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药物发现：修订间差异

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在医学、生物技术和药理学领域，药物发现是指一个新候选药物被发现的过程。 [1]

从历史上看，可通过鉴定传统疗法中的活性成分，或偶然发现某物质有疗效而发现药物，例如青霉素的发现。近代，通过完整细胞或生物体内筛选合成小分子、天然产物或提取物的化学库（Chmical library），以发现在经典药理学中具有理想治疗效果的物质。人类基因组测序技术推动了快速克隆和合成大量纯化蛋白质成为可能，而某些蛋白质靶标被假定可缓解或治疗疾病，被称为反向药理学（Reverse pharmacology）。首先使用化合物库中大量的化合物针对分离的蛋白质生物靶标进行高通量筛选（High throughput screening），然后将筛选出的活性化合物继续在细胞中测试，最后将多轮测试良好额化合物进行动物实验以评价其治疗活性或效力（Efficacy），以上的研发过程已变为药物发现的普遍策略。[2]

现代药物发现包括以下环节：发现苗头化合物（Hit compound）、 [3]药物化学[4]、苗头化合物的优化以增加靶点亲和力（提高活性）、配体选择性（减少副作用）、效力/活性、代谢稳定性（以增加生物半衰期 ）和口服生物利用度。只要找到满足所有以上条件的化合物，药物开发过程就可以继续推进，如果药物开发成功，将开展临床试验以在人体上测试新药物的安全性和有效性。[5]

因此，现代新药发现属于资本密集型产业，涉及制药企业的大量投资以及国家政府提供政策补助和贷款担保。尽管技术不断进步和对生物系统的理解对药物发现颇有帮助，但迄今为止其仍然是一个漫长、昂贵、困难且低效的过程，主要原因在于有治疗效果的成功药物，其发现的概率很低。[6]2010年每个新分子实体的研发费用约为18亿美元。[7]21世纪的药物基础发现及相关研究主要由政府和慈善组织资助，而药物的后期开发主要由制药公司或风投资本资助。[8]药品的获准上市，必须经过几个临床试验阶段，如成功才可通过新药批准程序，在美国称为新药申请（New Drug Application，NDA）。

发现一个可取得商业或公共卫生领域成功的药物，需要投资家、企业家、学术界、法律专利领域、政府监管领域、市场营销之间的通力协作。 [9]治疗罕见疾病的药物因患者数量很少，导致其可预料地无法取得商业上丰厚的回报以及公共健康领域的巨大影响，而政府和众多孤儿药资助程序可帮助患有罕见病疾病的患者仍对药物治疗抱有希望。

历史

药物在人体中作用的机制，是由药物分子与生物大分子（通常为蛋白质或核酸）的特定相互作用介导的，基于这一观点使科学家得出结论：某单一的化学物质能产生生物活性，而这正是药物。这一概念正是药理学时代的开端，即药用植物提取物粗品无法代替纯的化合物成为标准药物。例如，鸦片是中提取出的提取物粗品，其具有镇痛活性的化合物成分是吗啡；而洋地黄中的提取物粗品具有心脏兴奋活性，其实际化学成分是地高辛。有机化学研究天然产物中活性成分的学科称为天然产物化学，有机化学促成了许多活性天然产物的全合成。

历史上，物质无论是提取物粗品还是纯化学品，都是不明生物靶标的情况下进行生物活性筛选的。而某确定的活性物质被鉴定结构且用其验证疗效或生物活性，这种方法被称为经典药理学或正向药理学[10]，或称表型药物发现。[11]

后来，科学家针对已知生理或病理途径，设计并合成了一系列具有活性的小分子，从而避免了对化合物库筛选的依赖并取得了巨大的成功。例如：格特鲁德·B·埃利恩和乔治·H·希钦斯在嘌呤代谢方面的工作，[12][13]詹姆士·W·布拉克在β受体阻滞剂和西咪替丁方面的工作，[14]以及远藤章发现了他汀类药物。[15]另一个成功示例是大卫杰克，其基于已知活性物质，开发了相关的化学类似物并进入了葛兰素史克制药，他开创了第一个用于哮喘类固醇吸入剂：选择性β2-肾上腺素能激动剂——雷尼替丁（西咪替丁的二代药物），他同时支持了曲坦类药物的相关开发工作。 [16]

Gertrude Elion与不到50人的小组一起开发嘌呤类似物，发现了首款抗病毒药物，和首款辅助人体器官移植的免疫抑制剂——硫唑嘌呤，并开发了首款缓解儿童白血病的药物，参与了重要的肿瘤药物、抗疟药物、抗菌药物和痛风药物的研发工作。


