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复合口服避孕药

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复合口服避孕药(COCP)
Pilule contraceptive.jpg
背景
生育控制種類 激素
初次使用日期 1960年: 美國
失效比率 (第一年)
完美使用 0.3[1]%
一般使用 9[1]%
用法
持續期間 1–4日
可逆性
注意事項 每天同一时间服用
醫師診斷 6个月
優點及缺點
是否可以防止性傳播疾病
週期 可能减少疼痛
是否影響體重
好處 减少死亡风险[2],减少各种癌症死亡概率[2]。减少卵巢癌子宫内膜癌风险。可治疗粉刺多囊卵巢綜合症经前焦虑症子宮內膜異位症
風險 不育、某些癌症[3][4]DVT中風[5]心血管疾病[6]
Medical notes
与抗生素利福平[7],金丝桃和一些抗癫痫药相抵触, 也有呕吐和腹泻。有偏头痛历史者应小心。

复合口服避孕药,也叫复方口服避孕药,是目前最常见的避孕药。它是一种通过服用复合雌激素孕激素来控制生育的方法。如女性正确地根据药物说明,每日规律服用这种药,可达到避孕的效果。在1960年,美国第一次批准使用避孕药,使之成为非常普及的生育控制方法。目前(2015年)世界上有约有8.8%的已婚或同居育龄妇女(15-49岁)采用各类避孕药避孕[8]。它的使用受到不同的国家[8]、年龄[9]、教育、收入和结婚状态等[10]因素的影响。大约960万(15.6%育龄)美国妇女使用口服避孕药(2014年)[11],四分之一16-49岁的英国妇女服用避孕药(2005年)[12],在日本(1950-2014年数据)却只有3%的妇女使用避孕药[13]

对避孕药副作用的争议一直不断。经过数十年的研究,医学界已经基本确认复合口服避孕药不会造成癌症以及肥胖,并且普遍认为,相对意外怀孕造成的危害,服用避孕药对妇女健康利远大于弊。因为无论对于第一年新使用者还是有经验的完美使用者,避孕药都是目前失败率最低的避孕手段。[14][4]

注:本条目中单指避孕药(The Pill)时意为复合避孕药(COCP)和单一激素避孕药(POP)的统称,因为一些研究将两种短效口服避孕药一起统计,而两种药的全部统计结果基本适用于复合避孕药。因为复合避孕药效果好,而目前单一激素避孕药对乳腺癌的影响仍然不确定而且服用时间限制严格,因此一直以来普遍使用的短效口服避孕药基本都是复合避孕药。[15]

历史[编辑]

孕激素的排卵抑制效果[编辑]

二十世纪三十年代时,Andriy Stynhach 已经提纯了类固醇激素,例如雄激素雌激素孕激素,并且发现高剂量的类固醇激素可以抑制排卵[16][17][18][19] ,Makepease 等人1937年的研究表明给动物注射孕酮能抑制排卵。[20]但是从动物体内提炼激素的成本极高。[21]

1939年宾夕法尼亚州立大学有机化学教授罗素·厄尔·马克,发明了用植物类固醇皂苷配基英语sapogenin合成孕酮的方法。[22]一开始使用的是取自墨西哥菝葜的菝葜皂苷元,成本仍然比较昂贵。经过3年的植物学研究,在墨西哥奧里薩巴附近的雨林中发现几种不可食用的墨西哥薯蓣(Dioscorea mexicana英语Dioscorea mexicanaDioscorea composita英语Dioscorea composita)中提取的皂苷 更好。皂苷可以在实验室中转化为薯蓣皂苷配基。他随后离开大学,于1944年在墨西哥城合伙创办了 Syntex英语Syntex(该公司50年后被罗氏收购[23])。Syntex打破了欧洲制药公司对类固醇激素的垄断,使孕酮价格在8年内降到了原来的1/200。 [24][21][22][25][26][27][28][29][30][31][32][33][34]

