跳至內容

喹諾酮類藥物

這是一篇優良條目，請按此取得更多資訊。
本頁使用了標題或全文手工轉換
維基百科，自由的百科全書
（重新導向自喹诺酮类抗生素）
維基百科中的醫學內容僅供參考，並不能視作專業意見。如需獲取醫療幫助或意見，請諮詢專業人士。詳見醫學聲明。
  此條目介紹的是以4-喹諾酮或1,8-萘啶-4-酮為母核的一類藥物。關於以2-喹諾酮為母核或分子中含有2-喹諾酮結構的藥物，如茚達特羅、瑞巴派特（英語：Rebamipide）等，請見「2-喹諾酮」。
喹諾酮類藥物
藥物種類
喹諾酮類藥物的基本結構通式。當8位為碳原子時，圖中帶酮基的含氮雙雜環即為喹諾酮類藥物的4-喹諾酮母核。當8位X處為氮原子時，該雙雜環母核稱為1,8-萘啶-4-酮母核。
用途細菌感染
生物靶標DNA旋轉酶、拓撲異構酶IV（英語：Topoisomerase IV）
ATC代碼J01M
外部連結
MeSHD015363
AHFS/Drugs.com藥物分類

喹諾酮類藥物（英語：quinolone antibiotics, quinolones）是一類常用的廣譜人工合成抗菌藥物[a]，因其中含有與4-喹諾酮相同或相似的含氮雙並雜環結構而得名，這些藥物其通用名一般皆命名（英語：drug nomenclature）為「某某沙星」（-oxacin）[1]。

自1984年開發的諾氟沙星以來，大部分新的喹諾酮類藥物都屬於分子結構中含有氟原子的氟喹諾酮類藥物（英語：fluoroquinolones）[2][3]，如環丙沙星。

由於抗菌譜廣、抗菌活性強、口服吸收良好、較少交叉耐藥，氟喹諾酮類藥物是許多敏感菌所致感染（尤其是泌尿系統和呼吸道感染）的首選藥物。2012年，喹諾酮類藥物曾是美國醫院最常用的抗菌藥物種類[4]。

歷史

[編輯]

一般認為1962年發明，被用於治療尿路感染的萘啶酸是人類歷史上第一種喹諾酮類藥物。萘啶酸由美國Sterling Winthrop公司（英語：Sterling Drug）的喬治·萊舍（George Y. Lesher）與同事在一次合成氯化奎寧的實驗過程中偶然發現。雖然從嚴格的化學意義上而言，萘啶酸並不算是一種喹諾酮類化合物，但後來所有的喹諾酮類藥物都是萘啶酸的衍生物，因此一般認定萘啶酸是人類歷史上第一次發現的喹諾酮類藥物[5][6][7]。

1970年末，Kyorin公司（日語：杏林製薬株式会社）通過將吡哌酸中匹配拉淨與氟滅菌的6號位氟重新組合開發了第一個氟喹諾酮類藥物諾氟沙星並於1979年申請了專利[8]，隨後的研究表明諾氟沙星相對於早期氟喹諾酮類藥物的抗菌活性大幅提高[9]。在諾氟沙星專利公布後，其他公司開始開發氟喹諾酮類藥物。1983年，拜耳公司開發的環丙沙星上市，成為繼諾氟沙星後第二個上市的氟喹諾酮類藥物。[10][11][12]

自從萘啶酸問世以來，已經有 10,000 多種喹諾酮類化合物被合成，但只有少數進入了臨床應用，此外，還有許多已經上市的喹諾酮類藥物也因生物利用度和副作用等原因而被撤市或受到限制。

分類

[編輯]

根據研發時間和抗菌活性，喹諾酮類藥物可以被分為四代[13]。第二代及以後的喹諾酮類藥物大都是氟喹諾酮，一般6號或8號位碳上有含氟原子的取代基[14]，以提高藥物的生物利用度。[b]

第一代

[編輯]

第一代喹諾酮主要針對革蘭氏陰性菌感染（但對假單胞菌無效），它們很少在血清和組織中分布，導致其僅限於治療消化道和泌尿道感染。

以下是一些常見的第一代喹諾酮類藥物：

此外，還有一些藥物從化學意義上講不存在4-喹諾酮母核，但習慣上也稱為第一代喹諾酮類藥物[16]，例如：

由於抗菌譜窄、副作用大、藥物體內分布不佳等原因，多數第一代喹諾酮類藥物已不再用於治療人類細菌感染，在已開發國家尤其如此[17]。

第二代

[編輯]

第二代喹諾酮的抗菌譜增加到了部分革蘭氏陽性球菌，以及分歧桿菌、支原體、披衣菌、軍團菌等非典型微生物[c][18][19]，常見的第二代喹諾酮類藥物包括：

依諾沙星雖然嚴格化學意義上不屬於喹諾酮化合物，但一般常被劃入第二代喹諾酮類藥物之列[16]。

第三代

[編輯]

第三代喹諾酮擴大了抗革蘭氏陽性球菌的範圍（包括了肺炎鏈球菌和化膿性鏈球菌），常見的第三代喹諾酮類藥物包括：

妥舒沙星（英語：Tosufloxacin）然嚴格化學意義上不屬於喹諾酮化合物，但一般常被劃入第三代喹諾酮類藥物之列[22]。

第四代

[編輯]

第四代喹諾酮在保留了之前的抗菌譜之外，還增加了部分抗厭氧菌的活性[23]，常見的四代喹諾酮類藥物包括：

吉米沙星和曲伐沙星（英語：trovafloxacin）雖然嚴格化學意義上不屬於喹諾酮化合物，但一般常被劃入第四代喹諾酮類藥物之列[16][20]。

作用機理

[編輯]
參見：拓撲異構酶和DNA旋轉酶
環丙沙星（綠色）與細菌的DNA旋轉酶（藍色）結合的示意圖
喹諾酮類藥物作用機理圖示[25]

一般認為，喹諾酮類藥物的作用機理主要是干擾細菌中兩種II型拓撲異構酶（英語：Type II topoisomerase）：DNA旋轉酶和拓撲異構酶IV（英語：Topoisomerase IV）的工作，從而導致細菌DNA斷裂，達到殺菌作用[26][27]。

在細菌DNA複製中，雙螺旋二級結構被DNA解旋酶打開的過程會影響到更高的三級結構，形成正超螺旋，阻礙DNA進一步打開（見圖示）。DNA旋轉酶在這個過程中通過不斷切開、移動和封閉DNA鏈條來鬆弛DNA，從而使得複製得以繼續。細菌中的DNA旋轉酶由2個gyrA亞基和2個gyrB亞基組成。在鬆弛過程中，先由A亞基負責切開DNA；B亞基結合ATP獲得能量，使得DNA前鏈後移；之後A亞基再次將切口封閉形成負超螺旋。[15]

細菌中的拓撲異構酶IV由2個ParC亞基和2個ParE亞基組成，它們分別與DNA旋轉酶中的gyrA和gyrB同源。拓撲異構酶IV負責在DNA複製後解開DNA之間的環聯，從而使得細菌複製產生的DNA得以完成分離（見圖示）。[28]

喹諾酮類藥物不會直接阻止這些酶發揮作用，而是在這些酶切斷DNA時，與之形成酶-DNA-藥物的三元錯合物，阻止酶將切口重新封閉，從而使得其他酶有機會與其結合，導致細菌的DNA雙鏈斷裂，進而達到殺滅細菌的作用[1]。

在革蘭氏陰性菌中，抗菌作用主要依靠干擾DNA旋轉酶實現；而在革蘭氏陽性菌中，抗菌作用則主要依靠干擾拓撲異構酶IV實現[15]。由於真核細胞中不含有這兩種酶，而真核細胞中同功能的拓撲異構酶II在治療劑量下不會被影響，因此真核細胞的DNA複製不受影響。然而有體外研究證明，一些喹諾酮類藥物可以通過裂解粒線體DNA抑制哺乳動物細胞生長[29]，有研究認為粒線體損傷是喹諾酮類藥物不良反應的原因之一[30]。（也有利用喹諾酮類藥物干擾真核生物拓撲異構酶II的研究，見「藥物再利用」一節）

此外，一些研究者則主張喹諾酮類藥物能將細菌細胞內的鳥嘌呤殘基氧化為8-氧代鳥嘌呤，進而使細菌中的DNA出現斷裂，從而起到殺滅細菌作用[31]。


構效關係

[編輯]

如開頭資訊框所示，喹諾酮類藥物共同的基本結構骨架包括一個雙雜環結構，其3號位-COOH與4號位=O兩取代基決定了藥物與酶的結合，因而也是喹諾酮類藥物共有的部分[32]，而其餘取代基則與藥物的抗菌特性、不良反應及代謝特點相關。[15][33][34][23]

