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达卡他韦

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达卡他韦
临床资料
读音/dəˈklætəsvɪər/
də-KLAT-əs-veer
商品名（英语：Drug nomenclature）Daklinza（坦克干）
AHFS/Drugs.comMonograph
MedlinePlusa615044
核准状况
怀孕分级
给药途径口服给药 (片剂)
ATC码
法律规范状态
法律规范
药物动力学数据
生物利用度67%[3]
血浆蛋白结合率99%[3]
药物代谢CYP3A4（细胞色素P450 3A4酶）
生物半衰期12–15小时
排泄途径粪便 (53%维持原有形式), 肾脏
识别信息
  • Dimethyl N,N'-([1,1'-biphenyl]-4,4'-diylbis{1H-imidazole-5,2-diyl-[(2S)-pyrrolidine-2,1-diyl] [(2S)-3-methyl-1-oxobutane-1,2-diyl]})dicarbamate
CAS号1009119-64-5
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
CompTox Dashboard（英语：CompTox Chemicals Dashboard） (EPA)
化学信息
化学式C40H50N8O6
摩尔质量738.89 g·mol−1
3D模型（JSmol（英语：JSmol））
  • CC(C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@H]1c2[nH]c(cn2)c3ccc(cc3)c4ccc(cc4)c5cnc([nH]5)[C@@H]6CCCN6C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)OC)NC(=O)OC
  • InChI=1S/C40H50N8O6/c1-23(2)33(45-39(51)53-5)37(49)47-19-7-9-31(47)35-41-21-29(43-35)27-15-11-25(12-16-27)26-13-17-28(18-14-26)30-22-42-36(44-30)32-10-8-20-48(32)38(50)34(24(3)4)46-40(52)54-6/h11-18,21-24,31-34H,7-10,19-20H2,1-6H3,(H,41,43)(H,42,44)(H,45,51)(H,46,52)/t31-,32-,33-,34-/m0/s1
  • Key:FKRSSPOQAMALKA-CUPIEXAXSA-N

达卡他韦（英语：Daclatasvir） 以Daklinza（坦克干）的品牌销售，是一种抗病毒药物，与其他药物联合以治疗C型肝炎。[4]与其合并使用的药物有索非布韦、利巴韦林和干扰素，取决于患者身上的C型肝炎病毒（HCV）类型，以及是否罹患肝硬化。[2]此药物目前仅有透过口服方式给药一种。[4]

达卡他韦与索非布韦联合使用时，常见的副作用有头痛、疲倦和恶心。[3]达卡他韦与索非布韦，加上利巴韦林联合使用，最常见的副作用是头痛、疲倦、恶心和溶血性贫血（英语：Hemolytic anemia）。[3]使用此药物时，不可同时服用草药贯叶连翘、抗生素利福平或治疗癫痫病和神经性疼痛的药物卡马西平。[4]达卡他韦透过抑制HCV用来编码的非结构蛋白NS5A（英语：Hepatitis C virus nonstructural protein 5A）而发挥作用。[2]

达卡他韦于2014年在欧盟获准用于治疗用途，并于2015年在美国和印度获准使用。[5]它已被列于世界卫生组织基本药物标准清单之中。[6]

开发此药物的药厂必治妥施贵宝正从通常不开立这种处方药的国家将Daklinza撤出，并表示不会在这些国家强制执行其拥有的专利权。[7]

医疗用途

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达卡他韦于治疗基因型 1、3或4型HCV感染时，会加入其他药物进行联合疗法，合并的药物包括索非布韦、利巴韦林和干扰素，根据患者的病毒基因型、是否患有肝硬化以及是否进行过肝脏移植（英语：Liver transplatation）而有不同的组合。[8][2][9]

目前尚不清楚达拉他韦是否会进入服用者分泌的乳汁，或是服用者进行母乳哺育时对婴儿有任何影响。[3]

不良影响

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当达卡他韦与索非布韦及胺碘酮（一种抗心律不整药）一起使用时，存在严重的心跳过缓风险。[3]

由于尚未将其作为单一药物进行广泛研究，尚不清楚单独使用会产生哪些具体副作用。目前仅在与索非布韦，或是与索非布韦/利巴韦林联合疗法时有不良事件的报告。[3]

采联合疗法（索非布韦 + 达拉他韦）时，有>5%以上的患者中常发生的不良事件有头痛和疲劳，在三重治疗（达卡他韦 + 索非布韦 + 利巴韦林）时，最常见的不良事件 (>10%) 有头痛、疲劳、恶心和溶血性贫血。[3]

