順鉑
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臨床資料 | |
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給藥途徑 | 靜脈注射 |
ATC碼 | |
法律規範狀態 | |
法律規範 |
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藥物動力學數據 | |
生物利用度 | 完全利用 |
血漿蛋白結合率 | > 90% |
藥物代謝 | 56 |
生物半衰期 | 30-100小時 |
排泄途徑 | 腎臟 |
識別資訊 | |
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CAS編號 | 15663-27-1 |
PubChem CID | |
DrugBank | |
CompTox Dashboard (EPA) | |
ECHA InfoCard | 100.036.106 |
化學資訊 | |
化學式 | Cl2H6N2Pt |
摩爾質量 | 300.05 g·mol−1 |
順鉑(英語:cisplatin)即順-二氯二氨合鉑(II)(cis-diamminedichloroplatinum(II),CDDP),是一種含鉑的抗癌藥物,棕黃色粉末,屬於細胞週期非特異性藥物,對肉瘤、惡性上皮腫瘤、淋巴瘤及生殖細胞腫瘤都有治療功效。它是第一個合成鉑類抗癌藥物,結構簡單,機理明確,並引發了對鉑類藥物研究的熱潮,包括卡鉑、奧沙利鉑、奈達鉑及賽特鉑等。
歷史
[編輯]順鉑首先在1845年由M.Peyrone合成,故也稱Peyrone鹽[1]。阿爾弗雷德·維爾納在1893年研究了順鉑的結構[2],但並沒有發現它的用途。20世紀60年代,Rosenberg等人研究電場對細菌生長的影響時偶然發現用鉑電極電解時,產生的溶液對大腸桿菌的二分裂具有抑制作用。實驗證明是生成鉑化合物的緣故。進一步研究表明,在鉑的一系列配合物中,順鉑的抑制作用最強,從而首次報道了順鉑所具有的廣譜的抗癌活性[3]。美國食品藥品監督管理局於1978年批准了順鉑的臨床應用[4],此時,很多對它的作用機理的光譜學和物理化學研究也在如火如荼地進行。順鉑的研發,帶動了金屬配合物在醫學領域的發展,對於癌症治療具有革命性的意義。
作用機理
[編輯]順鉑進入體內後,一個氯緩慢被水分子取代,形成[PtCl(H2O)(NH3)2]+,其中的水分子很容易脫離,從而鉑與DNA鹼基一個位點發生配位。然後另一個氯脫離,鉑與DNA單鏈內兩點或雙鏈發生交叉聯結[2][5],如下圖下方路徑,抑制癌細胞的DNA複製過程,使之發生細胞凋亡;但亦可能在細胞外或是細胞核中,與血清白蛋白(細胞外)或穀胱甘肽(細胞核中)結合,使藥物去活性[6],如下圖上方路徑:
![](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/0/04/Cisplatin_mechanism.svg/1000px-Cisplatin_mechanism.svg.png)
順鉑使用時間長時,大部分病人都會對順鉑產生抗性,從而疾病復發。對此有很多解釋,包括細胞對順鉑的解毒增強,對細胞凋亡的抑制,以及DNA修復能力增強,等等[7]。臨床上一般多用紫杉醇聯合順鉑方案治療對順鉑產生抗性的病人,其機理目前尚不明確[8]。
結構與異構體
[編輯]順鉑的分子式是PtCl2(NH3)2,其中配體的構型為正方形結構,兩個氯和氨配體都處於鄰位,稱為「順式」,因此有極性。
反-二氯二氨合鉑(II)是順鉑的順反異構體,但兩個氯和氨配體都處於對位,稱為「反式」,因此與順鉑性質不同,有毒且無抗癌活性。它是淡黃色固體,沒有極性,在水中的溶解度小於順鉑。受空間位置影響,雙齒的草酸根離子無法與鉑反式配位,故它無法與草酸反應。順鉑加熱到170°C時可以轉化為反式的異構體。為了去除順鉑中的反式異構體,Woollins等人的方法是用硫脲處理樣品,反應產物可用高效液相層析儀法分離和檢測,該法用於分離和檢測兩種異構體的含量[9]。
合成
[編輯]順鉑的合成以氯亞鉑酸鉀為原料,用氨取代配體中的氯。第一個氨可以取代任何一個氯,結果是等同的。第二個氨可以取代第一個氨的鄰位或反位,受所謂反位效應的影響,由於氯在反位引起取代反應的能力強於氨,故第二個氨取代一個氯的反位(即兩個氨配體處於鄰位),形成順鉑。由於碘的反位效應比氯更強,而且反應產物產率和純度都比較高,故一般先用過量的碘化鉀處理氯亞鉑酸鉀,反應完後再用硝酸銀和氯化鉀將碘除去[10][11]。
![順鉑合成](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/3/31/Cisplatin_synthesis.svg/650px-Cisplatin_synthesis.svg.png)
醫學應用
[編輯]用於化療,治療各種類型的癌症。包括肉瘤,某些癌(如小細胞肺癌,頭頸癌和卵巢癌),淋巴癌,膀胱癌,子宮頸癌[12]和生殖細胞瘤。
