跳转到内容

刺猬信号通路：修订间差异

维基百科，自由的百科全书
以互动方式浏览历史
←上一版本下一版本→
删除的内容 添加的内容
可视化wikitext
小无编辑摘要
无编辑摘要
第8行： 第8行：
哺乳动物有三个刺猬[[同系物]]，即[[沙漠刺猬因子]]（DHH）、[[印度刺猬因子]]（IHH）和[[音猬因子]]（SHH），其中音猬因子研究得最充分。刺猬信号通路在[[脊椎动物]]胚胎发育过程中同样重要，因此该通路在[[演化發育生物學|演化发育生物学]]中备受关注。在缺乏通路组件的[[基因剔除小鼠|基因剔除老鼠]]中，[[大脑]]、[[骨骼]]、[[肌肉組織|肌肉组织]]、[[消化系统|胃肠道]]和[[肺|肺部]]都无法正常发育。最近的研究指出了刺猬因子在调节参与成体[[组织]]维持和再生的[[成体干细胞]]中发挥的作用。
哺乳动物有三个刺猬[[同系物]]，即[[沙漠刺猬因子]]（DHH）、[[印度刺猬因子]]（IHH）和[[音猬因子]]（SHH），其中音猬因子研究得最充分。刺猬信号通路在[[脊椎动物]]胚胎发育过程中同样重要，因此该通路在[[演化發育生物學|演化发育生物学]]中备受关注。在缺乏通路组件的[[基因剔除小鼠|基因剔除老鼠]]中，[[大脑]]、[[骨骼]]、[[肌肉組織|肌肉组织]]、[[消化系统|胃肠道]]和[[肺|肺部]]都无法正常发育。最近的研究指出了刺猬因子在调节参与成体[[组织]]维持和再生的[[成体干细胞]]中发挥的作用。


与刺猬信号通路功能障碍相关的[[疾病]]包括[[癌症]]。<ref name="BCDHedgehogAML">{{cite journal |vauthors=Jamieson C, Martinelli G, Cortes J |date=September 2020 |title=Hedgehog Pathway Inhibitors: A New Therapeutic Class for the Treatment of Acute Myeloid Leukemia |journal=Blood Cancer Discovery |volume=1 |issue=2 |pages=134–145 |doi=10.1158/2643-3230.BCD-20-0007 |pmc=8447269 |pmid=34661144 |doi-access=free}}</ref><ref>[http://users.rcn.com/jkimball.ma.ultranet/BiologyPages/C/CellSignaling.html#hedgehog Kimball's Biology Pages] {{Webarchive|url=https://web.archive.org/web/20080626160057/http://users.rcn.com/jkimball.ma.ultranet/BiologyPages/C/CellSignaling.html#hedgehog|date=26 June 2008}}, The Hedgehog Signaling Pathway</ref>{{Self-published inline|date=February 2012}}刺猬信号通路与某些[[癌症]]的发展有关，<ref name="BCDHedgehogAML" />因此许多[[制药产业|制药公司]]正在积极开发专门针对刺猬信号的药物来对抗癌症。
与刺猬信号通路功能障碍相关的[[疾病]]包括[[癌症]]。<ref name="BCDHedgehogAML">{{cite journal |vauthors=Jamieson C, Martinelli G, Cortes J |date=September 2020 |title=Hedgehog Pathway Inhibitors: A New Therapeutic Class for the Treatment of Acute Myeloid Leukemia |journal=Blood Cancer Discovery |volume=1 |issue=2 |pages=134–145 |doi=10.1158/2643-3230.BCD-20-0007 |pmc=8447269 |pmid=34661144 |doi-access=free}}</ref><ref>[http://users.rcn.com/jkimball.ma.ultranet/BiologyPages/C/CellSignaling.html#hedgehog Kimball's Biology Pages] {{Webarchive|url=https://web.archive.org/web/20080626160057/http://users.rcn.com/jkimball.ma.ultranet/BiologyPages/C/CellSignaling.html#hedgehog|date=26 June 2008}}, The Hedgehog Signaling Pathway</ref>{{Self-published inline|date=February 2012}}刺猬信号通路与某些[[癌症]]的发展有关，如[[基底細胞癌|基底细胞癌]]。<ref name="BCDHedgehogAML" />因此许多[[制药产业|制药公司]]正在积极开发专门针对刺猬信号的药物来对抗癌症。