2020年代，量子位元和量子计算应用于药物发现领域，大幅地减少药物发现耗费的时间。[17]

靶点

靶点或称靶标（Target）是在制药行业的的术语术语。[8]通常，靶标是指科学家想要研究的病理学中天然存在的细胞或分子结构，开发中的药物将在其中发挥作用以治疗疾病。[8]然而，在不完全理解靶标信息的情况下，也可以区分为新靶标或已知靶标，通常由从事药品开发的制药公司对靶标进行区分。[8]根据2011年统计，约有435种人类基因组产物被定义为FDA批准药物的治疗药物靶标。[18]

“已知靶标”是指有大量历史文献的支持下，对某靶标如何在正常生理学中发挥作用，以及它如何参与人类病理学有良好的科学性理解。[2]这并不意味着已知靶标与药物的作用机制已被完全了解。[2]相反，所谓的“已知”直接与涉及靶标的背景信息量相关，特别是功能性信息。一般而言，“新靶标”是非“已知靶标”，而已在药物发现工作中所关注的靶标。在药物发现工作中，大多数靶标选择为蛋白质，例如G蛋白偶联受体（GPCR）和蛋白激酶。[19]

筛选和设计

药物发现中，通常利用高通量筛选（HTS）针对特定疾病以选定靶标，即可利用大型化学库筛选能与靶标结合的化合物。例如，如果目标是新的GPCR，将筛选化合物的抑制或激动该受体的能力（参见拮抗剂和激动剂）：如果靶标是一种蛋白激酶，则将测试化合物抑制该激酶的能力。[20]

HTS的另一个作用是测试化合物对选择靶标的特异性，药物学家期待找到一种药物分子，其只会影响所选靶标，而不影响体内其他相关靶标。[20]为此，将化合物进行多个靶标的筛选，以查看所选化合物起“命中”靶标的同时是否会干扰其他相关靶标，即交叉筛选过程。[20]交叉筛选很必要，因为化合物可命中的靶点越多其特异性越差，而在临床期间发生脱靶毒性的可能性也越大。[20]

从早期筛选中不太可能出现良好的候选药物，所以第一步是筛选出不太可能继续开发成药物的化合物；如果某化合物在几乎所有分析中均可命中不同靶标，该类化合物被药物化学家归类为“泛分析干扰化合物”，在此阶段该类化合物将被删除。[21][22][23]在筛选期间，如果发现几种化合物具有一定程度的生物活性，且这些化合物具有共同的化学特征，则被认为该化学特征可能属于药效团，即可基于此进行开发。基于药效团这个概念，药物化学家尝试使用构效关系（SAR）来改进先导化合物（Lead ）的某些特性：

  • 基于所选靶标，增加化合物的活性
  • 减少针对不相关靶标的化合物活性
  • 改善药物分子的类药性或ADME特性

这个筛选过程将需要生物实验与化学改造进行反复多次迭代，在此期间，希望新分子实体的特性在生物实验的结果反馈中不断得到改善，并挑选数据良好的化合物继续开展体外和体内的生物实验测试，最终检测所选疾病的动物模型中的化合物体内活性。

与药物吸收相关的物理化学性质包括：电离（pKa）、溶解度和渗透性等。其中渗透性可通过平行人工膜渗透性测定（Parallel artificial membrane permeability assay，PAMPA）和Caco-2细胞来测定。与Caco-2、胃肠道（GIT）和血脑屏障（BBB）等具有高度相关性的测试相比，由于药物损耗低且价格低廉，PAMPA作为早期筛选化合物的渗透性工具更被广泛使用。

一系列参数可用于评估某一个化合物或一系列化合物的成药性或类药性（Drug-Like property），如Lipinski五原则。这些参数包括通过计算预估的参数，如用于估算亲脂性的参数有：cLogP 、分子量（Mw）、极性表面积（TPSA）。以及通过测量才能了解的分子特性，如：效力（或效价）、酶促清除率的其他体外测试项目等。此外如：配体效率[24]（LE）和亲脂效率[25][26]（LiPE）等参数也可参与评估类药性质。

HTS虽在新药发现中很常用，但并不是成功的唯一途径。药物设计还可以从已具备所需药物特性的分子开始。此类分子可能从天然产品中提取的天然产物，甚至可从已上市的药物进行改进，即所谓的Me-too药物。其他常用的方法，如虚拟高通量筛选，其中所谓的虚拟筛选，即使用计算机生成的蛋白质靶点模型与虚拟化合物库中的化合物进行对接（Dock）。 [20]