1951年,伍司特实验生物学基金会英语Worcester Foundation for Experimental Biology 的生殖生理学家 格雷戈里·平卡斯張明覺在兔子身上重复并扩展了Makepeace et al. 的实验并于1953年发表,显示了孕酮可以抑制排卵。[20][35] 通过美国计划生育联合会 (PPFA)的创始人山額夫人,避孕运动支持者、妇女政权论者慈善家Katharine Dexter McCormick英语Katharine Dexter McCormick了解到了平卡斯的避孕研究,以及PPFA对该研究兴趣不大而资助微薄的状况。她给予50倍于PPFA的资助来扩大和加速该研究。[28][36]

平卡斯和 McCormick 招募了哈佛医学院婦產科學临床教授、布莱根妇女医院的妇产科主任、治疗不孕的专家约翰·洛克来领导对人类女性的临床研究。在1952年的一次学术会议中,平卡斯和洛克发现他们在用相似的手段研究相反的问题。洛克曾经在1952年给他的80个不孕患者给予持续升高剂量的口服雌激素(从5到30 mg/天己烯雌酚)和孕酮(从50到300 mg/天)来诱导为期3个月的不排卵“假孕英语high-dose estrogen/pseudopregnancy”,4个月之后,15%的患者怀孕了。[28][29][37] 1953年,根据平卡斯的建议,洛克又在他的27名不孕症患者中诱导了一个为期3个月的假孕期,这次每天口服均为300 mg/天,且间断服用,只在月经周期第5-24天连续服用20天,之后停药诱发撤退性出血模拟月经来潮。[38]这在接下来的四个月内产生了相同的15%怀孕率,且没有先前持续的雌激素和孕酮方案引发的闭经[38]但是,20%的女性经历了突破性出血英语breakthrough bleeding(异常阴道出血),在第一个周期,只有85%的女性没有排卵,这表明需要更高和更昂贵的口服黄体酮才能从一开始就持续抑制排卵。[38]Ishikawa及其同事发现了类似的结果,300毫克/天口服孕酮只能让“一定比例”的人不排卵。[39]尽管口服孕酮对排卵的抑制作用不完全,但两项研究中假孕的3个月内均没有发生妊娠,尽管这可能仅仅是偶然的原因。[39][40] 但是,Ishikawa et al. 报道,服用口服黄体酮的妇女的宫颈粘液变得难以接受精子,这可能是她们没有怀孕的原因。[39][40]

经过上述临床研究,由于需要更高剂量致使成本昂贵、不完全的排卵抑制作用,以及太容易造成突破性出血,用孕酮作口服避孕药的方案被抛弃了[20][41] ,取而代之的是合成的黄体制剂[20][41]。通过平卡斯与医药企业的良好关系,張明覺与他的合作者得以从数百种化合物中筛查具有孕酮活性的药物。1956年,该系列研究发现,最有效防止动物怀孕的药物是 Syntex 的炔诺酮和 G.D. Searle 的异炔诺酮诺乙雄龙[35]炔诺酮(英语:Norethisterone 或 英语:norethindrone)由Syntex的化学家卡尔·杰拉西Luis Miramontes英语Luis E. MiramontesGeorge Rosenkranz英语George Rosenkranz 在1951在墨西哥城合成;异炔诺酮(英语:Noretynodrel 或 英语:norethynodrel,炔诺酮的一种同分异构体)由 Searle 的Frank B. Colton英语Frank B. Colton伊利诺伊州在1952年合成,诺乙雄龙(英语:norethandrolone)在1953年合成.[21] 1954年12月,洛克对三种人工孕激素的排卵抑制效果开展了首次临床研究,为期三个月,50位不孕患者,每月服药21天(月经周期第5-25天,之后停药出血),每天5–50 mg。5 mg的 炔诺酮或异炔诺酮或任何剂量的诺乙雄龙都能抑制排卵,但是会造成突破性出血;10 mg或以上的炔诺酮或异炔诺酮则能在不造成突破性出血的情况下抑制排卵,且随后的5个月内有14%的怀孕率。平卡斯和洛克最终选择 Searle 的异炔诺酮作第一次避孕临床实验的候选药物,援引了动物测试中 Syntex 的炔诺酮轻微的雄激素活性。[42][43]