1號位置上的取代基（R1）是酶-DNA結合錯合物的一部分，並與DNA的大溝具有疏水相互作用，此處引入脂肪烴基、環烷烴基（最有效的為環丙基，如環丙沙星）或芳香基團（常見的為2,4-二氟苯基，如妥舒沙星）可以提高藥物活性，同時這一位置上的大取代基還能增加分布體積。氧氟沙星在此位置與8號位置之間成環，效果類似環丙基取代，但兩個不同光學異構物活性相差極大。毒性方面，此位置上環丙基、烷烴基抑制細胞色素P450，造成藥物相互作用，而2,4-二氟苯基取代可能與肝毒性、替馬沙星症候群有關係。

2號位置取代一般不利，可能原因在於空間位阻作用，但普盧利沙星在此位置與1號位置之間構造含硫雜環，提高了活性。

如前文所說的原因，3號位與4號位幾乎完全不能改動，否則將失去抗菌活性。3號位的羧基被磺酸基、乙酸基、磷酸基、磺醯胺基等酸性基團替代，以及4號位酮基被硫酮基、亞胺基等取代均使抗菌活性減弱。然而，在3號位置連接其他分子形成的結合化合物仍具有抗菌活性，如羅氏的Ro 23-9424[35] [d]。副作用方面，3號位與4號位的位置易於和金屬離子形成螯合物，使人體缺少鈣、鎂、鐵、鋅等，故整類藥物均易發生此類藥物相互作用。

5號位置的取代基通過空間位阻和電荷密度影響4號位羰基與靶點結合，從而影響分子活性。在這裡增加適當大小的取代基（如-NH2，-OH，-CH3，按活性高低排序）可以增加抗革蘭氏陽性菌體外活性，但體內活性不一定增強[37]，取代基過大時活性減弱。此位置上的胺基取代增加親脂性。毒性方面，這裡的胺基取代增加遺傳毒性和光毒性，甲基取代增加遺傳毒性。

6號位置的氟原子可以通過增加與酶的親和力和細胞壁的穿透性，顯著提高抗微生物活性（約30倍），同時還可以增加分布體積，使藥物易於穿過血腦屏障，常見的氟喹諾酮類藥物一般均發生了這一結構修飾（但加雷沙星（英語：Garenoxacin）的含氟取代基位於8號位置），但此位置的氟原子取代也會增加遺傳毒性。此外，6號位置也可以為-H或其他鹵素，活性大小排序為：-F>-Cl>-CN≥-NH2≥-H。

7號位置可以直接與DNA旋轉酶的B亞基相互作用，一般取代基上至少包含一個5-6元含氮雜環，雜環為吡咯烷時可以提高對革蘭氏陽性菌的活性，而取代基為匹配拉淨通常可以提高對革蘭氏陰性菌的效力。此處增加大體積取代基可以減緩外排泵導致的耐藥性，增加抗厭氧菌活性（如莫西沙星）。這裡的大取代基增加半衰期，氮雜雙環基團和匹配拉淨基團可以將半衰期延長至10 小時以上，吡咯烷環的取代會降低水溶性及口服生物利用度。這一位置的取代基對毒性的影響分為兩類，在與GABA受體結合，造成中樞副作用的方面，影響大小順序為烷基>匹配拉淨>吡咯烷；但在抑制細胞色素P450及產生遺傳毒性兩方面，吡咯烷取代作用則更強（具體而言，吡咯烷>匹配拉淨>烷基）。

8號位置取代基同樣可以改變空間位阻，影響靶點親和力。鹵素取代基（-F/-Cl）提高抗厭氧菌活性，鹵素、甲基、甲氧基取代均提高抗革蘭氏陽性球菌體外活性，此處取代可以對抗拓撲異構酶IV突變引發的耐藥性，還可能改變藥物作用的靶點（由主要對拓撲異構酶IV變為主要對DNA旋轉酶）。此位置的氟取代基對於對抗耐藥性益處較小。這裡的烷基取代能夠增加半衰期，鹵素取代增加口服生物利用度。此位置的鹵素取代增加光毒性和遺傳毒性，大體積取代基則可能影響細胞色素P450。

此外，8號位置碳原子（圖中標記為X）替換為氮原子也可以提高活性（尤其是抗厭氧菌活性）、提高生物利用度、減低耐藥程度，但與抑制細胞色素P450有關。

抗菌譜

[編輯]

喹諾酮類藥物一般被看作廣譜抗菌素，但具體到每種藥物抗菌範圍都有不同。這裡列舉環丙沙星（第二代）、左氧氟沙星（第三代）和莫西沙星（第四代）的抗菌譜作為參考，其中綠色底色、標示S代表敏感；黃色底色，標示PS代表低敏感；紅色底色，標示R代表不敏感。[38]

幾種常見喹諾酮藥物抗菌譜比較[e]
類別 微生物種類 環丙沙星 左氧氟沙星 莫西沙星
革蘭氏陰性腸桿菌 空腸彎曲桿菌 S S S
弗氏檸檬酸桿菌（英語：Citrobacter freundii） S S S
陰溝腸桿菌（英語：Enterobacter cloacae） S S S
大腸桿菌（敏感） S S S
產酸克雷伯菌（英語：Klebsiella oxytoca） S S S
肺炎克雷伯菌 S S S
摩根氏菌 S S S
奇異變形桿菌（英語：Proteus mirabilis） S S S
普通變形桿菌（英語：Proteus vulgaris） S S S
普羅維登斯菌 S S S
沙門氏菌 S S S
沙雷氏菌 S S S
志賀氏菌 S S S
小腸結腸炎耶爾森氏菌（英語：Yersinia enterocolitica） S S S
革蘭氏陰性非腸桿菌 布魯氏菌 S 未知 未知
杜克雷嗜血桿菌 S S 未知
流感嗜血桿菌 S S S
軍團菌 S S S
鉤端螺旋體 S S S
卡他莫拉菌 S S S
淋球菌 PS PS R
多殺性巴斯德氏菌 S S S
霍亂弧菌 S 未知 未知
鼠疫桿菌 S 未知 未知
非發酵性革蘭氏陰性桿菌 鮑曼不動桿菌 PS PS PS
洋蔥伯克霍爾德桿菌 R R R
銅綠假單胞菌 S S R
革蘭氏陽性球菌 糞腸球菌 PS S S
屎腸球菌 R R PS
MSSA葡萄球菌 R S S
MRSA葡萄球菌 R PS PS
表皮葡萄球菌 S S S
肺炎鏈球菌 PS S S
化膿性鏈球菌 PS PS PS
草綠色鏈球菌 R S S
革蘭氏陽性桿菌 炭疽桿菌 S S S
單核球增生李斯特氏菌 R S S
諾卡氏菌 R R R
細胞壁缺陷微生物 沙眼披衣菌 R S S
披衣菌屬 PS S S
生殖支原體 R PS S
肺炎支原體 PS S S
解脲脲原體 PS S S
厭氧菌 脆弱擬桿菌 R R PS
壞死梭桿菌 R R 未知
產黑色素普雷沃菌 R PS S
放線菌屬 R 未知 未知
艱難梭菌 R R R
痤瘡丙酸桿菌 PS PS PS
消化鏈球菌 PS S S

應用範圍

[編輯]

臨床應用

[編輯]

喹諾酮類藥物通常用於治療泌尿生殖系統感染、呼吸系統感染、腸道感染以及骨和關節感染；此外也作為二線抗結核藥物，與其他藥物合用治療耐藥性結核。

在目前的治療指南中，喹諾酮類藥物是經驗性治療腎盂腎炎或細菌性前列腺炎的一線藥物[38]。考慮到亞洲地區肺炎支原體對巨環內酯類藥物耐藥較多，中國大陸指南推薦喹諾酮類藥物作為成人支原體感染肺炎的一線治療[39][f]；此外，喹諾酮類藥物還是軍團菌肺炎的一線治療[41]；然而對於一般的社區獲得性肺炎，指南只建議在可能發生出現多藥耐藥風險、藥物不耐受或其他抗生素治療已失敗的情況下使用氟喹諾酮[42][43][39]。雖然常用作旅行者腹瀉的治療，但現在喹諾酮類藥物已不再作為首選；不過對於確定為志賀菌、沙門菌感染的胃腸炎（以及傷寒、副傷寒），喹諾酮類藥物仍然是首選藥物[44]。同時，氟喹諾酮類藥物也被用作鼠疫、炭疽等嚴重傳染病密切接觸者，以及慢性阻塞性肺病患者的預防性治療手段[45][46]。此外，局部使用的喹諾酮藥物還被用於細菌性的外耳道感染、角膜炎、結膜炎等的首選治療。

環丙沙星被世界衛生組織列入了基本藥物清單[47]，左氧氟沙星與莫西沙星也被作為抗結核藥物列入[48][49]，三者皆被列為「慎用類」抗生素[50] 。中華人民共和國基本藥物目錄則收列了諾氟沙星、環丙沙星、左氧氟沙星和莫西沙星[51]，此外氧氟沙星也作為耐多藥肺結核治療藥物被收錄[52]。

獸醫應用

[編輯]