达卡他韦可能会导致同时患有乙型肝炎和C型肝炎的人，其乙型肝炎重新被活化。欧洲药品管理局 (EMA) 建议在开始使用达卡他韦治疗之前，要对所有患者进行乙型肝炎筛检，以尽量减少乙型肝炎再被活化的风险。[10]

交互作用

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服用达卡他韦时，不得同时使用会强力诱导细胞色素P450的药物，因为会降低治疗效果和产生抗药性。[3]一些常见，会强力诱导细胞色素P450的药物有地塞米松、苯妥英、卡马西平、利福平和贯叶连翘（一种于欧美常见的草药）。[3]

达卡他韦是细胞色素P450和p-糖蛋白（英语：p-glycoprotein）的基质，因此含有前述两种酵素的强力诱导剂或是抑制剂的药物会干扰服用者体内的达卡他韦水平。[3]当达卡他韦与会影响细胞色素P450和p-糖蛋白的药物同时使用时，需进行达卡他韦剂量调整。当达卡他韦与逆转录酶抑制剂一起服用时，需要增加达卡他韦的剂量以克服细胞色素P450的诱导作用。而与酮康唑等抗真菌药物一起服用时，达拉他韦的剂量应予降低。达卡他韦目前与免疫抑制剂、类阿片药物、抗忧郁药、镇静剂和心血管药物同时使用时无需调整剂量。[11]

达卡他韦与胺碘酮及索非布韦同时使用可能会将心率严重减缓的风险升高。[3]

药理学

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NS5A在HCV复制中的作用

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NS5A是一种锌指（带锌的蛋白质二聚体），是HCV复制周期中的调节因子，含有一个氨基端双亲性螺旋和三个具有不同结合亲和力的功能区段。 氨基端与细胞膜结合，对于复制复合物有重要作用。功能区段 1（氨基酸401-60012）是NS5A的RNA结合区，功能区段 2参与RNA复制。区段 3与病毒组装相关。[12]

NS5A不仅与细胞膜、HCV复制复合物的其他非结构蛋白及病毒RNA结合，也与PI4KA（英语：PI4KA）等辅助因子结合。 PI4KA是一种激酶，可将肌醇环四位磷脂酰肌醇的羟基磷酸化。这种磷酸化会产生磷脂酰肌醇4-磷酸 (PI4P（英语：Phosphatidylinositol 4-phosphate）)，PI4P是通常位于高基氏体上的对接位点。 PI4P对于招募参与脂类转运的囊泡效应蛋白有其需要。因此PI4P对于维持高基氏体结构和高基氏体分泌非常重要。[13]

NS5A透过在功能区段 1上结合PI4KA，并在离开高基氏体的地方累积PI4P， 诱导膜网形成，这是一种透过招募脂质囊泡而从内质网生成的膜结构。 HCV的复制复合体位于这种网状结构上。透过PI4P招募这些膜和脂滴，病毒体可在病毒RNA复制后加以组装完成。.[14]

病毒体的RNA复制和组装取决于两种不同形式NS5A之间的比例。依NS5A的磷酸化率，可分为NS5A (p56) 和高度磷酸化的NS5A (p58)。 当p58的比率较高时，似乎会诱导HCV组装，而当p58不足时，会导致RNA复制。但科学界对NS5A磷酸化的实际作用尚不清楚。[15][16]

然而，NS5A不仅会调节HCV复制和组装，还可抑制细胞凋亡，因此受感染的细胞无法像正常细胞一样会自行分解，而达到遏制感染进行的效果。由于少了细胞凋亡，细胞基因组内的突变也无法引发细胞死亡。而会促进肿瘤的生长。[15]

作用机转

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NS5A在功能区段 1中包含有一结合空隙，达卡他韦可插入其中。由于达卡他韦的对称和氨基酸相关结构，可与结合空隙的氨基酸之间发生氢键相互作用。导致NS5A的结构改变而丧失作用，并抑制病毒形成。[17]

PI4KA的募集以及接下来PI4P累积因NS5A的结构受改变而无法进行。新的脂滴和膜成分不再能被膜网中的PI4P招募，且膜网本身也无法持续。但值得一提的是达卡他韦并不会直接抑制PI4KA，因为观察到在达卡他韦影响的细胞中，PI4P仍然存在于质膜和高基氏体中。达卡他韦也不抑制NS5A诱导的初始PI4KA离域，因为观察到达卡他韦对仅表达NS5A的细胞内的NS5A功能并无影响。达拉他韦很可能仅抑制与HCV复制复合物内其他蛋白质相关的NS5A的功能，就像抑制RNA复制酶NS4B一样。结论是此药物可能仅在HCV多肽完整表达的情况下抑制PI4P过度累积。[18]

