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青霉胺

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青霉胺
临床资料
商品名英语Drug nomenclatureCuprimine, Cuprenyl, Depen
其他名称D-penicillamine
AHFS/Drugs.comMonograph
MedlinePlusa618021
核准状况
怀孕分级
  • : D
给药途径By mouth (capsules)
ATC码
法律规范状态
法律规范
药物动力学数据
生物利用度Variable
药物代谢Liver
生物半衰期1小时
排泄途径Kidney
识别信息
  • (2S)-2-amino-3-methyl-3-sulfanylbutanoic acid
CAS号52-67-5  checkY
PubChem CID
IUPHAR/BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
CompTox Dashboard英语CompTox Chemicals Dashboard (EPA)
ECHA InfoCard100.000.136 编辑维基数据链接
化学信息
化学式C5H11NO2S
摩尔质量149.21 g·mol−1
3D模型(JSmol英语JSmol
  • CC(C)([C@H](C(=O)O)N)S
  • InChI=1S/C5H11NO2S/c1-5(2,9)3(6)4(7)8/h3,9H,6H2,1-2H3,(H,7,8)/t3-/m0/s1 checkY
  • Key:VVNCNSJFMMFHPL-VKHMYHEASA-N checkY

青霉胺,以Cuprimine品牌销售,是一种主要用于治疗威尔逊氏病的口服药物[1] [2],还用于患有尿胱氨酸水平高类风湿性关节炎以及各种重金属中毒的肾结石患者[1][2]

医疗用途

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美国 1970 年批准青霉胺用于医疗用途,并且在世界卫生组织的基本药物清单[1] [3]

青霉胺可以用作螯合剂于:

在胱氨酸尿症(一种遗传性疾病,其中高尿胱氨酸水平导致胱氨酸结石形成)中,青霉胺可以与半胱氨酸结合产生比胱氨酸更易溶解的混合二硫化物。[7]

青霉胺可以用于治疗硬皮病[8]

对常规疗法的充分试验没有反应的严重活动性类风湿性关节炎患者,青霉胺可用作缓解疾病的抗风湿药(DMARD) 进行治疗 [9]。尽管由于 TNF 抑制剂、托珠单抗和托法替尼的使用,青霉胺如今已经较少使用。青霉胺通过减少T淋巴细胞数量、抑制巨噬细胞功能、减少IL-1 、减少类风湿因子和防止胶原交联来起作用。

不利影响

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骨髓抑制味觉障碍厌食呕吐腹泻是最常见的副作用,约 20-30% 接受青霉胺治疗的患者会产生, 青霉胺常见的副作用还包括皮疹以及白细胞减少[10][11][1]其他严重的副作用包括肝病闭塞性细支气管炎重症肌无力[1]并且不建议红斑狼疮患者使用青霉胺, [2]怀孕期间使用也可能会对婴儿造成伤害[2]


其他可能的不良反应包括:

化学结构

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D-(–)-(S)-青霉胺(有抗关节炎作用)
L-(+)-(R)-青霉胺(有毒)
青霉胺对映体

青霉胺是一种三官能有机化合物,由硫醇羧酸组成,结构上类似于 α-氨基酸半胱氨酸,但在硫醇上有孪生二甲基取代基。像大多数氨基酸一样,是一种无色固体,在生理pH值下以两性离子的形式存在。

青霉胺是一种手性药物,具有一个立体中心,以一对对映异构体的形式存在,如图所示。 (S)对映异构体,具有抗关节炎作用,L-青霉胺(R绝对构型)是有毒的,因为它会抑制吡哆醇(即维生素B6 )起作用。[18] [19]该对映异构体是青霉素的代谢物,但本身没有抗生素特性。 [20]多种青霉胺-铜复合结构已知。 [21]

历史

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John Walshe于1956年首次描述了青霉胺在威尔逊病中的使用。 [22]他在服用青霉素的患者(包括他自己)的尿液中发现了这种化合物,并通过实验证实它通过螯合作用增加了尿铜的排泄。他最初难以说服当时的几位世界专家(丹尼·布朗和卡明斯),因为其他人认为威尔逊病的主要问题不在于铜稳态,而是氨基酸代谢问题,并且应该使用二巯基丙醇作为螯合剂。后来经研究证实了以铜-中心理论和D-青霉胺的功效。 Walshe 还率先在 Wilson 开创了其他的螯合剂如三亚乙基四胺和四硫代钼酸盐[23]

青霉胺首先由约翰·康福斯罗伯特·罗宾逊的监督下合成。 [24]

1964 年出现第一个成功案例以来,青霉胺一直用于治疗类风湿性关节炎。 [25]

成本

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在美国,Valeant在2016年将药物成本从每月约500美元提高到24,000美元。 [26]