除人用之外，喹諾酮類藥物也被廣泛用作禽畜、水生動物、寵物等各種動物的獸醫藥物[53][g]。2018年，中國養殖業在使用的抗菌藥物製劑種類中17.6%為氟喹諾酮藥物[54]，這其中包括氧氟沙星、環丙沙星等人獸共用藥物，也包括恩氟奎林羧酸、單諾沙星等獸醫專用藥。喹諾酮類藥物被用於治療的疾病包括牛、羊、豬的細菌性及支原體性感染，雞的白痢、霍亂，犬、貓的呼吸道、消化道和泌尿生殖道感染，以及淡水魚的爛鰓病、腸炎病、出血性敗血症等[55]。除了用於治療人畜的細菌感染外，喹諾酮類藥物也會摻入飼料中，以預防禽畜（尤其是家禽）的感染[56]。

藥物再利用

[編輯]

目前，有多個針對喹諾酮類藥物開發新的適應症（英語：Drug repositioning）的研究，包括抗病毒、抗真菌、抗寄生蟲等多個方面，機理上均依靠喹諾酮類藥物對真核生物II型拓撲異構酶的抑制，此外，其免疫調節活性也可能發揮了作用[57]。目前，有基於喹諾酮藥物衍生物開發抗錐蟲藥物[58]和抗瘧原蟲藥物[59]的研究。

另一類常見的對喹諾酮類藥物的再利用，是開發其抗腫瘤活性[60]。多種氟喹諾酮類藥物被證明具有體外的抗腫瘤活性，機制包括停滯細胞週期、誘導細胞凋亡、阻止上皮間充質轉化以影響腫瘤轉移、增加癌細胞對化療藥物的反應和增強mRNA作用。截止條目編寫的2023年12月，多種基於喹諾酮類藥物衍生物和錯合物的抗腫瘤活性化合物處在早期研發階段[61][62]，也有多個氟喹諾酮類藥物與化療藥物聯合使用的臨床試驗正在進行[63][64]。

不良反應

[編輯]

常用喹諾酮藥物的總體安全性良好（與其他抗菌藥物相似）[65]，不良反應一般是輕度或中度的，美國統計的氟喹諾酮類藥物的嚴重不良反應年發生率約1/3500[54]。但由於存在產生嚴重甚至永久副作用的可能，因此這類藥物通常不被作為一線選擇[66][67]。此外，有些喹諾酮類藥物（如格帕沙星、克林沙星等）由於嚴重不良反應而被退出市場。

肌肉骨骼系統

[編輯]
  • 肌腱：儘管少見（發生率≤1%）[68]，但肌腱炎和肌腱斷裂是喹諾酮藥物最嚴重的不良反應之一。有證據表明，使用喹諾酮藥物與跟腱斷裂、跟腱炎和全部肌腱疾病都存在相關[69][70]；在高齡、合用皮質類固醇激素、腎功能不全、既往肌腱病、缺鎂、副甲狀腺功能亢進、利尿劑使用、周圍血管疾病、類風濕性關節炎、糖尿病和劇烈運動等情形下，肌腱損害風險增加[71]。機制尚不完全清楚，可能與缺血、影響細胞外基質合成、氧化應激和影響纖維母細胞代謝相關[69]。
  • 關節：由於在幼年動物的實驗中出現關節軟骨受損[72]，氟喹諾酮類未被批准用於 16 歲以下兒童（某些適應症，如囊性纖維化中假單胞菌感染除外，且臨床實踐中可能作為二線藥物超說明書使用）[73]。兒童的關節不良反應估計在2%—3%，而成人發生率約為0.1%[74]。發病機制可能與氟喹諾酮絡合鎂離子、影響細胞基質作用、產生自由基損傷軟骨[75][76]有關。

心血管系統

[編輯]
  • 主動脈瘤/夾層：非常少見，但致命。研究證明氟喹諾酮類藥物使得主動脈夾層風險增加到兩倍以上，長期使用會導致風險增加[77][78]。機制不完全清楚，同樣可能與干擾細胞外基質的膠原蛋白與彈性蛋白，進而影響其強度有關[79]。
  • 二尖瓣/主動脈瓣反流：有此方面的報告[80] ，但存在矛盾證據[81][h]。
  • QT間期延長：所有氟喹諾酮都可能引起 QT和QTc (校正QT)間期延長，但不同藥物在這方面風險不同。QT間期延長可導致尖端扭轉型室速 （頁面存檔備份，存於網際網路檔案館）和室顫，可能致命。增加風險的情況包括女性、低鉀或低鎂血症、心動過緩以及合用其他延長QT間期藥物。機制為阻斷hERG基因編碼的鉀離子通道，從而影響心室復極化。[82]

神經系統

[編輯]
  • 周圍神經病變：包括疼痛、感覺遲鈍等。與給藥時間有關，存在長期持續損害的風險[83]。原因在於阻斷GABA受體[84]。
  • 中樞神經系統毒性與精神毒性：精神毒性包括躁狂、失眠、急性精神病、譫妄、以及自殺行為，神經系統不良反應包括大發作、意識模糊、驚厥和肌陣攣。機制同樣可能與阻斷GABA受體、活化NMDA受體有關。此外，血清素水平降低、微小RNA表現改變和氧化應激也被認為是可能的機制。[83]
  • 重症肌無力：氟喹諾酮類藥物可能對重症肌無力患者的肌無力症狀有加重的風險[85]。

其他

[編輯]
  • 糖代謝紊亂(低血糖/高血糖)：高血糖與低血糖均有報道，糖尿病藥物、類固醇激素都會增加風險[86]。發生原因可能是通過阻斷ATP敏感性鉀通道促進胰島素分泌，類似於磺醯脲類藥物[87]。
  • 肝毒性：現存藥物肝毒性不明顯，但有藥物（如曲伐沙星（英語：trovafloxacin）[88]）因此被撤市。
  • 血小板減少：多種喹諾酮藥物均可能引起[89]。屬於免疫性血小板減少，可能和誘導藥物依賴性血小板反應性抗體有關[90]。
  • 艱難梭菌感染：艱難梭菌屬於機會致病菌，當使用廣譜抗生素時，由於菌群的破壞，艱難梭菌會過多增殖，導致腹瀉等症狀。同其他抗菌藥物類似，氟喹諾酮也可能導致艱難梭菌感染，但存在爭議[91]。
  • 視網膜脫落：有報道，但支持證據薄弱[78]。可能也與干擾細胞外基質的膠原蛋白與彈性蛋白，進而影響其強度有關。
  • 過敏反應：一般為皮膚反應，也少量存在危及生命的反應。存在I型（即髮型）和IV型（遲髮型）超敏反應[92]。
  • 光毒性：存在光毒性[93]、光致癌[94]作用。與藥物在光下形成氧自由基有關。

黑框警告及其他安全公告

[編輯]

由於上述的安全性風險，美國FDA、歐洲EMA和中國大陸NMPA等藥物主管機構多次對喹諾酮類藥物發出不同等級的安全警告和使用限制，甚至包括最嚴重的「黑框警告」。

  • 2008年，由於肌腱損傷的風險，FDA對所有氟喹諾酮類藥物的全身使用添加了黑框警告 [95]。
  • 2011年，由於可能導致重症肌無力患者症狀惡化，FDA對所有氟喹諾酮類藥物的全身使用又增加了一項黑框警告。
  • 2013年，由於周圍神經病變副作用，FDA要求在藥物標籤標明風險[96]。
  • 2016年，FDA 認定全身使用（口服或注射）氟喹諾酮類藥物與肌腱、肌肉、關節、神經和中樞神經系統等部位的「致殘和潛在永久性嚴重副作用」相關，並給出了「有其他治療選擇時，不應在急性鼻竇炎、急性支氣管炎和單純性尿路感染患者中使用」的結論 [66] 。
  • 2016年，FDA又一次修訂了黑框警告[97]。
  • 2017年，由於肌腱損傷、周圍神經病變、中樞神經影響和重症肌無力患者症狀惡化的風險，NMPA（當時稱為CFDA）對所有氟喹諾酮類藥物的全身使用添加了黑框警告，並要求在說明書中標明QT間期延長、超敏反應、艱難梭菌腹瀉、對血糖的干擾、光毒性等風險[98]。
  • 2018年，由於低血糖昏迷和精神損害（如注意力障礙、定向力障礙、焦慮甚至譫妄）的風險，FDA又一次要求在標籤中標明風險[99]。
  • 2018年，由於主動脈夾層和主動脈瘤的風險，FDA發出了安全公告[100]。
  • 2019年，由於涉及中樞神經系統、骨骼、肌肉、關節和肌腱的副作用，EMA宣布限制使用喹諾酮類藥物的全身和吸入使用[67]。
  • 2020年，由於心臟瓣膜反流的風險，EMA發出了警告[101]。
  • 2021年，由於主動脈夾層和主動脈瘤的風險，NMPA要求在藥物說明書中標明風險[102]。