另一种药物发现方法是药物从头设计，其中先假设一类化合物能够匹配目标酶活性位点（Active site）。例如，虚拟筛选和计算机辅助药物设计通常用于识别可与目标蛋白质靶点模型相互作用的新化学实体。[27][28]分子建模[29]和分子动力学模拟对于提高先导化合物的活性和成药性均起到指导作用。[30][31][32]

药物发现的模式也正发生一些转变，从昂贵且覆盖有限化学空间（结构多样性较低）的化合物库中进行HTS，而逐渐转向较小的化合物库（不超过几千种化合物）的筛选。这些包括基于片段的先导化合物发现（Fragment-based lead discovery, FBDD）[33][34][35][36]和蛋白质导向的动态组合化学。[37][38][39][40][41]以上方法中使用的配体小分子通常体积较小，且与靶蛋白的结合亲和力较HTS中筛选出的化合物更弱。继而需要通过有机合成进一步修饰小分子，使之成为先导化合物。这种化学修饰通常需要在蛋白质X 射线晶体学的帮助下，以鉴定蛋白质片段复合物的结构实现。[42][43][44]这些方法的优点是它们的筛选更加有效，且与HTS相比化合物库虽然较小，但通常覆盖很大的化学空间。

表型筛选（Phenotypic screen）也为药物发现提供了新的化学起点。[45][46]存在多种模型可供筛选药物，包括酵母、斑马鱼、蠕虫、永生化细胞系、原代细胞系、患者来源的细胞系和整个动物模型。这些筛选旨在寻找可逆转疾病的表型（如死亡、蛋白质聚集、突变蛋白质表达或细胞增殖）的化合物，并使用筛选成功的化合物，作为更全面的细胞模型或生物体中的候选化合物。这些筛选通常使用较小的筛选库，尤其当模型的成本高昂或实验较耗时间。[47]在许多情况下，筛选出化合物虽然具有药效，而其确切作用机制（MOA）是未知的，后续需要大量的目标逆卷积（Deconvolution）实验来确定其作用机制。化学蛋白质组学（Chemoproteomics）领域的发展，为药物设计提供了许多策略以确定这类药物靶标的作用机制。[48]

一旦确定了一系列先导化合物，其既具有足够与靶标结合的活性和选择性，也具有有利的类药性。则可以挑选琼中的一或两类化合物用于后续的药物开发。其中最好的一个化合物常称为先导化合物（Lead compound），而另一种将被指定为备选化合物。[49][50][51]

药物开发中使用的一些主要计算技术。计算技术可辅助识别潜在的候选药物、预测其特性和优化其化合物设计，在药物开发中发挥着重要作用。 [52]

源于天然产物的药物

传统意义上，许多药物和其他具有生物活性的化学物质的发现，是基于哪些化合物会影响生物体的研究。[53]

尽管组合化学（Combinatorial chemistry）已成为先导化合物发现过程中不可或缺的一部分，但天然产物仍然在药物发现中发挥着重要作用。[54]2007年的一份报告[55]报道，在1981至2006年间开发的974个小分子新化学实体中，63%的化合物是天然产物的衍生或天然产物的半合成衍生物。对于某些治疗领域，例如抗菌药物、抗肿瘤药物、抗高血压药物和抗炎药物，这个比例更高。

天然产物可于现代抗菌疗法开发中的新化学结构来源。[56]

源于植物的药物

动植物产生的许多次级代谢产物具有潜在的药用治疗性质。这些次级代谢物包含以下功能：结合并改变蛋白质或受体、酶等靶点的功能。因此，动植物相关天然产物常被用作药物发现的起点。[57][58][59][60][3]

历史

直至文艺复兴时期，绝大多数西药均是植物提取物。[61]这导致了关于植物物种作为药物发现的重要起始材料来源的潜力的信息库。 [62]植物不同解剖部位（如根、叶和花）产生的不同代谢物和激素的相关植物学知识，对于正确识别生物活性和植物药理学属性至关重要。[62][63]鉴于国家药品监管机构制定的法规监管，鉴定并将一个天然产物作为新药推向市场会经历监管部门严格的审批过程。[64]