== 发现 ==
== 发现 ==
第71行： 第71行：
=== 人类疾病 ===
=== 人类疾病 ===
在胚胎发育过程中，通过有害突变或妊娠的母亲服用[[致畸劑|致畸剂]]等，刺猬信号的中断可导致严重的发育异常。[[全前脑畸形]]是指胚胎[[前脑]]不能分裂形成[[大脑半球]]，发生概率约为每8,000名活产婴儿中有1人患有，每200名自然流产婴儿中有1人患有，通常与参与刺猬通路的基因突变有关，包括音猬因子和PTCH。<ref>{{OMIM|236100|Holoprosencephaly}}</ref>如果妊娠期的哺乳动物食用了通路抑制剂[[环杷明]]，就会导致全前脑畸形中最严重的缺陷之一，[[獨眼畸形|独眼畸形]]。<ref>{{cite journal |vauthors=Keeler RF |date=October 1978 |title=Cyclopamine and related steroidal alkaloid teratogens: their occurrence, structural relationship, and biologic effects |journal=Lipids |volume=13 |issue=10 |pages=708–15 |doi=10.1007/BF02533750 |pmid=723484 |s2cid=1119899}}</ref>
在胚胎发育过程中，通过有害突变或妊娠的母亲服用[[致畸劑|致畸剂]]等，刺猬信号的中断可导致严重的发育异常。[[全前脑畸形]]是指胚胎[[前脑]]不能分裂形成[[大脑半球]]，发生概率约为每8,000名活产婴儿中有1人患有，每200名自然流产婴儿中有1人患有，通常与参与刺猬通路的基因突变有关，包括音猬因子和PTCH。<ref>{{OMIM|236100|Holoprosencephaly}}</ref>如果妊娠期的哺乳动物食用了通路抑制剂[[环杷明]]，就会导致全前脑畸形中最严重的缺陷之一，[[獨眼畸形|独眼畸形]]。<ref>{{cite journal |vauthors=Keeler RF |date=October 1978 |title=Cyclopamine and related steroidal alkaloid teratogens: their occurrence, structural relationship, and biologic effects |journal=Lipids |volume=13 |issue=10 |pages=708–15 |doi=10.1007/BF02533750 |pmid=723484 |s2cid=1119899}}</ref>

刺猬信号通路的激活与各种器官的癌症发展有关联，包括脑、肺、乳腺、[[前列腺]]和皮肤。基底细胞癌是最常见的癌症[[恶性]][[贅生物|肿瘤]]，与刺猬信号通路的关系最为密切。在患有这种疾病的患者中发现PTCH的功能丧失性突变和SMO的激活性突变。<ref>{{cite journal |vauthors=Xie J, Murone M, Luoh SM, Ryan A, Gu Q, Zhang C, Bonifas JM, Lam CW, Hynes M, Goddard A, Rosenthal A, Epstein EH, de Sauvage FJ |date=January 1998 |title=Activating Smoothened mutations in sporadic basal-cell carcinoma |journal=Nature |volume=391 |issue=6662 |pages=90–2 |bibcode=1998Natur.391...90X |doi=10.1038/34201 |pmid=9422511 |s2cid=205003240}}</ref>刺猬信号通路的异常激活可能通过将成体干细胞转化为[[腫瘤幹細胞|癌症干细胞]]而导致疾病的发展，从而产生肿瘤。癌症研究人员希望，刺猬信号的特异性抑制剂能够为各种恶性肿瘤提供有效的治疗。<ref>{{cite journal |vauthors=Chen JK, Taipale J, Young KE, Maiti T, Beachy PA |date=October 2002 |title=Small molecule modulation of Smoothened activity |journal=Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America |volume=99 |issue=22 |pages=14071–6 |bibcode=2002PNAS...9914071C |doi=10.1073/pnas.182542899 |pmc=137838 |pmid=12391318 |doi-access=free}}</ref>刺猬信号通路和癌症发展之间的联系是非常复杂的。然而，很明显刺猬信号的异常激活会导致肿瘤细胞的生长、增殖和侵袭。<ref name="Skoda_2018">{{cite journal |vauthors=Skoda AM, Simovic D, Karin V, Kardum V, Vranic S, Serman L |date=February 2018 |title=The role of the Hedgehog signaling pathway in cancer: A comprehensive review |journal=Bosnian Journal of Basic Medical Sciences |volume=18 |issue=1 |pages=8–20 |doi=10.17305/bjbms.2018.2756 |pmc=5826678 |pmid=29274272}}</ref>除了参与癌症的发展外，刺猬信号通路还可能导致主要的呼吸系统疾病，如[[肺纤维化]]，<ref>{{cite journal |display-authors=6 |vauthors=Cigna N, Farrokhi Moshai E, Brayer S, Marchal-Somme J, Wémeau-Stervinou L, Fabre A, Mal H, Lesèche G, Dehoux M, Soler P, Crestani B, Mailleux AA |date=December 2012 |title=The hedgehog system machinery controls transforming growth factor-β-dependent myofibroblastic differentiation in humans: involvement in idiopathic pulmonary fibrosis |journal=The American Journal of Pathology |volume=181 |issue=6 |pages=2126–37 |doi=10.1016/j.ajpath.2012.08.019 |pmid=23031257 |doi-access=free}}</ref>和[[慢性阻塞性肺病]]等。<ref>{{cite journal |display-authors=6 |vauthors=Wang C, de Mochel NS, Christenson SA, Cassandras M, Moon R, Brumwell AN, Byrnes LE, Li A, Yokosaki Y, Shan P, Sneddon JB, Jablons D, Lee PJ, Matthay MA, Chapman HA, Peng T |date=October 2018 |title=Expansion of hedgehog disrupts mesenchymal identity and induces emphysema phenotype |journal=The Journal of Clinical Investigation |volume=128 |issue=10 |pages=4343–4358 |doi=10.1172/JCI99435 |pmc=6159975 |pmid=29999500}}</ref><ref>{{cite journal |display-authors=6 |vauthors=Ancel J, Belgacemi R, Perotin JM, Diabasana Z, Dury S, Dewolf M, Bonnomet A, Lalun N, Birembaut P, Polette M, Deslée G, Dormoy V |date=August 2020 |title=Sonic hedgehog signalling as a potential endobronchial biomarker in COPD |journal=Respiratory Research |volume=21 |issue=1 |pages=207 |doi=10.1186/s12931-020-01478-x |pmc=7412648 |pmid=32767976}}</ref><ref>{{cite journal |display-authors=6 |vauthors=Belgacemi R, Luczka E, Ancel J, Diabasana Z, Perotin JM, Germain A, Lalun N, Birembaut P, Dubernard X, Mérol JC, Delepine G, Polette M, Deslée G, Dormoy V |date=January 2020 |title=Airway epithelial cell differentiation relies on deficient Hedgehog signalling in COPD |journal=EBioMedicine |volume=51 |pages=102572 |doi=10.1016/j.ebiom.2019.11.033 |pmc=6931110 |pmid=31877414}}</ref>