复合雌激素与孕激素[编辑]

随后人们发现炔诺酮和异炔诺酮中都混入了一定水平的中间产物炔雌醇甲醚英语mestranol(英语:mestranol,又称美雌醇)。该物质为一种雌激素。在洛克1954-55年的临床研究中,混入的美雌醇比例为4-7%,如若进一步提纯将美雌醇比例降低到1%则会引发突破性出血。于是美雌醇被作为添加剂有意加入异炔诺酮制剂中,以达到2.2%,这个比例是在1956年的避孕临床研究(见下)中被发现与突破性出血不相关的。异炔诺酮与美雌醇的混合制剂被给予商品名 Enovid

[43][44]

异炔诺酮的首次避孕临床测试于1956在美国的非建制属地波多黎各开展。[45][46][47][48][49][50][51] 参与实验的志愿者是寻求生育控制的波多黎各女性,她们并未被告知正在参与的是临床试验,也不知道药物的安全性和有效性有待检验,也不知道药物可能有副作用。[52] 1956年6月,第二项对 Enovid 和炔诺酮的避孕试验在美国洛杉矶开展[26][53]。 1957年1月23日,Searle 举办了一场研讨会,回顾了1956年对 Enovid 的不孕治疗和避孕研究,并总结到Enovid中的雌激素含量可以降低33%,以降低雌激素引发的胃肠道副作用风险,又不至于太提升突破性出血风险[54]

在亚洲国家的误解[编辑]

长期以来在中国大陸、日本亚洲国家对复合避孕药有长期的误解和担忧。原因可能因为早期的长效避孕药以及紧急避孕药造成的副作用较大,而很多民众不能区分不同类型的避孕药,1980年代起,中国大陸大规模推广宫内节育器,让人们形成了“节育器最有效”的观念;中国大陸和日本为了防止大肆蔓延的性病宣传避孕套是最安全的手段,却混淆了防性传播疾病和防止意外怀孕的安全性。 [55] [56][57]

日本医学学会曾因为担心避孕药的长期作用和不能防止性病的原因阻止口服避孕药被批准长达将近40年之久。1999年才正式批准,并且要求服用者每2个月就要接受一次妇科盆腔和性病检查。相对的,在美国和欧洲国家只需要每1-2年做一次常规检查。到2004年止,日本80%的避孕方法为避孕套,或许这是日本艾滋病比例如此之低的原因。避孕藥是完全無法預防或防止任何性傳染疾病的傳播。[56]

使用和包装[编辑]

用了一半的LevlenED避孕药

复合避孕药应该在每天同一时间服用。如果忘记服用一粒并超过12小时,避孕效果会降低。[58] 多数牌子的避孕药都是使用两种包装法之一: 每板21片,然后停药一周;每板28片,其中21片避孕药,跟着一周安慰剂例如糖片或是質補充劑。 [59]

效果[编辑]

复合口服避孕药作为目前最有效的避孕手段,有两种衡量有效率的方法。一种是完美服用比率,就是完全按要求服用;一种是第一年实际平均比率,就是考虑实际忘记服用等情况的比率。[60]

服用复合避孕药却意外怀孕的比例跟统计人群有关,典型的是第一年2-8%。完美服用比率则为0.3%[60]。相比起来避孕套的第一年平均失败率14%,完美使用时失败率为3%,甚至一些西方医学专家不建议使用。[61]