茉莉酸

茉莉酸甲酯（JA）的化学结构。

茉莉酸会影响到细胞内信号的反馈机制。它们通过蛋白酶抑制剂，以诱导细胞凋亡（Apoptosis）[65][66]和蛋白质级联（Protein cascade），[65]具备防御功能，[67]并调节植物对不同生物和非生物胁迫的反应。[67][68]茉莉酸还具有通过释放代谢物诱导膜去极化，以直接作用于线粒体膜的能力。[69]

茉莉酸衍生物（Jasmonate derivatives，JAD）对于植物细胞的伤口反应和组织再生非常重要。研究表明JAD对人体表皮层具有抗衰老作用。[70]研究推测其与蛋白多糖（Proteoglycan，PG）和糖胺聚糖（Glycosaminoglycan，GAG）多糖相互发生作用，可帮助重塑细胞外基质的重要成分。[71]茉莉酸衍生物被发现在皮肤修复方面的研究，引发了科学家对于植物激素在药物应用中的研究。[70]

水杨酸盐

乙酰水杨酸的化学结构，通常称为阿司匹林。

水杨酸（Salicylic acid，SA）是一种植物激素，最初来源于柳树皮，此后被发现在许多植物物种中存在。尽管科学家仍未完全了解水杨酸在植物中的作用，但可以确定其是植物免疫力的关键化学物质，[72]它参与了植物和动物组织的疾病和免疫反应。水杨酸可结合水杨酸结合蛋白（Salicylic acid binding proteins，SABP），已显示其可对多种动物组织产生印象。[72]分离出的水杨酸化合物，其第一个药用属性是治疗疼痛和发烧。其次，它还在抑制细胞增殖中发挥积极作用，[65]并具有诱导白血病淋巴细胞凋亡及其他人类癌细胞凋亡的能力。[65]最常见的水杨酸类药物是阿司匹林，也称为乙酰水杨酸，其具有抗炎和解热的作用。[72][73]

源于动物的药物

现代医学中使用的一些药物，其发现过程来源于动物体内，或基于在动物发现的化合物。例如，抗凝药物水蛭素，及其合成的类似物比伐卢定（Bivalirudin）是基于一种水蛭（欧洲医蛭）的唾液中的化学物基础上研发出的药物。[74]用于治疗2 型糖尿病的艾塞那肽（Exenatide），是基于一种毒蜥（美国毒蜥）的唾液中分离的化合物基础上研发出的药物。 [75]

源于微生物代谢物的药物

微生物为生存会争夺空间和营养。为了在环境条件下存活，许多微生物为避免与其他微生物的竞争，已演化出防止其增殖的能力，因此微生物是抗菌药物的主要来源。链霉菌分离株（Streptomyces isolate）是非常有价值的抗生素来源，其被称为药用霉菌。另一个通过微生物的防御机制而发现的抗生素的经典例子，是1928年科学家通过被青霉菌污染的细菌培养物中发现了青霉素。

源于海洋无脊椎动物的药物

新的生物活性物质的也可来源于海洋世界。[76]1950年代科学家从海洋无脊椎动物中发现的阿拉伯糖核苷，首次证明核糖和脱氧核糖以外的糖类化合物可衍生出具有生物活性的核苷类化合物。直至2004年，首个海洋动物衍生药物才获得批准，如锥形蜗牛毒素齐考诺肽（Ziconotide）也称为 Prialt，可治疗严重的神经性疼痛。其他几种海洋动物衍生药物目前正在开展针对：癌症、抗炎用途和疼痛等适应症的临床试验。

化学多样性

如上所述，组合化学可高效地生成大型筛选化合物库，以满足高通量筛选需求。然而经过二十年的组合化学的相关研究和实际运用，有药学家指出：尽管组合化学基于高效合成提供了大量的化合物，但先导化合物或候选药物的数量并未增加。[55]这驱使药学家开始研究与现有药物或天然产物相比，组合化学产出的化合物其结构的差异性。化学信息学定义了化学多样性（Chemical diversity）这个概念，其描述为化合物根据其物理化学特性在化学空间中的分布情况，通常用化学多样性描述组合化学库与天然产物之间的差异。合成化合物库或组合化合物库只可涵盖有限且相当统一（uniform）的化学空间，而现有已上市的药物，尤其是天然产物，均表现出更强的化学多样性，且在化学空间中表现的更均匀且广泛地分布。[54]组合化合物库中与天然产物其最显着的区别，在于手性中心的数量，一般天然产物中手性中心相较更多。其次天然产物在化合物结构刚性上较化合物库更强，而在芳香结构的数量上相较更少。其他的化学差异包括：杂原子的性质如：天然产物中富含O和N元素而合成化合物中更常见S和卤素元素，以及天然产物中的非芳香族不饱和键数量较高。由于结构刚性和手性均药物化学中被公认可提高化合物的特异性和药物活性，因此有部分药学家建议，使用天然产物作为潜在的先导化合物分子比组合化学库相较更具优势。