参考文献

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  1. ^ 1.0 1.1 1.2 1.3 1.4 Penicillamine. The American Society of Health-System Pharmacists. [8 December 2016]. (原始内容存档于21 December 2016). 
  2. ^ 2.0 2.1 2.2 2.3 WHO Model Formulary 2008. 2009: 64, 592. ISBN 9789241547659. World Health Organization (2009). Stuart MC, Kouimtzi M, Hill SR (eds.). WHO Model Formulary 2008. pp. 64, 592. hdl:10665/44053. ISBN 9789241547659.
  3. ^ World Health Organization model list of essential medicines: 21st list 2019. Geneva. 2019. WHO/MVP/EMP/IAU/2019.06. License: CC BY-NC-SA 3.0 IGO. 
  4. ^ Peisach, J.; Blumberg, W. E. A mechanism for the action of penicillamine in the treatment of Wilson's disease. Molecular Pharmacology. 1969, 5 (2): 200–209. PMID 4306792. 
  5. ^ Peterson, R. G.; Rumack, B. H. D-Penicillamine therapy of acute arsenic poisoning. The Journal of Pediatrics. 1977, 91 (4): 661–666. PMID 908992. doi:10.1016/S0022-3476(77)80528-3. 
  6. ^ Hall, A. H. Chronic arsenic poisoning. Toxicology Letters. 2002, 128 (1–3): 69–72. PMID 11869818. doi:10.1016/S0378-4274(01)00534-3. 
  7. ^ 7.0 7.1 Rosenberg, L. E.; Hayslett, J. P. Nephrotoxic Effects of Penicillamine in Cystinuria. JAMA: The Journal of the American Medical Association. 1967, 201 (9): 698–9. PMID 6071831. doi:10.1001/jama.1967.03130090062021. Rosenberg, L. E.; Hayslett, J. P. (1967). "Nephrotoxic Effects of Penicillamine in Cystinuria". JAMA: The Journal of the American Medical Association. 201 (9): 698–9. doi:10.1001/jama.1967.03130090062021. PMID 6071831.
  8. ^ Steen, V. D.; Medsger Jr, T. A.; Rodnan, G. P. D-Penicillamine therapy in progressive systemic sclerosis (scleroderma): A retrospective analysis. Annals of Internal Medicine. 1982, 97 (5): 652–659. PMID 7137731. doi:10.7326/0003-4819-97-5-652. 
  9. ^ Cuprimine (penicillamine) Capsules for Oral Use. U.S. Full Prescribing Information (PDF). [29 April 2016]. (原始内容 (PDF)存档于8 September 2015). 
  10. ^ Grasedyck, K. D-Penicillamine—side effects, pathogenesis and decreasing the risks. Zeitschrift für Rheumatologie. 1988,. 47 Suppl 1: 17–19. PMID 3063003. 
  11. ^ 11.0 11.1 11.2 Camp, A. V. Penicillamine in the treatment of rheumatoid arthritis. Proceedings of the Royal Society of Medicine. 1977, 70 (2): 67–69. PMC 1542978可免费查阅. PMID 859814. doi:10.1177/003591577707000201. Camp, A. V. (1977). "Penicillamine in the treatment of rheumatoid arthritis". Proceedings of the Royal Society of Medicine. 70 (2): 67–69. doi:10.1177/003591577707000201. PMC 1542978. PMID 859814.
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  14. ^ Chalmers, A.; Thompson, D.; Stein, H. E.; Reid, G.; Patterson, A. C. Systemic lupus erythematosus during penicillamine therapy for rheumatoid arthritis. Annals of Internal Medicine. 1982, 97 (5): 659–663. PMID 6958210. doi:10.7326/0003-4819-97-5-659. 
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  16. ^ Underwood, J. C. E. General and Systemic Pathology. Elsevier Limited. 2009. ISBN 978-0-443-06889-8. 
  17. ^ Taylor; Cumming; Corenblum. Successful treatment of D-penicillamine-induced breast gigantism with danazol. Br Med J. January 31, 1981, 282 (6261): 362–3. PMC 1504185可免费查阅. PMID 6780026. doi:10.1136/bmj.282.6261.362-a. 
  18. ^ Ariens, E.J. Chiral Separations by HPLC. Chichester: Ellis Horwwod, Chichester. 1989: 31–68. 
  19. ^ Aronson, J. K. Meyler's Side Effects of Analgesics and Anti-inflammatory Drugs. Amsterdam: Elsevier Science. 2010: 613. ISBN 9780080932941. (原始内容存档于2017-09-10). 
  20. ^ Parker, C. W.; Shapiro, J.; Kern, M.; Eisen, H. N. Hypersensitivity to penicillenic acid derivatives in human beings with penicillin allergy. The Journal of Experimental Medicine. 1962, 115 (4): 821–838. PMC 2137514可免费查阅. PMID 14483916. doi:10.1084/jem.115.4.821. 
  21. ^ Birker, Paul J. M. W. L.; Freeman, Hans C. Structure, properties, and function of a copper(I)–copper(II) complex of D-penicillamine: pentathallium(I) μ8-chloro-dodeca(D-penicillaminato)octacuprate(I)hexacuprate(II) n-hydrate. J. Am. Chem. Soc. 1977, 99 (21): 6890–6899. PMID 903530. doi:10.1021/ja00463a019. 
  22. ^ Walshe, J. M. Wilson's disease; new oral therapy. Lancet. Jan 1956, 270 (6906): 25–6. PMID 13279157. doi:10.1016/S0140-6736(56)91859-1. 
  23. ^ Walshe, J. M. The Story of Penicillamine: a Difficult Birth. Mov. Disord. Aug 2003, 18 (8): 853–9. PMID 12889074. doi:10.1002/mds.10458. 
  24. ^ Oakes, Elizabeth H. Encyclopedia of World Scientists. Infobase Publishing. 2007: 156 [2021-10-18]. ISBN 9781438118826. (原始内容存档于2021-10-18). 
  25. ^ Jaffe, I. A. Rheumatoid Arthritis with Arteritis; Report of a Case Treated with Penicillamine. Annals of Internal Medicine. 1964, 61: 556–563. PMID 14218939. doi:10.7326/0003-4819-61-3-556. 
  26. ^ Petersen, Melody. How 4 drug companies rapidly raised prices on life-saving drugs. Los Angeles Times. [27 March 2019]. (原始内容存档于2019-03-27). 

外部链接

[编辑]
  • Penicillamine. Drug Information Portal. U.S. National Library of Medicine. [2021-10-18]. (原始内容存档于2019-12-05).