== 参见 ==
== 参见 ==

2022年12月21日 (三) 04:05的版本

刺猬蛋白
标识
生物 Drosophila melanogaster
符号 hh
UniProt Q02936
其他数据
刺猬N端信号
鑑定
標誌HH_signal
PfamPF01085（旧版）
InterPro（英语：InterPro）IPR000320
CATH3d1m
SCOP（英语：Structural Classification of Proteins）3d1m / SUPFAM
See also IPR001657.

刺猬信号通路（英文：Hedgehog signaling pathway）是一个信号通路，可将信息传递给胚胎细胞，使细胞正常分化。胚胎的不同部分具有不同浓度的刺猬信号蛋白。刺猬信号通路不仅作用于胚胎，该通路对成人也有作用。

刺猬因子是动物发育的关键调节因子之一，存在于所有两侧对称动物中。[1]刺猬因子的名称来源于其多肽配体。在黑腹果蝇（Drosophila melanogaster）中发现的一种称为刺猬（Hh）的细胞内信号分子。刺猬因子是果蝇体节极性基因产物之一，参与建立果蝇体型呈现的基础。没有刺猬基因的幼虫会长得短而多刺，样子看起来类似于刺猬。刺猬基因在胚胎发生和变态的后期阶段仍然很重要。

哺乳动物有三个刺猬同系物，即沙漠刺猬因子（DHH）、印度刺猬因子（IHH）和音猬因子（SHH），其中音猬因子研究得最充分。刺猬信号通路在脊椎动物胚胎发育过程中同样重要，因此该通路在演化发育生物学中备受关注。在缺乏通路组件的基因剔除老鼠中，大脑、骨骼、肌肉组织、胃肠道和肺部都无法正常发育。最近的研究指出了刺猬因子在调节参与成体组织维持和再生的成体干细胞中发挥的作用。

与刺猬信号通路功能障碍相关的疾病包括癌症。[2][3][自述来源]刺猬信号通路与某些癌症的发展有关，如基底细胞癌。[2]因此许多制药公司正在积极开发专门针对刺猬信号的药物来对抗癌症。

发现

图1。正常幼虫和刺猬突变体幼虫。

1970年代，发育生物学的一个基本问题是了解一个相对简单的鸡蛋是如何产生复杂的分割体型呈现。1970年代后期，克里斯汀·纽斯林-沃尔哈德（Christiane Nüsslein-Volhard）和艾瑞克·威斯乔斯（Eric Wieschaus）分离出了控制果蝇分段前后体轴发育的突变基因。[4]饱和突变技术让他们发现了一组参与身体分割发育的基因，这帮助他们建立了进化发育生物学领域。[5]1995年，他们与爱德华·巴茨·路易斯（Edward B. Lewis）因研究果蝇胚胎发生中的基因突变而共同获得诺贝尔奖。[6]

果蝇的刺猬基因被确定为对创造身体前后部分的差异很重要的几个基因之一。刺猬基因于1992年由Jym Mohler、Philip Beachy、Thomas B. Kornberg和Saigo Kaoru的实验室独立克隆。

一些刺猬突变体会导致胚胎的形状异常，与野生型胚胎相比，它们显得异常短且粗。刺猬体节极性基因的功能已根据其对幼虫角质层细齿的正常极化分布的影响以及成虫腿和触角等附属物的特征进行了研究。[7]不同于正常的细齿模式，刺猬突变体幼虫往往具有密集的细齿。（图1）

粗短和毛茸茸的幼虫的出现启发了“刺猬”这个名字。

果蝇

图2。在刺猬蛋白未与PTCH1结合时，生成CiR转录抑制子。在图中，“P”代表磷酸盐。
图3。当刺猬蛋白与PTCH基因结合时，Ci蛋白能够在细胞核中充当转录因子。

机制

昆虫细胞表达一个全尺寸的锌指转录因子Ci蛋白（Cubitus interruptus）。Ci蛋白与驱动蛋白样蛋白Costal-2（Cos2）形成复合物，并定位于与细胞微管结合的细胞质中（图2）。SCF复合物靶向155kDa全长的Ci蛋白进行蛋白酶体依赖性裂解，从而产生一个75kDa的片段，即CiR。CiR在细胞中积累并扩散到细胞核中。在那里它将作为刺猬靶基因的共阻遏物发挥作用。[8]导致Ci蛋白酶解的步骤包括几种蛋白激酶对Ci蛋白的磷酸化（如PKA、糖原合成酶激酶-3和酪蛋白激酶1）（图2）。[9]果蝇Slimb蛋白是SCF复合物的一部分。Slimb靶向蛋白质进行泛素化并和磷酸化后的Ci蛋白结合。

