多发性骨髓瘤的主要治疗方式，使用的药物包括传统化学药物（如Melphalan（英语：Melphalan））及类固醇等。每种药物作用机制不同，可能会造成部分用药者的免疫力下降，引发其他并发症，或因为服用类固醇药物，产生水肿等症状。[24]药物可利用注射的方式进入体内，达到癌细胞的位置，标靶药物可辨识癌细胞表面的特殊记号，抑制癌细胞生长[25]。药物的搭配使用须经由专业医师评量患者的年龄、患病情形和健康状况后，才可使用[12]。

放射性治疗

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放射性治疗是指利用高能射线，由体外针对患部癌细胞照射，破坏癌细胞生长，来达到治疗的目的。依不同的疗程设计，多发性骨髓瘤的放射性疗程可为1-2周[17]，或4-5周[24]。放射性治疗可能会引起患者有疲倦感，在照射部位会有皮肤发红、敏感等皮肤反应。[11]

骨髓移植

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  • 自体骨髓移植：目前多发性骨髓瘤的主要治疗选择之一，自体移植可以加强治疗深度，临床研究证实可以有效延长病患的存活，经临床医师评估其身体状况、年纪和重要器官功能（心脏功能、肾脏功能及肝脏功能），建议适合进行自体移植的多发性骨髓瘤病患皆进行自体骨随移植手术。
  • 异体骨髓移植：需要有配对成功的捐赠者，及有自体排斥的副作用，因此除非病患属于高基因风险的复发性多发性骨髓瘤病患，一般多发性骨髓瘤病患较少进行异体移植。

支持疗法

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  • 疼痛：服用止痛药，穿着肢架，支撑疼痛部位
  • 高血钙：补充水分，利用类固醇、双磷酸盐类药物治疗[17]
  • 贫血：输血、注射红色球生成素。[12]

诊断

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多发性骨髓瘤不易在早期无症状时被诊断出来，除非透过例行性身体检查才有可能发现。患者出现疑似症状时（前述之CRAB），医师会询问患者的个人与家族病史，并安排全身身体检查确定病因，也可帮助诊断及分期。

检查项目包括血球检查、生化检查、血清蛋白电泳测定、尿液检查，骨髓抽取、骨骼X光摄影、切片检查、免疫分析和染色体检查。[12]

染色体检查：若第13,17对染色体缺失，第4对染色体和第14对染色体发生转位，和第14对染色体和第16对染色体发生转位，皆属于愈后再复发的高危险群。

诊断标准

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2003年国际骨髓瘤研究小组达成诊断骨髓瘤症状的共识，诊断的类型分为有症状和无症状的骨髓瘤，以及未定性单株免疫球蛋白血症。

  • 有症状的骨髓瘤
    1. 在骨髓或浆细胞瘤的切片，含同源浆细胞（clonal plasma cell）＞10%
    2. 在尿液或血中有副蛋白。
    3. 和骨髓瘤相关的器官或组织受损产生的症状：
    • 高血钙（钙离子浓度＞2.75 mmol/L）
    • 肾功能不足
    • 贫血（血红素＜10 g/dL）
    • 骨骼的损害
    • 频繁的严重感染（一年多于2次）
    • 类淀粉蛋白沉积症
    • 血液高度黏稠症候群
  • 无症状的骨髓瘤
    1. 血中副蛋白＞30 g/L
    2. 骨髓切片含同源浆细胞（clonal plasma cell）＞10%
    3. 没有和骨髓瘤相关的器官或组织受损
  • 未定性单株免疫球蛋白血症
    1. 血中副蛋白＜30 g/L
    2. 骨髓切片含同源浆细胞（clonal plasma cell）＜10%
    3. 没有和骨髓瘤相关的器官或组织受损

分期

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多发性骨髓瘤的分期依据包括血红素值、血清钙值、X光检测骨头状况、血液中不正常的分泌免疫球蛋白浓度。分泌免疫球蛋白-G者就称为IgG-MM，若是分泌IgA者就是IgA-MM，这两种型大约占所有MM案例的60~70%。剩下的轻链型、特殊型及不分泌型，其案例相对上较少。[12]

2005年国际骨髓瘤研究小组定立的分期法（International Staging System，ISS）如下[26]：

分期 β2-microglobulin（β2M） albumin 平均存活时间
第一期 < 3.5 mg/L >= 3.5 g/dL 62个月
第二期 < 3.5 < 3.5
5.5>β2M >= 3.5 44个月
第三期 >= 5.5 29个月
  • Durie和Salmon分期法[27]
第一期 第二期 第三期
  • Hb＞10 g/dl
  • 血清钙：正常（≦12 mg/dl）
  • 骨骼X光片：正常（第零度变化） ＊或只有单一浆细胞瘤病灶
  • 低M component：
  • IgG＜5 g/dl
  • IgA＜3 g/dl
  • 24小时尿中Bence Jones蛋白＜4 g
  • 体内癌细胞数（×1012/m2） ＜0.6（低）
  • 不属于第一期且不属于第三期
  • 体内癌细胞数：0.6~1.2（中）
 （满足下列条件之一或以上者）
  • Hb＜8.5 g/dl
  • 血清钙＞12 mg/dl
  • 严重的骨头病变（第三度变化）＊
  • 高M component：
  • IgG＞7 g/dl
  • IgA＞5 g/dl
  • 24小时尿中Bence Jones蛋白＞12 g
  • 体内癌细胞数：＞1.2（高）

亚分类

  • A：肾功能正常（血清creatinine＜2.0 mg/dl）
  • B：肾功能异常（血清creatinine≧2.0 mg/dl）

居家护理

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多发性骨髓瘤是不易根治的血液疾病，且多发生于老年人身上，虽然如此，但是若能注意生活方式，亦能和癌症共存。由于多发性骨髓瘤患者容易发生骨折和出血，居家环境的布置应避免较硬的床板，并减少碰撞的机会，刷牙时不宜太过用力。患者的免疫力较低，平时应避免感冒，或接触可能的病原，并维持良好的卫生习惯。有高血钙症状者，应避免摄取高钙餐品，并注意营养和维生素摄取平衡[17]。身体发生疼痛时，可依指示服用止痛药，或利用放松和转移注意力的方式减缓疼痛感。

若有发烧、感冒和血便症状，应尽速就医。

参考资料

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外部链接

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