北京大学第三医院武淑英教授和郑淑蓉教授的研究认为,人流率和避孕药的使用率相关。她们提供的数据表明,大陸20―29岁的妇女中,人流率是62%,而荷兰的人流率为5.1%。与之相对应的是大陸2.3%和荷兰36%的避孕药使用率。在15―45岁的女性中,法国澳大利亚英国瑞典的避孕药使用率在20%―30%之间,人流率都在千分之十几的水平;排名最后的日本人流率高达84%,其避孕药使用率只有1%。中國避孕失败的已婚妇女有56%使用避孕套,24%使用宫内节育器;而避孕失败的未婚妇女主要使用避孕套(71%)。研究表明,避孕药的可靠性比避孕套高10―15倍,比节育器高1.5―4倍。[57]而事實上影響中國墮胎率的最大因素為國家一孩政策

作用机制[编辑]

复合避孕药的首要作用是阻止释放促性腺激素的办法阻止排卵. [60][62][63][64][65]

所有含有孕激素的作用机制是用增加宫颈液的粘稠度来阻止精子穿越宫颈到达子宫输卵管[65]

副作用[编辑]

不同的来源报告了不同类型的副作用,最常见的是突破出血,即在两个月经周期之间出血。 新墨西哥州大学的研究表明大多数(60%)使用者报告完全没有副作用,绝大多数觉得有副作用的人报告只有非常轻微的副作用。1992法国的一篇法国报道说50%停止使用避孕药的妇女是因为月经不调,例如突破出血或者月经停止。[66]

长期作用[编辑]

英国The GPs Oral Contraception Study研究显示45岁之前停止服药5-9年之前的妇女有略微高比例的死亡率。但年纪大一些后这些服用过避孕药的妇女的死亡率显著下降。 此项目的研究者说,避孕药可以有效预防肠道、子宫和卵巢癌。但Hannaford教授推断原因也有可能服用避孕药的妇女更关心自己的健康,做更多的体检。他说“这个研究带来的信息是,如果妇女长期服用避孕药,他们的健康问题的风险并没有增加,甚至对健康更有益”,但是“我们并不推荐妇女用服用避孕药的办法防治相关癌症”[67]

血栓[编辑]

请见#注意事项和禁忌症一节

乳腺癌风险有限[编辑]

关于乳腺癌风险和荷尔蒙类避孕药的研究是复杂而看似矛盾的。[68]总体来说,大多数研究没有发现口服避孕药对于乳腺癌风险的总体提升[69]。即使发现风险提升,此效果也在停药后几年内消失,且阳性研究涉及的多为雌激素含量较高的老版避孕药。不过BRAC突变携带者需谨慎服用避孕药。避孕药对乳腺癌风险的提升也受年龄影响,45岁以上最高。[69]

1996年的一个对总数超过15万妇女,54 个乳腺癌研究的综合数据分析发现:“分析结果提供的有力证据表明两个主要结论:第一,正在服用复方口服避孕药和已经停药10年以内的妇女增加了很小的被诊断出乳腺癌的风险。第二,对于停药10年以后的妇女的风险则没有明显增加。在已经被确诊乳腺癌的妇女中,服用复合口服避孕药的比从未用药的人更早的被诊断出来。”[4] 数据分析表明,口服避孕药对乳腺癌有非常少或者完全并没有生理学影响,但这些妇女通常寻求更多的妇科检查,因此更容易发现早期的乳腺癌[70][71]

对体重的影响[编辑]

避孕药对体重的影响主要是由1970年代避孕药多有一定雄激素活性造成的,而新型避孕药中的孕激素对雄激素受体没有亲和力,不会增重。[57]

1992年法国一篇文章报道了一组15–19岁青少年在1982年停止用药的调查报告,20–25% 报告说因为体重增加还有25%因为害怕得癌症[66]

今天,很多医生都认为大众认为避孕药造成体重增加的想法是不正确甚至危险的。一篇英国研究总结说没有任何证据表面现代低剂量避孕药会导致体重增加,但是因为担心体重增加却会导致停药而意外怀孕,对于少女来说这种现象尤其严重。[14]