藥物相互作用

[編輯]
  • 一些喹諾酮類藥物對細胞色素P450系統產生抑制作用，從而導致由CYP1A2代謝的藥物（例如茶鹼、甲基黃嘌呤、替扎尼定（英語：Tizanidine））清除率降低，繼而使這些藥物血漿濃度升高，並導致合用藥物產生臨床上顯著的副作用[103][104]。
  • 氟喹諾酮類藥物會干擾咖啡因的代謝和左旋甲狀腺素鈉的吸收，導致咖啡因的清除率降低及半衰期延長，從而導致咖啡因累積過量[105]。
  • 喹諾酮類藥物可以增強口服抗凝劑的作用，包括華法林及其衍生物。當同時服用這些藥物時，應密切監測凝血酶原時間等凝血功能指標[106]。
  • 喹諾酮類藥物與非甾體類抗發炎藥聯用會增強喹諾酮對GABA受體的抑制作用，繼而增加中樞神經系統刺激和驚厥性癲癇發作的風險[107]。
  • 同時服用喹諾酮類藥物和磺醯脲類藥物可能會導致嚴重的低血糖。因此，當這些藥物聯合使用時，建議監測血糖[107]。
  • 對於老年患者，喹諾酮類藥物與口服皮質類固醇聯合用藥會增加跟腱斷裂的風險[108]。

耐藥性

[編輯]
參見：抗生素抗藥性

隨著喹諾酮類抗菌藥物的廣泛應用，目前在許多細菌中均已發現針對喹諾酮類藥物的抗藥基因，其中以大腸桿菌、肺炎鏈球菌、肺炎克雷伯菌、葡萄球菌和淋病奈瑟菌等最為常見[109]。中國大陸地區2022年監測結果顯示，大腸埃希菌的環丙沙星耐藥率為51%，左氧氟沙星耐藥率為47.7%；肺炎克雷伯菌的環丙沙星耐藥率為20.6%，左氧氟沙星耐藥率為17.7%；銅綠假單胞菌對左氧氟沙星的耐藥率達到12.1%；金黃色葡萄球菌對左氧氟沙星的耐藥率達到14.2%[110]。此外，2006年上海有報道60株淋病奈瑟菌對環丙沙星耐藥率為83.3%[111]。由於耐藥性的增加，2016年，世界衛生組織不再建議使用氟喹諾酮類藥物治療淋病[112]。

在治療過程中細菌也會獲得喹諾酮類藥物（甚至其他類抗菌藥物）的耐藥性[113]，可能與啟動應激反應，從而誘導突變、基因重組或形成持久性細菌有關[114]，這也是限制其使用的一個重要因素[115]。除了醫療處方中的使用外，畜牧業中大量使用喹諾酮類藥物也是促成喹諾酮抗藥菌廣泛存在的一個重要原因[116]。

機制

[編輯]

細菌對喹諾酮類藥物存在多種耐藥機制，包括以下幾種：

  • 細菌通過外膜蛋白和脂多醣變異降低膜通透性，從而阻礙喹諾酮類藥物的攝取[117]；
  • 細菌產生外排泵（英語：Efflux (microbiology)）蛋白（包括ABC, MFS, SMR, MATE, PACE及RND六個家族），降低細胞內的喹諾酮類藥物濃度；
  • 細菌質體上的qnr基因編碼Qnr蛋白，改變相關酶在藥物結合區的構象，使其與DNA結合降低，從而阻止藥物-酶-DNA複合體形成[118]；
  • 細菌的DNA旋轉酶或DNA拓撲異構酶相關位點（稱為喹諾酮耐藥決定區，QRDR，位於gyrA亞基67-106位胺基酸之間，以及gyrB亞基426-447位胺基酸之間）發生突變，使其不再受喹諾酮類藥物的影響[113][116]。

目前還未發現通過降解喹諾酮藥物產生耐藥的細菌。

爭議事件

[編輯]

輝瑞奈及利亞試驗事件

[編輯]
參見：Abdullahi v. Pfizer, Inc.（英語：Abdullahi v. Pfizer, Inc.）

2006年5月7日，《華盛頓郵報》刊發了奈及利亞當局的報道，稱世界製藥巨頭輝瑞公司於1996年腦膜炎流行期間，非法地用近200名兒童和嬰兒進行曲伐沙星（Trovan）的臨床試驗，導致多名兒童發生關節炎甚至死亡[119]。有傳言稱，這件事是英國作家約翰·勒卡雷的小說《不朽的園丁》（The Constant Gardener）的靈感來源[120]。

輝瑞公司與事件倖存者及家屬進行了多次曠日持久的法律訴訟，最終在2009年1月，輝瑞同意以向奈及利亞當局支付7500萬美元為條件達成庭外和解[121] 。而曲伐沙星本身則因嚴重的肝臟不良反應在2000年被FDA撤市。

美國郵政工人集體訴訟

[編輯]

2001年，美國發生了針對媒體的恐怖襲擊事件。為預防感染，可能接觸污染郵件的工人預防性地服用了環丙沙星。此後，由於藥物副作用造成的長期影響（如肌腱斷裂、關節損傷、中樞和周圍神經系統損傷以及心臟和胃腸道問題），布倫特伍德郵局（位於華盛頓特區）、國會大廈、美國媒體公司（位於佛羅里達州）以及其他地區郵局的員工在2003年對拜耳公司（環丙沙星的製造商）提起了集體訴訟[122]。

原告表示，他們沒有收到關於可能的嚴重不良反應的警告，也沒有被告知是否存在比環丙沙星更有效、更安全的替代藥物，而這違反了賓夕法尼亞州（訴訟發起地）不公平貿易慣例和消費者保護法。因此，他們要求賠償損失，以補償他們所遭受的傷害。然而，他們的訴訟於 2004 年失敗，並放棄了指控[123]。 2003 年，四名新澤西州郵政工人在新澤西州提起了類似的訴訟，但因為用藥前已被告知環丙沙星的風險，訴訟缺乏理由被撤回[124][125]。

參見

[編輯]

外部連結

[編輯]

注釋與參考文獻

[編輯]

注釋

[編輯]
  1. ^ 由於喹諾酮類藥物不屬於微生物的產物，所以嚴格來說，它們不能被稱為「抗生素」；但實踐中，喹諾酮藥物也常被歸類於「抗生素類藥物」
  2. ^ 中國大陸《藥理學》（第9版）教材採用的分類標準與下文所述略有不同，特在此列出以避免混淆：第一代藥物指萘啶酸，已不再使用；第二代藥物吡哌酸，僅限於治療泌尿道和腸道感染，現較少使用；第三代藥物為氟喹諾酮類，如諾氟沙星、環丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、氟羅沙星、司帕沙星等；第四代藥物為90年代後期至今研製者，如莫西沙星、加替沙星、吉米沙星、加雷沙星等。[15]
  3. ^ 不同藥物抗菌譜也有區別，如諾氟沙星對支原體和結核分歧桿菌無效
  4. ^ 此物質後來止步於I期臨床試驗，且沒有發表臨床試驗資料[36]，因此難以算作「藥物」，在此列出僅作為構效關係上的舉例
  5. ^ 這裡的「敏感」與「耐藥」僅為介紹性質的一般描述，實際情況與感染的具體菌株有關，不應作為醫療方面的參考
  6. ^ 注意，兒童使用「屬超說明書用藥，需充分評估利弊，並取得家長知情同意」（語出[40]）
  7. ^ 基於減緩耐藥性發展考慮，美國不允許在水產和家禽養殖中使用喹諾酮，也不允許在動物生產中使用人用喹諾酮藥物
  8. ^ 注意：兩者均為病例對照研究，質量不及隨機對照試驗