在没有刺猬信号蛋白的情况下（图3），一种称为PTCH（Patched）的细胞表面跨膜蛋白会阻止称为SMO（Smoothened）的G蛋白偶联受体[10]的高表达和活性。PTCH与已知的膜转运蛋白具有序列相似性。当存在细胞外刺猬蛋白时，刺猬蛋白会结合并抑制PTCH，从而使SMO积累并抑制Ci蛋白的蛋白水解切割。这个过程很可能会涉及SMO和Costal-2的直接相互作用，并且可能将含有Ci蛋白的复合物封存到一个微域中，导致Ci蛋白水解的步骤被破坏。[8]刺猬信号蛋白与PTCH的结合会导致SMO的水平升高，升高机制尚不清楚（图3中的相互作用1）。在刺猬蛋白与PTCH结合后，SMO的水平大大高于PTCH未与刺猬蛋白结合时SMO在细胞中保持的水平。[11]有人认为，有可能SMO的磷酸化在SMO水平的刺猬依赖性调节中起作用。[12]

在具有刺猬蛋白激活的PTCH的细胞中，完整的Ci蛋白会在细胞质中积累，并且CiR水平会降低，从而允许某些基因的转录，例如Decapentaplegic（Dpp，骨塑型蛋白生长因子家族的成员）。对于其他刺猬蛋白调节基因，表达不仅需要CiR的缺失，还需要未切割的Ci蛋白作为转录激活因子来积极的调控。[9]Costal-2通常是将Ci蛋白保留在细胞质中的关键蛋白，但SMO与Costal-2的相互作用会允许一些完整的Ci蛋白进入细胞核。

果蝇Fu蛋白（Fused）是一种与Costal-2结合的蛋白激酶。Fu可以抑制SUFU（Fu抑制因子），后者又与Ci蛋白相互作用以调节某些细胞类型中的基因转录。[13]

作用

图4。Wingless蛋白和刺猬蛋白之间的相互作用。

刺猬信号通路在幼虫体节发育和成虫附肢形成中发挥作用。在发育中的果蝇胚胎的体节形成期间，合成转录因子engrailed基因的细胞条带也可以表达细胞间的刺猬信号蛋白（图4中的绿色）。刺猬信号蛋白不能自由地远离制造它的细胞，因此它只会激活与表达engrailed的细胞相邻的一条细条的细胞。当以这种局部方式发挥作用时，刺猬信号蛋白会以旁分泌因子的形式发挥作用。在刺猬蛋白与受体蛋白PTCH产生相互作用后，只有位于表达engrailed的细胞的一侧的细胞才能对刺猬信号蛋白做出反应（图4中的蓝色）。

具有刺猬激活的PTCH受体的细胞合成Wingless蛋白（图4中的红色）。如果改变果蝇胚胎，使其在所有细胞中产生刺猬蛋白，所有感受态细胞都会做出反应，并在每个区段中形成更宽的Wingless表达细胞带。Wingless基因有一个上游转录调节区，以刺猬依赖性的方式与Ci转录因子结合，导致邻近刺猬蛋白产生细胞条带的细胞中的Wingless转录增加（图3中的相互作用2）。[14]

Wingless蛋白作为一种细胞外信号，通过激活其细胞表面的卷曲受体来排列相邻的细胞行。Wingless蛋白作用于表达engrailed的细胞以稳定engrailed表达的条带。Wingless蛋白是细胞间信号蛋白Wnt家族的成员。刺猬蛋白和Wingless蛋白的相互信号传递稳定了副体节之间的边界（图4顶部）。Wingless蛋白和刺猬信号蛋白对每个节段中其他细胞条带的影响建立了一个位置代码，该代码说明了节段前后轴上不同的解剖特征。[15]

Wingless蛋白之所以被称为“Wingless”，是因为一些无翼果蝇突变体的表型。Wingless蛋白和刺猬蛋白在变态过程中共同发挥作用，协调翅膀的形成。刺猬蛋白在发育中的果蝇四肢的后部表达。刺猬蛋白还参与眼睛、大脑、性腺、肠道和气管发育的协调。刺猬蛋白的下调被认为与片脚类动物钩虾的眼睛发育减少有关。[16]

环节动物门

刺猬信号通路也参与环节动物的分节，因为平行进化似乎不太可能，这表明两个门之间的分节有共同的起源。[17]虽然刺猬因子不会诱导分节的形成，但它似乎在分节出现后起到稳定分节区域的作用。[17]

脊椎动物

机制

图5。音猬因子信号概述。

音猬因子（SHH）是脊椎动物通路中研究最充分的配体。大多数关于刺猬信号的已知信息都是通过研究SHH建立的。它被翻译为~45kDa前体并经历自催化处理（图5中的过程1），产生~20kDa N端信号结构域（称为SHH-N）和一个~25kDa C端结构域，没有已知的信号作用。在裂解过程中，胆固醇分子被添加到N端结构域的羧基端，[18]参与配体的运输、分泌和受体相互作用。SHH能以自分泌的方式发出信号，并影响产生它的细胞。分泌和随之而来的旁分泌刺猬信号需要DISP（Dispatched）蛋白的参与（图5中的过程2）。