筛选

从天然资源中发现全新具生物活性的化学实体有两种主要方法。

第一种被称为天然物料的随机收集和筛选，但其实收集过程并非完全随机。生物学，通常是植物学知识通常被用于识别有药用价值的物种。这种方法的有效性，建立在全球生物多样性中只有一小部分曾经接受过药物活性测试。此外，生物体能生活在物种丰富且复杂的环境中，势必需要进化防御和竞争机制才能长久生存。药物开发可以运用以上的一些机制。

源于复杂动植物、微生物的生态系统会产生新颖的且具潜在生物活性的化合物，这些化合物值得在药物开发过程中加以利用。成功运用这一策略的例子，是国家癌症研究所在1960年代开始的抗肿瘤药物筛选项目。该项目找到了著名的抗肿瘤药物：紫杉醇。其是从太平洋紫杉树短叶红豆杉中分离并鉴定出来的。紫杉醇通过全新的抗肿瘤机制（稳定微管）显示出其高活性，已获准临床用于治疗肺癌、乳腺癌和卵巢癌，以及卡波西肉瘤。在21世纪初，药物卡巴他赛（Cabazitaxel），一种由法国赛诺菲公司研制生产的药物，其基于紫杉醇的衍生出的另一种抗肿瘤类似物，被证明对前列腺癌有效。该药物同样通过阻止微管的形成起药效，体内的微管会在分裂细胞中拉开染色体。其他示例有：喜树碱类药物（Camtothecin）：拓扑替康（Topotecan） 、伊立替康（Irinotecan）、鲁比替康（Rubitecan）和倍罗替康（Belotecan）。 鬼臼毒素类药物：依托泊苷（Etoposide）和替尼泊苷（Teniposide）。蒽环类药物：阿克拉霉素（Aclarubicin）、柔红霉素（Daunorubicin）、多柔比星（Doxorubicin）、表柔比星（Epirubicin）、伊达比星（Idarubicin）、氨柔比星（Amrubicin）、吡柔比星 （Pirarubicin）、戊柔比星（Valrubicin）、和佐柔比星（Zorubicin）。 以及蒽二酮类药物：米托蒽醌（Mitoxantrone）和匹衫琼（Pixantrone ）。

第二种方法主要源于民族植物学，即研究植物在社会中的普遍用途以及民族药理学，民族药理学是民族植物学内部的一个领域，专门研究医学用途。

青蒿素是一种源自青蒿植物开发的抗疟药，自公元前200年以来青蒿一直用于中药，是一种用于联合治疗多重耐药性恶性疟原虫的药物。

结构解析

化学结构解析对于避免对已知结构化合物的重复研究工作至关重要，药物发现的关键即在于发现新结构，能解决新的治疗手段或解决新的安全性问题。质谱法是一种基于化合物离子化的质荷比以识别化合物分子量或碎片分子量，以推测化合物结构的方法。大多数化合物在自然界中通常以混合物形式存在，因此液相色谱-质谱联用（LC-MS）则通常解析混合物中的不同化合物组分的分子量和相关化合物信息。已知化合物，可以通过质谱数据库进行比对，可用于推测未知质谱的化合物结构。确定天然产物化学结构主要通过核磁共振波谱仪（ Nuclear magnetic resonance spectroscopy，NMR），其图谱可产生有关结构中单个氢原子、碳原子、氟原子、磷原子或氮原子的信息，以及这些不同原子之间互相的连接的关系等，从而可以推测化合物的结构信息。

新药申请

当一种药物在其整个研究过程中证明其在在预计的治疗用途中是安全且有效时，研发公司可以向药监部门提交申请即：新药申请（New drug application，NDA）。药监部门会检查并研究药物研发企业递交的NDA相关资料，根据该药物在临床前，临床实验中的安全性、药物作用的特异性，药物的剂量，药物的有效性等信息做出是否批准候选药物科通过该申请的决定。通过NDA的药物可商业化上市销售。[77]

参见

参考文献

 

延伸阅读

 

外部链接

设计步骤
按药物分类的研发案例
一般
藥物科學
專業
工作領域
製藥產業
规范控制数据库：各地 編輯維基數據鏈接
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