对性能力的影响[编辑]

复合避孕药对性能力可能有好的或者坏的影响。妇女因为不用担心怀孕,在心理上可以尽情享受性的快乐。复合避孕药可能使阴道更加润滑;但也有妇女报告说性慾低下而导致阴道干燥。[72][73]

对生殖能力的影响[编辑]

对于已经淘汰的长效避孕药才有停药3―6个月再妊娠的说法。但对于现代复合避孕药,没有任何临床研究证明需要停药。 北京大学第三医院的伍思特教授提出,“如果想怀孕,只要停服避孕药即可。”研究发现,服用避孕药的妇女怀孕生产后,后代出现先天性心脏缺陷肢体短小的风险与没有服过避孕药的妇女的孩子相比,基本没有差别。郑淑蓉教授认为,避孕药能有效防止异位妊娠,阻止下生殖道感染发展为盆腔感染,对保护女性生育能力有好处。 [57]

对忧郁症的影响[编辑]

大脑血清素的含量是影响忧郁症的重要因素。早期的避孕药含有大量激素,被证明会显著降低大脑血清素水平。[60] 而单一激素避孕药会导致忧郁症恶化。[74] 但低激素复合口服避孕药对忧郁症的影响仍然有争议。[60] [75]

高血压[编辑]

孕激素会影响体内氨基肽酶的水平,这种可能破坏血管舒缓激肽,最终有可能提高高血压的风险。[76]

脱发[编辑]

就像妇女生育后脱发一样,停止服用避孕药后女性体内激素的变化可能导致短时间的脱发,但过一段时间就会长回来。[77]

有益健康[编辑]

口服避孕药还可以预防直肠癌,治疗盆腔炎痛经经前综合症粉刺[78] 并且避孕药减缓子宫内膜异位卵巢多囊综合症贫血的症状。[79].

阿伯丁大学Professor Philip Hannaford领导的the Royal College of GPs Oral Contraception Study研究小组在英国医学期刊(British Medical Journal)上发表的最新研究成果:经过40年的研究,统计了超过46,000个妇女进行对比试验,发现每100,000服用避孕药的妇女中,比其他避孕方式的平均少死亡52人 [80],服用避孕药的妇女预期死亡率比不服用者低12%[67]。这个研究基于旧式的避孕药,因此新式(激素含量更低)的避孕药可能没有这个“功效”。

研究表明使用口服避孕药至少5年以上,可以使以后一生得卵巢癌的几率降低50%。[81]另一篇论文则表明,比起从未用过口服避孕药的妇女来说,使用复合避孕药可以使卵巢癌几率降低40%,子宫内膜癌降低50%,而且随用药时间增加获得癌症风险逐渐降低,用药超过10年则使这两种癌症几率降低80%。[62]

注意事项和禁忌症[编辑]

口服避孕药可能会影响凝血,因为其中的雌激素影响了凝血因子的合成,增加深静脉血栓(DVT)和肺栓塞中风心肌梗死的风险。一般被认为复方口服避孕药的禁忌症为:已经发病的 心血管疾病患者,家族内有女性血栓类病史(如遗传因子V Leiden突变),高胆固醇血症(高胆固醇),35岁以上的吸烟者 ,以及生育后21天内的妇女(或哺乳期的28天内的,或有血栓风险的,在生育后的42天内不得服用。风险因素包括肥胖或进行过剖腹产)。[82][83][84]单纯肥胖不被认为是使用避孕药的禁忌症。[85]

医学权威现在已经普遍接受服用口服避孕药对健康造成的风险低于怀孕和生育。[86] 并且“任何避孕方法对健康的好处远远大于其风险”(世界卫生组织)[87] 一些组织则认为,比较一种避孕方法,把一个避孕方法与怀孕相比是不恰当的,而应该比较现有的避孕方法的安全性。[88]

非治疗用途[编辑]