当SHH到达其靶细胞时，它会与PTCH1（Patched-1）受体结合（图5中的过程3，蓝色分子）。在没有配体的情况下，PTCH1会抑制SMO，这是该通路中的下游蛋白（图5中的过程4）。有人认为SMO是由一种小分子调节的，其细胞定位则由PTCH控制。[19]PTCH1与尼曼匹克症C1型（NPC1）具有同源性，已知后者可以跨膜运输亲脂性分子。[20]PTCH1有一个甾醇感应结构域（SSD），已被证明对抑制SMO的活性至关重要。[21]目前的一个理论认为，PTCH通过从SMO中去除氧化胆固醇来调节SMO。PTCH的作用类似于胆固醇泵，可去除由7-脱氢胆固醇还原酶产生的氧化胆固醇。[22]当刺猬蛋白结合或PTCH的SSD发生突变时，泵被关闭，并允许氧化胆固醇积聚在SMO周围。

图6。建议通过刺猬信号蛋白和Ptch1调节SMO的通路。

这种胆固醇的积累使SMO变得活跃或在膜上停留更长的时间。这一假设得到了作用于SMO的通路的许多小分子激动剂和拮抗剂的支持。SHH的结合解除了SMO的抑制，导致GLI转录因子的激活（图6中的过程5）：激活因子Gli1和Gli2以及抑制因子Gli3。将SMO连接到GLI的分子事件的序列知之甚少。被激活的GLI在细胞核中积累（图6中的过程6）并控制刺猬靶基因的转录（图6中的过程7）。最近有报告称PTCH1通过独立于SMO受体的机制抑制刺猬靶基因的转录。[23]

除了PTCH1，哺乳动物还有另一个刺猬受体，PTCH2，其序列对比与PTCH1的一致性为54%。[24]那三种哺乳动物刺猬因子都以相似的亲和性结合这两种受体，因此PTCH1和PTCH2不能区分配体。然而，它们的表达模式确实不同。PTCH2在睾丸中的表达水平更高，并在那里调节沙漠刺猬信号。[24]PTCH2似乎有一个与PTCH1不同的下游信号作用。在没有配体结合的情况下，PTCH2抑制SMO活性的能力下降。[25]此外，在基底细胞癌中，PTCH2的过度表达并不能取代突变的PTCH1。[26]

在无脊椎动物中，就像在果蝇中一样，刺猬信号蛋白与PTCH的结合会导致配体的内化和封存。[27]因此，刺猬信号蛋白在体内通过表达受体的感受野会导致信号衰减，这种效应称为配体依赖性拮抗（LDA）。与果蝇相反，脊椎动物通过刺猬相互作用蛋白1（HHIP1）介导的LDA具有另一种水平的刺猬调节。HHIP1也能封存刺猬配体，但与PTCH不同，它对SMO的活性没有影响。[28]

作用

图6. 音猬因子在哺乳动物发育过程中指定Digit的特性。

刺猬家族的成员在各种发育过程中发挥着关键作用。[15]研究得最充分的例子之一是音猬因子在脊椎动物肢体发育过程中的作用。1968年，[29]Saunders和Gasseling对小鸡肢芽的发育所做的经典实验[30]形成了形态发生素概念的基础。他们表明，小鸡肢体中的Digit的特性是由极化活动区（ZPA）产生的被动运输因子决定的，ZPA是位于肢体后缘的一个小区域的组织。哺乳动物的发育似乎遵循同样的模式。这种被动运输的因子后来被证明是音猬因子。然而，直到现在，音猬因子究竟如何确定Digit的特性仍然是个谜。目前由Harfe等人提出的模型指出，[31]接触音猬因子的浓度和时间都决定了小鼠胚胎组织的发育走向。（图6）

Digit V、IV和部分的III是直接来自在胚胎发生过程中表达音猬因子的细胞。在这些细胞中，音猬因子以自分泌的方式发出信号，这些Digit在没有DISP的情况下正常发育，而DISP是配体的细胞外扩散所必需的。这些Digit在音猬因子持续表达的时间长度上有所不同。最靠后的是Digit V，由表达配体时间最长的细胞发育而来。而Digit IV细胞表达音猬因子的时间较短，Digit III细胞表达时间则更短。Digit II由暴露在中等浓度的细胞外音猬因子中的细胞发展而来。Digit I的发育不需要音猬因子。从某种意义上说，它是肢芽细胞的默认程序。

刺猬信号在成人中仍然很重要。音猬因子已被证明可以促进来自各种组织的成体干细胞的增殖，包括原始造血细胞、[32]乳腺[33]和神经干细胞。[34]毛囊从静止期过渡到生长期需要刺猬信号通路的激活。[35]由于在动物模型中发现的毒性，这一点失败了。[36]

人类疾病

在胚胎发育过程中，通过有害突变或妊娠的母亲服用致畸剂等，刺猬信号的中断可导致严重的发育异常。全前脑畸形是指胚胎前脑不能分裂形成大脑半球，发生概率约为每8,000名活产婴儿中有1人患有，每200名自然流产婴儿中有1人患有，通常与参与刺猬通路的基因突变有关，包括音猬因子和PTCH。[37]如果妊娠期的哺乳动物食用了通路抑制剂环杷明，就会导致全前脑畸形中最严重的缺陷之一，独眼畸形。[38]