此现象与NS5A的功能区段 1的结构有关。据观察，功能区段 1有两种不同的构形。达卡他韦与其中之一结合，并将功能区段 1锁定在该构像中。但NS5A仍然能够结合PI4KA，这可为前面提到的未感染细胞中的NS5A仍有功能提供解释。功能区段 1的第二种构像出现在未经药物影响的细胞中，最有可能与PI4P的过度累积有关，而PI4P的过度累积才能达到复制复合物和膜网的形成和维持。因此PI4KA仍可与NS5A相互作用，但由于结构封锁，NS5A无法像正常情况般有效活化PI4KA。[16]

抑制PI4P过度累积会导致膜网崩溃，并呈现一种由复制复合物蛋白质的大聚集结构。此外，NS5A似乎从膜网离域，进入胞质溶胶内的脂滴。[15]根据这项观察结果，HCV复制复合物和病毒体外壳可能仍会形成，但受到达卡他韦的干预而受严重损害。[16]

此外也观察到受达卡他韦治疗的受HCV感染细胞，会缺乏过度磷酸化形式的NS5A (p58)。目前尚不清楚达卡他韦是否直接抑制p58形成，或仅为一种副作用。但少了p58可能对于抑制病毒组装有重要作用。[16]

药物动力学

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每日口服60毫克的达卡他韦一次，约4天后，药物在人类受试者中达到稳态，给药后约2小时出现浓度峰值。[3]口服给药的生物利用度为67%。[3]达卡他韦主要经由肝脏酵素CYP3A4代谢，它也是p-糖蛋白的基质。[3]此药物是种血浆蛋白结合物质。在服用多次达卡他韦的人中，血浆蛋白结合率约为99%，与使用剂量强度无关。[3]口服剂量60毫克和静脉注射剂量100微克（μg）后的分布体积为47升。[3]静脉注射用的达卡他韦仍在试验阶段。

历史

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主条目：NS5A抑制剂的发现与开发（英语：Discovery and development of NS5A inhibitors）

达卡他韦是由必治妥施贵宝的科学家所发现，[17]然后开发出此药物，并于2010年发布首次I期试验结果。[17]

此药物于2014年8月在欧洲、2015年7月在美国、2015年12月在印度获准使用。它是NS5A抑制剂类别中首个进入市场的药物。[5]

社会与文化

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此药物已被被包含在世界卫生组织基本药物标准清单之中。[6]

经济学

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必治妥施贵宝于2014年12月宣布将根据各国的经济发展程度，会以不同价格在当地销售此药物，并将授权其他药厂制造通用名药物，在发展中国家销售。[19][20]

截至2016年1月，为期12周疗程的用药费用在美国约为63,000美元、在英国约为39,000美元、在法国约为37,000美元，而在埃及则约为525美元。[21]

研究

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已有测试，将达卡他韦与聚乙二醇干扰素（英语：pegylated interferon）及利巴韦林，[22]以及与其他有直接作用的抗病毒药物（包括阿苏那普韦（英语：asunaprevir）和索非布韦）进行联合治疗。[23]