參考資料

[編輯]
  1. ^ 1.0 1.1 Andriole VT. The quinolones: past, present, and future. Clinical Infectious Diseases. July 2005,. 41 Suppl 2 (S2): S113–9. PMID 15942877. doi:10.1086/428051 可免費查閱. 
  2. ^ Andersson MI, MacGowan AP. Development of the quinolones. The Journal of Antimicrobial Chemotherapy. May 2003,. 51 Suppl 1 (Suppl. S1): 1–11. PMID 12702698. doi:10.1093/jac/dkg212 可免費查閱. 
  3. ^ Heeb S, Fletcher MP, Chhabra SR, Diggle SP, Williams P, Cámara M. Quinolones: from antibiotics to autoinducers. FEMS Microbiology Reviews. March 2011, 35 (2): 247–74. PMC 3053476 可免費查閱. PMID 20738404. doi:10.1111/j.1574-6976.2010.00247.x. 
  4. ^ Estimating National Trends in Inpatient Antibiotic Use Among US Hospitals From 2006 to 2012. jamanetwork.com. [2023-12-08]. doi:10.1001/jamainternmed.2016.5651. （原始內容存檔於2023-12-08）. 
  5. ^ sanofi-aventis U.S. LLC. NegGram Caplets (nalidixic acid, USP) (PDF). Food and Drug Administration. September 2008 [2023-10-19]. （原始內容存檔 (PDF)於2023-04-19）. 
  6. ^ Wentland MP: In memoriam: George Y. Lesher, PhD, in Hooper DC, Wolfson JS (eds): Quinolone antimicrobial agents, ed 2., Washington DC, American Society for Microbiology : XIII - XIV, 1993.
  7. ^ Norris S, Mandell GL. The quinolones: history and overview. San Diego: Academic Press Inc. 1988: 1–22. 
  8. ^ US 4146719,Irikura T,「Piperazinyl derivatives of quinoline carboxylic acids」,發行於27 March 1979,指定於Kyorin Pharmaceutical Co Ltd.  （頁面存檔備份，存於網際網路檔案館）
  9. ^ Khan MY, Gruninger RP, Nelson SM, Klicker RE. Comparative in vitro activity of norfloxacin (MK-0366) and ten other oral antimicrobial agents against urinary bacterial isolates. Antimicrobial Agents and Chemotherapy. May 1982, 21 (5): 848–51. PMC 182027 可免費查閱. PMID 6213200. doi:10.1128/AAC.21.5.848. 
  10. ^ Wise R, Andrews JM, Edwards LJ. In vitro activity of Bay 09867, a new quinoline derivative, compared with those of other antimicrobial agents. Antimicrobial Agents and Chemotherapy. April 1983, 23 (4): 559–564. PMC 184701 可免費查閱. PMID 6222695. doi:10.1128/aac.23.4.559. 
  11. ^ Bayer Corporation Annual Report. www.sec.gov. 24 June 2002 [2023-12-29]. （原始內容存檔於2017-07-09）. 
  12. ^ Cipro. USA: Prescription Access. [4 September 2009]. （原始內容存檔於2022-12-26）. 
  13. ^ Naber, K. G.; Adam, D. Classification of fluoroquinolones. International Journal of Antimicrobial Agents. 1998-11-01, 10 (4). ISSN 0924-8579. doi:10.1016/S0924-8579(98)00059-4. 
  14. ^ Andriole VT. The quinolones: past, present, and future. Clinical Infectious Diseases. July 2005,. 41 Suppl 2 (S2): S113–9. PMID 15942877. doi:10.1086/428051 可免費查閱. 
  15. ^ 15.0 15.1 15.2 15.3 楊寶峰; 陳建國. 药理学 第九版. 北京: 人民衛生出版社. 2018: 399-401. ISBN 9787117266048. 
  16. ^ 16.0 16.1 16.2 16.3 16.4 16.5 Oliphant CM, Green GM. Quinolones: a comprehensive review. American Family Physician. February 2002, 65 (3): 455–64 [2011-05-06]. PMID 11858629. （原始內容存檔於2007-09-29）. 
  17. ^ Disabling and potentially permanent side effects lead to suspension or restrictions of quinolone and fluoroquinolone antibiotics. European Medicines Agency. 2019-03-11 [2023-10-20]. （原始內容存檔於2023-04-15）. 
  18. ^ Andriole VT. The quinolones: past, present, and future. Clinical Infectious Diseases. July 2005,. 41 Suppl 2 (S2): S113–9. PMID 15942877. doi:10.1086/428051 可免費查閱. 
  19. ^ Andriole, VT The Quinolones. Academic Press, 1989.
  20. ^ 20.0 20.1 20.2 Ambrose PG, Owens Jr RC. Clinical Usefulness of Quinolones. Seminars in Respiratory and Critical Care Medicine. 2000-03-01 [2011-05-06]. （原始內容存檔於2011-06-23）. 
  21. ^ UN. Consolidated list of products – Pharmaceuticals 12th issue (PDF). United Nations. 2005 [6 May 2011]. （原始內容存檔 (PDF)於2019-11-20）. 
  22. ^ Rubinstein E. History of quinolones and their side effects. Chemotherapy. 2001,. 47 Suppl 3 (3): 3–8; discussion 44–8. PMID 11549783. S2CID 21890070. doi:10.1159/000057838. 
  23. ^ 23.0 23.1 Pham, Thu D. M.; Ziora, Zyta M.; Blaskovich, Mark A. T. Quinolone antibiotics. MedChemComm. 2019-10-16, 10 (10) [2023-10-24]. ISSN 2040-2511. PMC 6836748 可免費查閱. PMID 31803393. doi:10.1039/C9MD00120D. （原始內容存檔於2023-07-06） （英語）. 
  24. ^ Schmid RE. Drug Company Taking Tequin Off Market. Associated Press. 2006-05-01 [2006-05-01]. （原始內容存檔於2007-11-25）. 
  25. ^ Rusu, Aura; Lungu, Ioana-Andreea; Moldovan, Octavia-Laura; Tanase, Corneliu; Hancu, Gabriel. Structural Characterization of the Millennial Antibacterial (Fluoro)Quinolones—Shaping the Fifth Generation. Pharmaceutics. 2021-08-18, 13 (8): 1289. ISSN 1999-4923. PMC 8399897 可免費查閱. PMID 34452252. doi:10.3390/pharmaceutics13081289. 
  26. ^ Gupta. Clinical Ophthalmology: Contemporary Perspectives, 9/e. Elsevier India. 2009: 112– [2010-09-20]. ISBN 978-81-312-1680-4. 
  27. ^ Cheng, Guyue; Hao, Haihong; Dai, Menghong; Liu, Zhenli; Yuan, Zonghui. Antibacterial action of quinolones: From target to network. European Journal of Medicinal Chemistry. 2013-08-01, 66. ISSN 0223-5234. doi:10.1016/j.ejmech.2013.01.057. 
  28. ^ Anderson, Virginia E.; Osheroff, Neil. Type II Topoisomerases as Targets for Quinolone Antibacterials Turning Dr. Jekyll into Mr. Hyde. Current Pharmaceutical Design. [2023-11-03]. doi:10.2174/1381612013398013. （原始內容存檔於2023-10-30） （英語）. 
  29. ^ Rowe, Thomas C; Weissig, Volkmar; Lawrence, Jeffrey W. Mitochondrial DNA metabolism targeting drugs. Advanced Drug Delivery Reviews. 2001-07, 49 (1-2) [2023-12-08]. doi:10.1016/S0169-409X(01)00133-8. （原始內容存檔於2022-06-15） （英語）. 
  30. ^ Barnhill, Alison E.; Brewer, Matt T.; Carlson, Steve A. Adverse effects of antimicrobials via predictable or idiosyncratic inhibition of host mitochondrial components. Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 2012-08, 56 (8) [2023-12-08]. ISSN 1098-6596. PMC 3421593 可免費查閱. PMID 22615289. doi:10.1128/AAC.00678-12. （原始內容存檔於2023-12-08）. 
  31. ^ Foti, James J.; Devadoss, Babho; Winkler, Jonathan A.; Collins, James J.; Walker, Graham C. Oxidation of the Guanine Nucleotide Pool Underlies Cell Death by Bactericidal Antibiotics. Science. 2012-04-20, 336 (6079): 315–319. ISSN 0036-8075. PMC 3357493 可免費查閱. PMID 22517853. doi:10.1126/science.1219192. 
  32. ^ 朱依諄; 殷明. 药理学 8. 北京: 人民醫學出版社. 2016. ISBN 9787117220279. 
  33. ^ Peterson, Lance R. Quinolone Molecular Structure‐Activity Relationships: What We Have Learned about Improving Antimicrobial Activity. Clinical Infectious Diseases. 2001-09-15, 33 (s3) [2023-11-25]. ISSN 1058-4838. doi:10.1086/321846. （原始內容存檔於2022-12-07） （英語）. 
  34. ^ 尤啟冬. 药物化学 8. 北京: 人民衛生出版社. 2016: 342-348. ISBN 9787117221511. 