刺猬信号通路的激活与各种器官的癌症发展有关联，包括脑、肺、乳腺、前列腺和皮肤。基底细胞癌是最常见的癌症恶性肿瘤，与刺猬信号通路的关系最为密切。在患有这种疾病的患者中发现PTCH的功能丧失性突变和SMO的激活性突变。[39]刺猬信号通路的异常激活可能通过将成体干细胞转化为癌症干细胞而导致疾病的发展，从而产生肿瘤。癌症研究人员希望，刺猬信号的特异性抑制剂能够为各种恶性肿瘤提供有效的治疗。[40]刺猬信号通路和癌症发展之间的联系是非常复杂的。然而，很明显刺猬信号的异常激活会导致肿瘤细胞的生长、增殖和侵袭。[41]除了参与癌症的发展外，刺猬信号通路还可能导致主要的呼吸系统疾病，如肺纤维化，[42]和慢性阻塞性肺病等。[43][44][45]

参见

参考文献

  1. ^ Ingham PW, Nakano Y, Seger C. Mechanisms and functions of Hedgehog signalling across the metazoa. Nature Reviews Genetics. June 2011, 12 (6): 393–406. PMID 21502959. S2CID 33769324. doi:10.1038/nrg2984. 
  2. ^ 2.0 2.1 Jamieson C, Martinelli G, Cortes J. Hedgehog Pathway Inhibitors: A New Therapeutic Class for the Treatment of Acute Myeloid Leukemia. Blood Cancer Discovery. September 2020, 1 (2): 134–145. PMC 8447269 可免费查阅. PMID 34661144. doi:10.1158/2643-3230.BCD-20-0007 可免费查阅. 
  3. ^ Kimball's Biology Pages 互联网档案馆的存檔，存档日期26 June 2008., The Hedgehog Signaling Pathway
  4. ^ Nüsslein-Volhard C, Wieschaus E. Mutations affecting segment number and polarity in Drosophila. Nature. October 1980, 287 (5785): 795–801. Bibcode:1980Natur.287..795N. PMID 6776413. S2CID 4337658. doi:10.1038/287795a0. 
  5. ^ Arthur W. The emerging conceptual framework of evolutionary developmental biology. Nature. February 2002, 415 (6873): 757–64. Bibcode:2002Natur.415..757A. PMID 11845200. S2CID 4432164. doi:10.1038/415757a. 
  6. ^ 1995 Nobel Prize for discovery of the genetic control of early embryonic development
  7. ^ Mohler J. Requirements for hedgehog, a segmental polarity gene, in patterning larval and adult cuticle of Drosophila. Genetics. December 1988, 120 (4): 1061–72. PMC 1203569 可免费查阅. PMID 3147217. doi:10.1093/genetics/120.4.1061. 
  8. ^ 8.0 8.1 Collins RT, Cohen SM. A genetic screen in Drosophila for identifying novel components of the hedgehog signaling pathway. Genetics. May 2005, 170 (1): 173–84. PMC 1449730 可免费查阅. PMID 15744048. doi:10.1534/genetics.104.039420. 
  9. ^ 9.0 9.1 Lum L, Beachy PA. The Hedgehog response network: sensors, switches, and routers. Science. June 2004, 304 (5678): 1755–9. Bibcode:2004Sci...304.1755L. CiteSeerX 10.1.1.476.3902 可免费查阅. PMID 15205520. S2CID 13949436. doi:10.1126/science.1098020. 
  10. ^ Chen W, Ren XR, Nelson CD, Barak LS, Chen JK, Beachy PA, de Sauvage F, Lefkowitz RJ. Activity-dependent internalization of smoothened mediated by beta-arrestin 2 and GRK2. Science. December 2004, 306 (5705): 2257–60. Bibcode:2004Sci...306.2257C. PMID 15618519. S2CID 12823611. doi:10.1126/science.1104135. 
  11. ^ Alcedo J, Zou Y, Noll M. Posttranscriptional regulation of smoothened is part of a self-correcting mechanism in the Hedgehog signaling system. Molecular Cell. August 2000, 6 (2): 457–65. PMID 10983991. doi:10.1016/S1097-2765(00)00044-7 可免费查阅. 
  12. ^ Apionishev S, Katanayeva NM, Marks SA, Kalderon D, Tomlinson A. Drosophila Smoothened phosphorylation sites essential for Hedgehog signal transduction. Nature Cell Biology. January 2005, 7 (1): 86–92. PMID 15592457. S2CID 5958856. doi:10.1038/ncb1210. 
  13. ^ Ho KS, Suyama K, Fish M, Scott MP. Differential regulation of Hedgehog target gene transcription by Costal2 and Suppressor of Fused. Development. March 2005, 132 (6): 1401–12. PMID 15750186. doi:10.1242/dev.01689 可免费查阅. 
  14. ^ Von Ohlen T, Lessing D, Nusse R, Hooper JE. Hedgehog signaling regulates transcription through cubitus interruptus, a sequence-specific DNA binding protein. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. March 1997, 94 (6): 2404–9. Bibcode:1997PNAS...94.2404V. PMC 20100 可免费查阅. PMID 9122207. doi:10.1073/pnas.94.6.2404 可免费查阅. 
  15. ^ 15.0 15.1 Ingham PW, McMahon AP. Hedgehog signaling in animal development: paradigms and principles. Genes & Development. December 2001, 15 (23): 3059–87. PMID 11731473. doi:10.1101/gad.938601 可免费查阅. 
  16. ^ Aspiras AC, Prasad R, Fong DW, Carlini DB, Angelini DR. Parallel reduction in expression of the eye development gene hedgehog in separately derived cave populations of the amphipod Gammarus minus. Journal of Evolutionary Biology. May 2012, 25 (5): 995–1001. PMID 22462461. S2CID 37541721. doi:10.1111/j.1420-9101.2012.02481.x. 