参见

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  1. ^ Prescription medicines: registration of new chemical entities in Australia, 2015. Therapeutic Goods Administration (TGA). 2022-06-21 [2023-04-10]. （原始内容存档于2023-04-10）. 
  2. ^ 2.0 2.1 2.2 2.3 Daklinza film-coated tablets – Summary of Product Characteristics (SPC) - (eMC). Electronic Medicines Compendium. September 2016. （原始内容存档于2016-11-09）. 
  3. ^ 3.00 3.01 3.02 3.03 3.04 3.05 3.06 3.07 3.08 3.09 3.10 3.11 3.12 3.13 3.14 3.15 3.16 3.17 Daklinza (daclatasvir) tablets, for oral useInitial U.S. Approval: 2015. DailyMed. 2019-10-16 [2021-11-19]. （原始内容存档于2023-04-17）. 
  4. ^ 4.0 4.1 4.2 Daclatasvir Dihydrochloride. The American Society of Health-System Pharmacists. [2016-12-06]. （原始内容存档于2016-11-05）. 
  5. ^ 5.0 5.1 Hepatitis C Treatment Snapshots: Daclatasvir (PDF). amFAR TreatAsia. February 2016. （原始内容存档 (PDF)于2016-09-03）. 
  6. ^ 6.0 6.1 World Health Organization. World Health Organization model list of essential medicines: 21st list 2019. Geneva: World Health Organization. 2019. hdl:10665/325771 可免费查阅. WHO/MVP/EMP/IAU/2019.06. License: CC BY-NC-SA 3.0 IGO. 
  7. ^ Important information about the discontinuation of Daklinza. Bristol Myers Squibb. 2020-03-09 [2020-06-19]. （原始内容存档于2020-06-19）. 
  8. ^ Daklinza, INN-daclatasvir (PDF). [永久失效链接]
  9. ^ Pol S, Corouge M, Vallet-Pichard A. Daclatasvir-sofosbuvir combination therapy with or without ribavirin for hepatitis C virus infection: from the clinical trials to real life. Hepatic Medicine: Evidence and Research. March 2016, 8: 21–6. PMC 4786064 可免费查阅. PMID 27019602. doi:10.2147/HMER.S62014 可免费查阅. 
  10. ^ Direct-acting antivirals indicated for treatment of hepatitis C (interferon-free). European Medicines Agency (EMA). 2018-09-17 [2020-02-04]. （原始内容存档于2020-02-03）. 
  11. ^ Garimella T, You X, Wang R, Huang SP, Kandoussi H, Bifano M, et al. A Review of Daclatasvir Drug-Drug Interactions. Advances in Therapy. November 2016, 33 (11): 1867–1884. PMC 5083780 可免费查阅. PMID 27664109. doi:10.1007/s12325-016-0407-5. 
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  17. ^ 17.0 17.1 17.2 Belema M, Meanwell NA. Discovery of daclatasvir, a pan-genotypic hepatitis C virus NS5A replication complex inhibitor with potent clinical effect. Journal of Medicinal Chemistry. June 2014, 57 (12): 5057–71. PMID 24749835. doi:10.1021/jm500335h. 
  18. ^ Chukkapalli, Vineela; Berger, Kristi L. Daclatasvir inhibits hepatitis C virus NS5A motility and hyper-accumulation of phosphoinositides (PDF). Virology. 2014-12-26, 476 (2015): 168–179 [2024-02-01]. （原始内容存档 (PDF)于2024-02-01）. 
  19. ^ Edwards DJ, Coppens DG, Prasad TL, Rook LA, Iyer JK. Access to hepatitis C medicines. Bulletin of the World Health Organization. November 2015, 93 (11): 799–805. PMC 4622162 可免费查阅. PMID 26549908. doi:10.2471/BLT.15.157784. （原始内容存档于2016-11-09）. 
  20. ^ MSF Briefing Document May 2015 (PDF). Médecins Sans Frontières/Doctors Without Borders. [2016-11-09]. （原始内容 (PDF)存档于2017-01-18）. 
  21. ^ Hill A, Simmons B, Gotham D, Fortunak J. Rapid reductions in prices for generic sofosbuvir and daclatasvir to treat hepatitis C. Journal of Virus Eradication. January 2016, 2 (1): 28–31. PMC 4946692 可免费查阅. PMID 27482432. doi:10.1016/S2055-6640(20)30691-9. 
  22. ^ Peng Q, Li K, Cao MR, Bie CQ, Tang HJ, Tang SH. Daclatasvir combined with peginterferon-α and ribavirin for the treatment of chronic hepatitis C: a meta-analysis. SpringerPlus. 15 September 2016, 5 (1): 1569. PMC 5023653 可免费查阅. PMID 27652142. doi:10.1186/s40064-016-3218-x 可免费查阅. 
  23. ^ Sulkowski MS, Gardiner DF, Rodriguez-Torres M, Reddy KR, Hassanein T, Jacobson I, et al. Daclatasvir plus sofosbuvir for previously treated or untreated chronic HCV infection. The New England Journal of Medicine. January 2014, 370 (3): 211–21. PMID 24428467. doi:10.1056/NEJMoa1306218 可免费查阅. 

外部链接

[编辑]
  • Daclatasvir. Drug Information Portal. U.S. National Library of Medicine. [2024-02-11]. （原始内容存档于2017-01-24）. 
  • Daclatasvir dihydrochloride. Drug Information Portal. U.S. National Library of Medicine. [2024-02-11]. （原始内容存档于2021-12-04）. 
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