順鉑對睾丸癌有特效; 治癒率從原來的10%提高到85%[13]
此外,順鉑還用於俄歇治療。
副作用
[編輯]順鉑的副作用很多,包括:
- 腎臟毒性:與產生的活性氧物種有關,可通過適度飲水、服用自由基清除劑和強迫利尿得到緩解;
- 噁心、嘔吐:順鉑是催吐效果最強的化學治療藥劑之一。可通過樞復寧、格拉司瓊等止吐劑與皮質類固醇聯用得到減輕;
- 神經毒性;
- 耳毒性;
- 禿頭症;
- 電解質紊亂。
為了減低副作用,臨床上會共服硫代硫酸鈉,使藥物去活化。[5]
抗藥性
[編輯]- Copper transporting protein, CTR1
- 將藥物抓入囊泡,使順鉑去活化
- 半胱氨酸、含甲基之穀胱甘肽與Metallothionein protein將其去活化
- 增加DNA修復與忍受順鉑誘導之傷害
參考資料
[編輯]- ^ Peyrone M. (1845). Ann Chemie Pharm 51: 129.
- ^ 2.0 2.1 Stephen Trzaska. Cisplatin. 化學化工新聞. 2005-06-20, 83 (25) [2008-10-19]. (原始內容存檔於2017-04-20).
- ^ Rosenberg, B.; Van Camp, L.; Krigas, T. Inhibition of cell division in Escherichia coli by electrolysis products from a platinum electrode. Nature. 1965, 205 (4972): 698–699. doi:10.1038/205698a0.
- ^ 存档副本. [2008-10-19]. (原始內容存檔於2008-02-08).
- ^ 5.0 5.1 5.2 5.3 Thomas L. Lemke, David A. Williams. Cancer and Chemotherapy. Foye's Principles of Medicinal Chemistry. USA: LWW. 2012: 1199–1226. ISBN 978-1609133450 (英語).
- ^ 6.0 6.1 Carmen Avendano, J. Carlos Menendez. DNA alkylating agent. Medicinal Chemistry of Anticancer Drug. USA: Elsevier Science. 2015: 197–237. ISBN 978-0444626493 (英語).
- ^ Stordal, B. and Davey, M. (2007). Understanding cisplatin resistance using cellular models. IUBMB Life. 59(11) 696-699. [1] (頁面存檔備份,存於互聯網檔案館)
- ^ Stordal B, Pavlakis N, Davey R. A systematic review of platinum and taxane resistance from bench to clinic: an inverse relationship. Cancer Treat. Rev. December 2007, 33 (8): 688–703. PMID 17881133. doi:10.1016/j.ctrv.2007.07.013.
- ^ J. D. Woollins, A. Woollins and B. Rosenberg. The detection of trace amounts of trans-Pt(NH3)2Cl2 in the presence of cis-Pt(NH3)2Cl2. A high performance liquid chromatographic application of kurnakow's test. 多面體 (期刊). 1983, 2 (3): 175–178. doi:10.1016/S0277-5387(00)83954-6.
- ^ Dhara, S. C. (1970). Indian Journal of Chemistry 8: 193–134.
- ^ Rebecca A. Alderden, Matthew D. Hall, and Trevor W. Hambley. The Discovery and Development of Cisplatin (abstract). J. Chem. Ed. 2006, 83: 728–724 [2008-10-19]. (原始內容存檔於2009-06-30).
- ^ 存档副本. [2017-05-09]. (原始內容存檔於2014-10-08).
- ^ 存档副本. [2017-05-09]. (原始內容存檔於2009-04-22).
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