  35. ^ Jones, R N; Barry, A L; Thornsberry, C. Antimicrobial activity of Ro 23-9424, a novel ester-linked codrug of fleroxacin and desacetylcefotaxime. Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 1989-06, 33 (6) [2023-11-26]. ISSN 0066-4804. PMC 284260 可免費查閱. PMID 2504106. doi:10.1128/AAC.33.6.944. （原始內容存檔於2023-11-26） （英語）. 
  36. ^ Domalaon, Ronald; Idowu, Temilolu; Zhanel, George G.; Schweizer, Frank. Antibiotic Hybrids: the Next Generation of Agents and Adjuvants against Gram-Negative Pathogens?. Clinical Microbiology Reviews. 2018-04, 31 (2) [2023-12-08]. ISSN 0893-8512. PMC 5967690 可免費查閱. PMID 29540434. doi:10.1128/CMR.00077-17. （原始內容存檔於2023-12-08） （英語）. 
  37. ^ Domagala, John M. Structure-activity and structure-side-effect relationships for the quinolone antibacterials. Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 1994, 33 (4) [2023-11-25]. ISSN 0305-7453. doi:10.1093/jac/33.4.685. （原始內容存檔於2023-11-25） （英語）. 
  38. ^ 38.0 38.1 N. GILBERT, DAVID. 热病 桑福德抗微生物治疗指南（新译第48版）. 由范, 洪偉轉譯 48. 北京: 中國協和醫科大學出版社. 2019. ISBN 978-7-5679-1259-5 （中文（中國大陸））. 
  39. ^ 39.0 39.1 中華醫學會呼吸病學分會. 中国成人社区获得性肺炎诊断和治疗指南(2016版). 中華結核和呼吸雜誌. 2016-02-16, 39 (4): 1-27 [2023-12-06]. （原始內容存檔於2023-12-07） –透過湖南藥事服務網. 
  40. ^ 國家兒童醫學中心. 儿童肺炎支原体肺炎诊疗指南（2023年版） (PDF). 2023-02-15 [2023-12-06]. （原始內容存檔 (PDF)於2023-12-07）. 
  41. ^ 军团菌感染 - 症状、诊断和治疗 | BMJ Best Practice. bestpractice.bmj.com. [2023-12-06]. （原始內容存檔於2023-12-07）. 
  42. ^ Infectious Diseases Society of America. Guidelines for the management of adults with hospital-acquired, ventilator-associated, and healthcare-associated pneumonia. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. February 2005, 171 (4): 388–416 [2023-10-21]. PMID 15699079. S2CID 14907563. doi:10.1164/rccm.200405-644ST. （原始內容存檔於2021-04-13）. 
  43. ^ Liu H, Mulholland SG. Appropriate antibiotic treatment of genitourinary infections in hospitalized patients. The American Journal of Medicine. July 2005,. 118 Suppl 7A (7): 14S–20S. PMID 15993673. doi:10.1016/j.amjmed.2005.05.009. 
  44. ^ 李蘭娟; 任紅. 传染病学 8版. 人民衛生出版社. 2013. ISBN 978-7-117-17120-5. 
  45. ^ 中國疾病預防控制中心. 鼠疫诊疗方案（试行） (PDF). [2023-11-27]. （原始內容存檔 (PDF)於2023-05-22）. 
  46. ^ 中國疾病預防控制中心. 炭疽病诊断治疗与处置方案 (PDF). [2023-11-27]. （原始內容存檔 (PDF)於2023-05-19）. 
  47. ^ Ciprofloxacin - Electronic Essential Medicines List. list.essentialmeds.org. [2023-12-09]. （原始內容存檔於2023-12-09）. 
  48. ^ Levofloxacin - Electronic Essential Medicines List. list.essentialmeds.org. [2023-12-09]. （原始內容存檔於2023-12-09）. 
  49. ^ Moxifloxacin - Electronic Essential Medicines List. list.essentialmeds.org. [2023-12-09]. （原始內容存檔於2023-12-09）. 
  50. ^ Antibiotics groups - Electronic Essential Medicines List. list.essentialmeds.org. [2023-12-09]. （原始內容存檔於2023-12-09）. 
  51. ^ 关于印发国家基本药物目录（2018年版）的通知_国务院部门文件_中国政府网. www.gov.cn. [2023-12-09]. （原始內容存檔於2023-12-09）. 
  52. ^ 王宇. 耐多药肺结核防治管理工作方案 (PDF). 北京: 軍事醫學科學出版社. 2012: 16–17 [2023-12-09]. ISBN 978-7-80245-910-6. （原始內容存檔 (PDF)於2023-11-19）. 
  53. ^ Adams, H. Richard. Veterinary pharmacology and therapeutics 8th. Ames: Iowa state university press. 2001. ISBN 978-0-8138-1743-9. 
  54. ^ 54.0 54.1 李倩; 張玉潔; 李丹; 王甲; 王鶴佳; 郭曄. 兽用喹诺酮类药物的使用情况及药物残留检测进展. 黑龍江畜牧獸醫. 2020, (19) [2023-11-26]. ISSN 1004-7034. doi:10.13881/j.cnki.hljxmsy.2020.01.0223. （原始內容存檔於2023-11-26）. 
  55. ^ 唐雪蓮; 佟恆敏. 喹诺酮类药物研究进展及在兽医临床的应用问题. 黑龍江畜牧獸醫. 2001, (3) [2023-11-27]. ISSN 1004-7034. doi:10.13881/j.cnki.hljxmsy.2001.03.016. （原始內容存檔於2023-11-28）. 
  56. ^ Johnson, James R.; Murray, Andrew C.; Gajewski, Abby; Sullivan, Maureen; Snippes, Paula; Kuskowski, Michael A.; Smith, Kirk E. Isolation and Molecular Characterization of Nalidixic Acid-Resistant Extraintestinal Pathogenic Escherichia coli from Retail Chicken Products. Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 2003, 47 (7): 2161–2168. PMC 161843 可免費查閱. PMID 12821463. doi:10.1128/AAC.47.7.2161-2168.2003. 
  57. ^ Dalhoff, A. Antiviral, antifungal, and antiparasitic activities of fluoroquinolones optimized for treatment of bacterial infections: a puzzling paradox or a logical consequence of their mode of action?. European Journal of Clinical Microbiology & Infectious Diseases. 2015-04-01, 34 (4). ISSN 1435-4373. PMC 7087824 可免費查閱. PMID 25515946. doi:10.1007/s10096-014-2296-3 （英語）. 
  58. ^ Hiltensperger, Georg; Hecht, Nina; Kaiser, Marcel; Rybak, Jens-Christoph; Hoerst, Alexander; Dannenbauer, Nicole; Müller-Buschbaum, Klaus; Bruhn, Heike; Esch, Harald; Lehmann, Leane; Meinel, Lorenz. Quinolone Amides as Antitrypanosomal Lead Compounds with In Vivo Activity. Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 2016-08, 60 (8) [2023-12-06]. ISSN 0066-4804. PMC 4958235 可免費查閱. PMID 27139467. doi:10.1128/AAC.01757-15. （原始內容存檔於2023-12-07） （英語）. 
  59. ^ Fan, Yi-Lei; Cheng, Xiang-Wei; Wu, Jian-Bing; Liu, Min; Zhang, Feng-Zhi; Xu, Zhi; Feng, Lian-Shun. Antiplasmodial and antimalarial activities of quinolone derivatives: An overview. European Journal of Medicinal Chemistry. 2018-02-25, 146. ISSN 0223-5234. doi:10.1016/j.ejmech.2018.01.039. 
  60. ^ Yadav, Vikas; Talwar, Puneet. Repositioning of fluoroquinolones from antibiotic to anti-cancer agents: An underestimated truth. Biomedicine & Pharmacotherapy. 2019-03-01, 111 [2023-12-06]. ISSN 0753-3322. doi:10.1016/j.biopha.2018.12.119. （原始內容存檔於2023-12-07）. 
  61. ^ Ahadi, Hamideh; Shokrzadeh, Mohammad; Hosseini‐khah, Zahra; Ghassemi Barghi, Nasrin; Ghasemian, Majid; Emami, Saeed. Conversion of antibacterial quinolone drug levofloxacin to potent cytotoxic agents. Journal of Biochemical and Molecular Toxicology. 2023-06, 37 (6) [2023-12-06]. ISSN 1095-6670. doi:10.1002/jbt.23334. （原始內容存檔於2023-12-07） （英語）. 
  62. ^ Swedan, Hadeer K.; Kassab, Asmaa E.; Gedawy, Ehab M.; Elmeligie, Salwa E. Design, synthesis, and biological evaluation of novel ciprofloxacin derivatives as potential anticancer agents targeting topoisomerase II enzyme. Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry. 2023-01-01, 38 (1) [2023-12-06]. ISSN 1475-6366. PMC 9635472 可免費查閱. PMID 36305290. doi:10.1080/14756366.2022.2136172. （原始內容存檔於2023-12-07） （英語）. 
  63. ^ A Pilot Study of Ciprofloxacin Plus Gemcitabine and Nab-Paclitaxel Chemotherapy in Patients With Metastatic Pancreatic Ductal Adenocarcinoma. www.clinicaltrials.gov. [2023-12-06]. （原始內容存檔於2023-12-07）. 
  64. ^ Standard Chemotherapy Plus Moxifloxacin as First-line Treatment for Metastatic Triple-negative Breast Cancer. www.clinicaltrials.gov. [2023-12-06]. （原始內容存檔於2023-12-07）. 
  65. ^ Antimicrobial Safety: Focus on Fluoroquinolones. academic.oup.com. [2023-12-08]. doi:10.1086/428055. （原始內容存檔於2023-12-08）. 
  66. ^ 66.0 66.1 FDA Drug Safety Communication: FDA advises restricting fluoroquinolone antibiotic use for certain uncomplicated infections; warns about disabling side effects that can occur together. FDA. 2016-05-12 [2023-11-05]. （原始內容存檔於2016-08-25） （英語）. 