  17. ^ 17.0 17.1 Dray N, Tessmar-Raible K, Le Gouar M, Vibert L, Christodoulou F, Schipany K, Guillou A, Zantke J, Snyman H, Béhague J, Vervoort M, Arendt D, Balavoine G. Hedgehog signaling regulates segment formation in the annelid Platynereis. Science. July 2010, 329 (5989): 339–42. Bibcode:2010Sci...329..339D. PMC 3182550 可免费查阅. PMID 20647470. doi:10.1126/science.1188913. 
  18. ^ Banavali NK. The Mechanism of Cholesterol Modification of Hedgehog Ligand. Journal of Computational Chemistry. November 2019, 41 (6): 520–527. PMID 31823413. doi:10.1002/jcc.26097 可免费查阅. 
  19. ^ Taipale J, Cooper MK, Maiti T, Beachy PA. Patched acts catalytically to suppress the activity of Smoothened. Nature. August 2002, 418 (6900): 892–7. Bibcode:2002Natur.418..892T. PMID 12192414. S2CID 4362029. doi:10.1038/nature00989. 
  20. ^ Davies JP, Chen FW, Ioannou YA. Transmembrane molecular pump activity of Niemann-Pick C1 protein. Science. December 2000, 290 (5500): 2295–8. Bibcode:2000Sci...290.2295D. PMID 11125140. doi:10.1126/science.290.5500.2295. 
  21. ^ Strutt H, Thomas C, Nakano Y, Stark D, Neave B, Taylor AM, Ingham PW. Mutations in the sterol-sensing domain of Patched suggest a role for vesicular trafficking in Smoothened regulation. Current Biology. April 2001, 11 (8): 608–13. PMID 11369206. S2CID 235311937. doi:10.1016/S0960-9822(01)00179-8 可免费查阅. 
  22. ^ Corcoran RB, Scott MP. Oxysterols stimulate Sonic hedgehog signal transduction and proliferation of medulloblastoma cells. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. May 2006, 103 (22): 8408–13. Bibcode:2006PNAS..103.8408C. PMC 1462959 可免费查阅. PMID 16707575. doi:10.1073/pnas.0602852103 可免费查阅. 
  23. ^ Rahnama F, Shimokawa T, Lauth M, Finta C, Kogerman P, Teglund S, Toftgård R, Zaphiropoulos PG. Inhibition of GLI1 gene activation by Patched1. The Biochemical Journal. February 2006, 394 (Pt 1): 19–26. PMC 1385998 可免费查阅. PMID 16229683. doi:10.1042/BJ20050941. 
  24. ^ 24.0 24.1 Carpenter D, Stone DM, Brush J, Ryan A, Armanini M, Frantz G, Rosenthal A, de Sauvage FJ. Characterization of two patched receptors for the vertebrate hedgehog protein family. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. November 1998, 95 (23): 13630–4. Bibcode:1998PNAS...9513630C. PMC 24870 可免费查阅. PMID 9811851. doi:10.1073/pnas.95.23.13630 可免费查阅. 
  25. ^ Rahnama F, Toftgård R, Zaphiropoulos PG. Distinct roles of PTCH2 splice variants in Hedgehog signalling. The Biochemical Journal. March 2004, 378 (Pt 2): 325–34. PMC 1223965 可免费查阅. PMID 14613484. doi:10.1042/BJ20031200. 
  26. ^ Zaphiropoulos PG, Undén AB, Rahnama F, Hollingsworth RE, Toftgård R. PTCH2, a novel human patched gene, undergoing alternative splicing and up-regulated in basal cell carcinomas. Cancer Research. February 1999, 59 (4): 787–92. PMID 10029063. 
  27. ^ Incardona JP, Lee JH, Robertson CP, Enga K, Kapur RP, Roelink H. Receptor-mediated endocytosis of soluble and membrane-tethered Sonic hedgehog by Patched-1. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. October 2000, 97 (22): 12044–9. Bibcode:2000PNAS...9712044I. PMC 17291 可免费查阅. PMID 11027307. doi:10.1073/pnas.220251997 可免费查阅. 
  28. ^ Jeong J, McMahon AP. Growth and pattern of the mammalian neural tube are governed by partially overlapping feedback activities of the hedgehog antagonists patched 1 and Hhip1. Development. January 2005, 132 (1): 143–54. PMID 15576403. doi:10.1242/dev.01566 可免费查阅. 
  29. ^ J.W. Saunders, M.T. Gasseling, Ectodermal-mesenchymal interactions in the origin of limb symmetry R. Fleischmajer, R.E. Billingham (Eds.), Epithelial-Mesenchymal Interactions, Williams & Wilkins, Baltimore (1968), pp. 78-97
  30. ^ SAUNDERS JW Jr. The proximo-distal sequence of origin of the parts of the chick wing and the role of the ectoderm. J Exp Zool. 1948 Aug;108(3):363-403. doi: 10.1002/jez.1401080304. PMID: 18882505.