  67. ^ 67.0 67.1 EMA. Disabling and potentially permanent side effects lead to suspension or restrictions of quinolone fluoroquinolone antibiotics. European Medicines Agency. 2018-11-16 [2023-11-05]. （原始內容存檔於2022-05-18） （英語）. 
  68. ^ Donck, J. B.; Segaert, M. F.; Vanrenterghem, Y. F. Fluoroquinolones and Achilles tendinopathy in renal transplant recipients. Transplantation. 1994-09-27, 58 (6) [2023-12-08]. ISSN 0041-1337. PMID 7940700. （原始內容存檔於2023-12-08） –透過10.1128/aac.44.4.867-872.2000轉引，未能獲取原文. 
  69. ^ 69.0 69.1 Alves, Carlos; Mendes, Diogo; Marques, Francisco Batel. Fluoroquinolones and the risk of tendon injury: a systematic review and meta-analysis. European Journal of Clinical Pharmacology. 2019-10, 75 (10). ISSN 0031-6970. doi:10.1007/s00228-019-02713-1 （英語）. 
  70. ^ Stephenson, Anne L.; Wu, Wei; Cortes, Daniel; Rochon, Paula A. Tendon Injury and Fluoroquinolone Use: A Systematic Review. Drug Safety. 2013-09, 36 (9). ISSN 0114-5916. doi:10.1007/s40264-013-0089-8 （英語）. 
  71. ^ Gold, L.; Igra, H. Levofloxacin-Induced Tendon Rupture: A Case Report and Review of the Literature. The Journal of the American Board of Family Medicine. 2003-09-01, 16 (5). ISSN 1557-2625. doi:10.3122/jabfm.16.5.458 （英語）. 
  72. ^ Ingham, B.; Brentnall, D. W.; Dale, Eugenie A.; McFadzean, J. A. Arthropathy induced by antibacterial fused N-alkyl-4-pyridone-3-carboxylic acids. Toxicology Letters. 1977-07-01, 1 (1). ISSN 0378-4274. doi:10.1016/0378-4274(77)90016-9. 
  73. ^ Adverse Event Review: Levaquin® (levofloxacin): Pediatric Advisory Committee Meeting (PDF). Food and Drug Administration. 2008-11-18 [2023-10-21]. （原始內容存檔 (PDF)於2016-03-07）. 
  74. ^ Gendrel, Dominique; Chalumeau, Martin; Moulin, Florence; Raymond, Josette. Fluoroquinolones in paediatrics: a risk for the patient or for the community?. The Lancet Infectious Diseases. 2003-09, 3 (9) [2023-11-05]. doi:10.1016/S1473-3099(03)00736-9. （原始內容存檔於2023-12-16） （英語）. 
  75. ^ Sendzik, Judith; Lode, Hartmut; Stahlmann, Ralf. Quinolone-induced arthropathy: an update focusing on new mechanistic and clinical data. International Journal of Antimicrobial Agents. 2009-03-01, 33 (3). ISSN 0924-8579. doi:10.1016/j.ijantimicag.2008.08.004. 
  76. ^ Sendzik, Judith; Lode, Hartmut; Stahlmann, Ralf. Quinolone-induced arthropathy: an update focusing on new mechanistic and clinical data. International Journal of Antimicrobial Agents. 2009-03-01, 33 (3). ISSN 0924-8579. doi:10.1016/j.ijantimicag.2008.08.004. 
  77. ^ Lee, Chien-Chang; Lee, Meng-tse Gabriel; Hsieh, Ronan; Porta, Lorenzo; Lee, Wan-Chien; Lee, Si-Huei; Chang, Shy-Shin. Oral Fluoroquinolone and the Risk of Aortic Dissection. Journal of the American College of Cardiology. 2018-09-18, 72 (12) [2023-11-06]. ISSN 0735-1097. doi:10.1016/j.jacc.2018.06.067. （原始內容存檔於2023-11-06）. 
  78. ^ 78.0 78.1 Gatti, Milo; Bianchin, Matteo; Raschi, Emanuel; De Ponti, Fabrizio. Assessing the association between fluoroquinolones and emerging adverse drug reactions raised by regulatory agencies: An umbrella review. European Journal of Internal Medicine. 2020-05, 75 [2023-11-05]. doi:10.1016/j.ejim.2020.01.009. （原始內容存檔於2022-07-14） （英語）. 
  79. ^ Jun, Cui; Fang, Bian. Current progress of fluoroquinolones-increased risk of aortic aneurysm and dissection. BMC Cardiovascular Disorders. 2021-09-28, 21 (1) [2023-11-06]. ISSN 1471-2261. PMC 8477541 可免費查閱. PMID 34583637. doi:10.1186/s12872-021-02258-1. （原始內容存檔於2023-11-06） （英語）. 
  80. ^ Etminan, Mahyar; Sodhi, Mohit; Ganjizadeh-Zavareh, Saeed; Carleton, Bruce; Kezouh, Abbas; Brophy, James M. Oral Fluoroquinolones and Risk of Mitral and Aortic Regurgitation. Journal of the American College of Cardiology. 2019-09-17, 74 (11) [2023-11-06]. ISSN 0735-1097. doi:10.1016/j.jacc.2019.07.035. （原始內容存檔於2023-11-06）. 
  81. ^ Oral fluoroquinolones and risk of aortic or mitral regurgitation: a nationwide nested case-control study. academic.oup.com. [2023-11-06]. doi:10.1093/eurheartj/ehab374. （原始內容存檔於2023-11-06）. 
  82. ^ Goldstein, E. J. C.; Owens, R. C.; Nolin, T. D. Antimicrobial-Associated QT Interval Prolongation: Pointes of Interest. Clinical Infectious Diseases. 2006-12-15, 43 (12) [2023-11-06]. ISSN 1058-4838. doi:10.1086/508873. （原始內容存檔於2023-10-19） （英語）. 
  83. ^ 83.0 83.1 Rusu, Aura; Munteanu, Alexandra-Cristina; Arbănași, Eliza-Mihaela; Uivarosi, Valentina. Overview of Side-Effects of Antibacterial Fluoroquinolones: New Drugs versus Old Drugs, a Step Forward in the Safety Profile?. Pharmaceutics. 2023-03-01, 15 (3) [2023-11-09]. ISSN 1999-4923. PMC 10056716 可免費查閱. PMID 36986665. doi:10.3390/pharmaceutics15030804. （原始內容存檔於2023-11-09） （英語）. 
  84. ^ Stahlmann, Ralf; Lode, Hartmut. Toxicity of Quinolones:. Drugs. 1999, 58 (Supplement 2). ISSN 0012-6667. doi:10.2165/00003495-199958002-00007 （英語）. 
  85. ^ Jones, S. Christopher; Sorbello, Alfred; Boucher, Robert M. Fluoroquinolone-Associated Myasthenia Gravis Exacerbation. Drug Safety. 2011-10-01, 34 (10). ISSN 1179-1942. doi:10.2165/11593110-000000000-00000 （英語）. 
  86. ^ Althaqafi, Abdulrhman; Ali, Majid; Alzahrani, Yusuf; Ming, Long Chiau; Hussain, Zahid. How Safe are Fluoroquinolones for Diabetic Patients? A Systematic Review of Dysglycemic and Neuropathic Effects of Fluoroquinolones. Therapeutics and Clinical Risk Management. 2021, 17 [2023-11-09]. ISSN 1176-6336. PMC 8520959 可免費查閱. PMID 34675522. doi:10.2147/TCRM.S284171. （原始內容存檔於2023-11-09）. 
  87. ^ Lewis, Roshan J; Mohr, John F. Dysglycaemias and Fluoroquinolones:. Drug Safety. 2008, 31 (4). ISSN 0114-5916. doi:10.2165/00002018-200831040-00002 （英語）. 
  88. ^ Pannu, H. K.; Gottlieb, L.; Fishman, E. K. Acute liver failure due to trovafloxacin: CT findings. Emergency Radiology. 2001-04-27, 8 (2). ISSN 1070-3004. doi:10.1007/PL00011876 （英語）. 
  89. ^ Landi, A. Justine; Burkes, Robert. Probable Levofloxacin-Induced Thrombocytopenia in a Patient Previously on Ciprofloxacin: A Case Report and Literature Review. Case Reports in Medicine. 2016, 2016 [2023-11-06]. ISSN 1687-9627. PMC 4738914 可免費查閱. PMID 26884767. doi:10.1155/2016/2860645. （原始內容存檔於2023-11-19） （英語）. 
  90. ^ Cheah, C. Y.; De Keulenaer, B.; Leahy, M. F. Fluoroquinolone‐induced immune thrombocytopenia: a report and review. Internal Medicine Journal. 2009-09, 39 (9) [2023-11-06]. ISSN 1444-0903. doi:10.1111/j.1445-5994.2009.01996.x. （原始內容存檔於2023-11-06） （英語）. 
  91. ^ Weiss, Karl. Clostridium difficile and fluoroquinolones: is there a link?. International Journal of Antimicrobial Agents. New views on Clostridium difficile infections. 2009-03-01, 33. ISSN 0924-8579. doi:10.1016/S0924-8579(09)70013-5. 