  31. ^ Harfe BD, Scherz PJ, Nissim S, Tian H, McMahon AP, Tabin CJ. Evidence for an expansion-based temporal Shh gradient in specifying vertebrate digit identities. Cell. August 2004, 118 (4): 517–28. PMID 15315763. S2CID 16280983. doi:10.1016/j.cell.2004.07.024 可免费查阅. 
  32. ^ Bhardwaj G, Murdoch B, Wu D, Baker DP, Williams KP, Chadwick K, Ling LE, Karanu FN, Bhatia M. Sonic hedgehog induces the proliferation of primitive human hematopoietic cells via BMP regulation. Nature Immunology. February 2001, 2 (2): 172–80. PMID 11175816. S2CID 27907370. doi:10.1038/84282. 
  33. ^ Liu S, Dontu G, Mantle ID, Patel S, Ahn NS, Jackson KW, Suri P, Wicha MS. Hedgehog signaling and Bmi-1 regulate self-renewal of normal and malignant human mammary stem cells. Cancer Research. June 2006, 66 (12): 6063–71. PMC 4386278 可免费查阅. PMID 16778178. doi:10.1158/0008-5472.CAN-06-0054. 
  34. ^ Ahn S, Joyner AL. In vivo analysis of quiescent adult neural stem cells responding to Sonic hedgehog. Nature. October 2005, 437 (7060): 894–7. Bibcode:2005Natur.437..894A. PMID 16208373. S2CID 4431022. doi:10.1038/nature03994. 
  35. ^ Paladini RD, Saleh J, Qian C, Xu GX, Rubin LL. Modulation of hair growth with small molecule agonists of the hedgehog signaling pathway. The Journal of Investigative Dermatology. October 2005, 125 (4): 638–46. PMID 16185261. doi:10.1111/j.0022-202X.2005.23867.x 可免费查阅. 
  36. ^ http://phx.corporate-ir.net/phoenix.zhtml?c=123198&p=irol-newsArticle&ID=997941&highlight=[需要完整来源]
  37. ^ OMIM Holoprosencephaly -236100
  38. ^ Keeler RF. Cyclopamine and related steroidal alkaloid teratogens: their occurrence, structural relationship, and biologic effects. Lipids. October 1978, 13 (10): 708–15. PMID 723484. S2CID 1119899. doi:10.1007/BF02533750. 
  39. ^ Xie J, Murone M, Luoh SM, Ryan A, Gu Q, Zhang C, Bonifas JM, Lam CW, Hynes M, Goddard A, Rosenthal A, Epstein EH, de Sauvage FJ. Activating Smoothened mutations in sporadic basal-cell carcinoma. Nature. January 1998, 391 (6662): 90–2. Bibcode:1998Natur.391...90X. PMID 9422511. S2CID 205003240. doi:10.1038/34201. 
  40. ^ Chen JK, Taipale J, Young KE, Maiti T, Beachy PA. Small molecule modulation of Smoothened activity. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. October 2002, 99 (22): 14071–6. Bibcode:2002PNAS...9914071C. PMC 137838 可免费查阅. PMID 12391318. doi:10.1073/pnas.182542899 可免费查阅. 
  41. ^ Skoda AM, Simovic D, Karin V, Kardum V, Vranic S, Serman L. The role of the Hedgehog signaling pathway in cancer: A comprehensive review. Bosnian Journal of Basic Medical Sciences. February 2018, 18 (1): 8–20. PMC 5826678 可免费查阅. PMID 29274272. doi:10.17305/bjbms.2018.2756. 
  42. ^ Cigna N, Farrokhi Moshai E, Brayer S, Marchal-Somme J, Wémeau-Stervinou L, Fabre A, et al. The hedgehog system machinery controls transforming growth factor-β-dependent myofibroblastic differentiation in humans: involvement in idiopathic pulmonary fibrosis. The American Journal of Pathology. December 2012, 181 (6): 2126–37. PMID 23031257. doi:10.1016/j.ajpath.2012.08.019 可免费查阅. 
  43. ^ Wang C, de Mochel NS, Christenson SA, Cassandras M, Moon R, Brumwell AN, et al. Expansion of hedgehog disrupts mesenchymal identity and induces emphysema phenotype. The Journal of Clinical Investigation. October 2018, 128 (10): 4343–4358. PMC 6159975 可免费查阅. PMID 29999500. doi:10.1172/JCI99435. 
  44. ^ Ancel J, Belgacemi R, Perotin JM, Diabasana Z, Dury S, Dewolf M, et al. Sonic hedgehog signalling as a potential endobronchial biomarker in COPD. Respiratory Research. August 2020, 21 (1): 207. PMC 7412648 可免费查阅. PMID 32767976. doi:10.1186/s12931-020-01478-x. 
  45. ^ Belgacemi R, Luczka E, Ancel J, Diabasana Z, Perotin JM, Germain A, et al. Airway epithelial cell differentiation relies on deficient Hedgehog signalling in COPD. EBioMedicine. January 2020, 51: 102572. PMC 6931110 可免费查阅. PMID 31877414. doi:10.1016/j.ebiom.2019.11.033. 

外部链接

维基共享资源上的相关多媒体资源：刺猬信号通路
配体
受体
转录因子
其它
 
描述
基础概念
基因架构（英语：Genetic architecture）
非遗传因素的影响
发育架构
遗传系统的进化
对发育的控制
系统
组件
有影响力的人物
争议
规范控制数据库：各地 編輯維基數據鏈接
取自“https://zh.wikipedia.org/w/index.php?title=刺猬信号通路&oldid=75147684”