  92. ^ Scherer, Kathrin; Bircher, Andreas J. Hypersensitivity reactions to fluoroquinolones. Current Allergy and Asthma Reports. 2005-01, 5 (1). ISSN 1529-7322. doi:10.1007/s11882-005-0049-1 （英語）. 
  93. ^ Viola, Giampietro; Facciolo, Laura; Canton, Marcella; Vedaldi, Daniela; Dall'Acqua, Francesco; Aloisi, Gian Gaetano; Amelia, Matteo; Barbafina, Arianna; Elisei, Fausto; Latterini, Loredana. Photophysical and Phototoxic Properties of the Antibacterial Fluoroquinolones Levofloxacin and Moxifloxacin. Chemistry & Biodiversity. 2004-05, 1 (5) [2023-11-09]. ISSN 1612-1872. doi:10.1002/cbdv.200490061. （原始內容存檔於2023-11-09） （英語）. 
  94. ^ Lhiaubet‐Vallet, Virginie; Bosca, Francisco; Miranda, Miguel Angel. Photosensitized DNA Damage: The Case of Fluoroquinolones †. Photochemistry and Photobiology. 2009-07, 85 (4) [2023-11-09]. ISSN 0031-8655. doi:10.1111/j.1751-1097.2009.00548.x. （原始內容存檔於2023-11-09） （英語）. 
  95. ^ FDA orders 'black box' label on some antibiotics. CNN. 2008-07-08 [2008-07-08]. （原始內容存檔於2021-04-13）. 
  96. ^ Research, Center for Drug Evaluation and. Drug Safety and Availability - FDA Drug Safety Communication: FDA requires label changes to warn of risk for possibly permanent nerve damage from antibacterial fluoroquinolone drugs taken by mouth or by injection. FDA. （原始內容存檔於2016-10-22） （英語）. 
  97. ^ FDA Drug Safety Communication: FDA updates warnings for oral and injectable fluoroquinolone antibiotics due to disabling side effects (PDF). FDA. （原始內容 (PDF)存檔於2016-10-22）. 
  98. ^ 总局关于修订全身用氟喹诺酮类药品说明书的公告（2017年第79号）. www.nmpa.gov.cn. [2023-11-05]. 
  99. ^ Safety Alerts for Human Medical Products - Fluoroquinolone Antibiotics: FDA Requires Labeling Changes Due to Low Blood Sugar Levels and Mental Health Side Effects. www.fda.gov. [2018-07-13]. （原始內容存檔於2018-07-24） （英語）. 
  100. ^ Research, Center for Drug Evaluation and. FDA warns about increased risk of ruptures or tears in the aorta blood vessel with fluoroquinolone antibiotics in certain patients. FDA. 2019-12-20 [2023-11-05]. （原始內容存檔於2022-06-09） （英語）. 
  101. ^ EMA. Systemic and inhaled fluoroquinolones: risk of heart valve regurgitation/incompetence. European Medicines Agency. 2020-10-29 [2023-11-05]. （原始內容存檔於2023-11-05） （英語）. 
  102. ^ 国家药监局关于修订全身用氟喹诺酮类药品说明书的公告（2021年第44号）. www.nmpa.gov.cn. [2023-11-05]. 
  103. ^ Janknegt R. Drug interactions with quinolones. The Journal of Antimicrobial Chemotherapy. November 1990, 26 (Suppl D): 7–29. PMID 2286594. doi:10.1093/jac/26.suppl_D.7. 
  104. ^ Klomp, Florian; Wenzel, Christoph; Drozdzik, Marek; Oswald, Stefan. Drug–Drug Interactions Involving Intestinal and Hepatic CYP1A Enzymes. Pharmaceutics. 2020-12, 12 (12) [2023-11-25]. ISSN 1999-4923. PMC 7764576 可免費查閱. PMID 33322313. doi:10.3390/pharmaceutics12121201. （原始內容存檔於2023-11-25） （英語）. 
  105. ^ Harder S, Fuhr U, Staib AH, Wolff T. Ciprofloxacin-caffeine: a drug interaction established using in vivo and in vitro investigations. The American Journal of Medicine. November 1989, 87 (5A): 89S–91S. PMID 2589393. doi:10.1016/0002-9343(89)90031-4. 
  106. ^ Label Update to NOROXINTM (norfloxacin) Tablets, 400 mg (PDF). U.S. Food and Drug Administration. 23 July 2004 [2023-12-29]. （原始內容存檔 (PDF)於2023-12-29）. 
  107. ^ 107.0 107.1 Brouwers JR. Drug interactions with quinolone antibacterials. Drug Safety. July 1992, 7 (4): 268–281. PMID 1524699. S2CID 6701544. doi:10.2165/00002018-199207040-00003. 
  108. ^ van der Linden PD, Sturkenboom MC, Herings RM, Leufkens HM, Rowlands S, Stricker BH. Increased risk of achilles tendon rupture with quinolone antibacterial use, especially in elderly patients taking oral corticosteroids. Archives of Internal Medicine. August 2003, 163 (15): 1801–1807. PMID 12912715. doi:10.1001/archinte.163.15.1801. 
  109. ^ Tang, Kai; Zhao, Heng. Quinolone Antibiotics: Resistance and Therapy. Infection and Drug Resistance. 2023-02-10, 16 [2023-11-25]. PMC 9926991 可免費查閱. PMID 36798480. doi:10.2147/IDR.S401663. （原始內容存檔於2023-11-25） （英語）. 
  110. ^ 全國細菌耐藥監測網; 國家衛生健康委合理用藥專家委員會辦公室. 2022年全国细菌耐药监测报告（简要版）. 全國細菌耐藥監測網. 2023-11-20. 
  111. ^ 吳蓉; 康向東; 戴俊華; 鄭瑾; 吳譯筠. 淋病奈瑟菌的耐药性及氟喹诺酮耐药基因突变的分析. 檢驗醫學. 2005-08-30, (04): 306-309. 
  112. ^ Kupferschmidt, Kai. The world may soon run out of drugs to treat gonorrhea. Science. 2016-08-30 [2023-11-25]. ISSN 0036-8075. doi:10.1126/science.aah7241. （原始內容存檔於2021-07-28）. 
  113. ^ 113.0 113.1 M Jacobs, Worldwide Overview of Antimicrobial Resistance. International Symposium on Antimicrobial Agents and Resistance 2005.
  114. ^ Bush, Natassja G.; Diez-Santos, Isabel; Abbott, Lauren R.; Maxwell, Anthony. Quinolones: Mechanism, Lethality and Their Contributions to Antibiotic Resistance. Molecules. 2020-12-01, 25 (23) [2023-12-02]. ISSN 1420-3049. PMC 7730664 可免費查閱. PMID 33271787. doi:10.3390/molecules25235662. （原始內容存檔於2023-12-02） （英語）. 
  115. ^ MacDougall C, Guglielmo BJ, Maselli J, Gonzales R. Antimicrobial drug prescribing for pneumonia in ambulatory care. Emerging Infectious Diseases. March 2005, 11 (3): 380–4. PMC 3298265 可免費查閱. PMID 15757551. doi:10.3201/eid1103.040819. 
  116. ^ 116.0 116.1 Nelson JM, Chiller TM, Powers JH, Angulo FJ. Fluoroquinolone-resistant Campylobacter species and the withdrawal of fluoroquinolones from use in poultry: a public health success story. Clinical Infectious Diseases. April 2007, 44 (7): 977–80. PMID 17342653. doi:10.1086/512369 可免費查閱. 
  117. ^ 姜曉冰. 大肠杆菌质粒介导喹诺酮耐药机制研究. 華南理工大學. 2014. 
  118. ^ 陳楊; 劉理慧; 吳翠蓉; 黃璐璐; 黃俊紅; 程古月. 喹诺酮类耐药基因qnr的研究进展. 國外醫藥(抗生素分冊). 2021-07-15, 42 (04): 193-203 [2023-11-27]. doi:10.13461/j.cnki.wna.005397 –透過CNKI （中文（中國大陸））. 
  119. ^ Stephens, Joe. Panel Faults Pfizer in '96 Clinical Trial In Nigeria. 2006-05-07 [2023-12-06]. ISSN 0190-8286. （原始內容存檔於2023-08-11） （美國英語）. 
  120. ^ Edwards, Jim. Claim: LeCarre's "The Constant Gardener" Was Based on Pfizer Trovan Case - CBS News. www.cbsnews.com. 2009-02-17 [2024-01-22]. （原始內容存檔於2013-03-28） （美國英語）. 
  121. ^ Stephens, Joe. Pfizer to Pay $75 Million to Settle Nigerian Trovan Drug-Testing Suit. 2009-07-31 [2023-12-06]. ISSN 0190-8286. （原始內容存檔於2021-09-05） （美國英語）. 
  122. ^ Anthrax Scare Leaves Trail of Cipro Victims - Class Actions filed in Two States. 2003-10-17. （原始內容存檔於2007-02-12） （英語）. 
  123. ^ Legal Brief of Postal Employees Cases (EEOC, MSPB, District Courts). USA: Postal Reporter. [9 September 2009]. （原始內容存檔於21 October 2007）. 
  124. ^ Postal Workers Sue Over Anthrax Scare Antibiotic. Los Angeles Times. 2003-10-19 [2023-12-10]. （原始內容存檔於2014-12-05） （美國英語）. 
  125. ^ Lewis, Bill. Trenton Metro Area Local: Welcome to Bill's Corner. 2003-12-07. （原始內容存檔於2014-10-23） （英語）. 

取自「https://zh.wikipedia.org/w/index.php?title=喹诺酮类药物&oldid=84513277」