避孕药的荷尔蒙可以用来治疗一些临床疾病,如多囊卵巢综合征 (PCOS)的,子宫内膜异位症子宫腺肌病,与月经贫血,痛经。此外,口服避孕药是治疗轻度或中度痤疮的常规药物。 避孕药也可以调整不规则和异常的月经周期,和功能失调性子宫出血。此外,避孕药提供了一些对非癌症的乳房发育保护,防止宫外孕和阴道干燥,和更年期有关的性交疼痛。[89]

参考资料[编辑]

  1. ^ 1.0 1.1 Trussell, James. Contraceptive efficacy. (编) Hatcher, Robert A.; Trussell, James; Nelson, Anita L.; Cates, Willard Jr.; Kowal, Deborah; Policar, Michael S. (eds.). Contraceptive technology 20th revised. New York: Ardent Media. 2011: 779–863. ISBN 978-1-59708-004-0. ISSN 0091-9721. OCLC 781956734.  Table 26–1 = Table 3–2 Percentage of women experiencing an unintended pregnancy during the first year of typical use and the first year of perfect use of contraception, and the percentage continuing use at the end of the first year. United States.
  2. ^ 2.0 2.1 Hannaford, Philip C.; Iversen, Lisa; Macfarlane, Tatiana V.; Elliot, Alison; Angus, Valerie; Lee, Amanda J. Mortality among contraceptive pill users: cohort evidence from Royal College of General Practitioners' Oral Contraception Study. BMJ. March 11, 2010, 340: c927. PMC 2837145. PMID 20223876. doi:10.1136/bmj.c927. 
  3. ^ IARC working group. Combined Estrogen-Progestogen Contraceptives (PDF). IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans (International Agency for Research on Cancer). 2007, 91. 
  4. ^ 4.0 4.1 4.2 Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Breast cancer and hormonal contraceptives: collaborative reanalysis of individual data on 53,297 women with breast cancer and 100,239 women without breast cancer from 54 epidemiological studies. Lancet. 1996, 347 (9017): 1713–27. PMID 8656904. doi:10.1016/S0140-6736(96)90806-5. 
  5. ^ Kemmeren, J. M.; Tanis, BC; Van Den Bosch, MA; Bollen, EL; Helmerhorst, FM; Van Der Graaf, Y; Rosendaal, FR; Algra, A. Risk of Arterial Thrombosis in Relation to Oral Contraceptives (RATIO) Study: Oral Contraceptives and the Risk of Ischemic Stroke. Stroke. 2002, 33 (5): 1202–8. PMID 11988591. doi:10.1161/01.STR.0000015345.61324.3F. 
  6. ^ Baillargeon, J.-P. Association between the Current Use of Low-Dose Oral Contraceptives and Cardiovascular Arterial Disease: A Meta-Analysis. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2005, 90 (7): 3863–70. PMID 15814774. doi:10.1210/jc.2004-1958. 
  7. ^ Planned Parenthood - Birth Control Pills
  8. ^ 8.0 8.1 UN, Department of Economic and Social Affairs, Population Division. Trends in Contraceptive Use Worldwide 2015 (PDF). New York: United Nations. 2015: 51. ISBN 978-92-1-151546-6. 
  9. ^ 行政院性別平等會-性別統計資料庫. www.gender.ey.gov.tw. [2019-07-23]. 
  10. ^ Mosher WD, Martinez GM, Chandra A, Abma JC, Willson SJ. Use of contraception and use of family planning services in the United States: 1982–2002 (PDF). Adv Data. 2004, (350): 1–36. PMID 15633582. 
  11. ^ Contraceptive Use in the United States. Guttmacher Institute. 2018-07 [2019-07-23] (英语). 
  12. ^ Taylor, Tamara; Keyse, Laura; Bryant, Aimee. Contraception and Sexual Health, 2005/06 (PDF). London: Office for National Statistics. 2006. ISBN 1-85774-638-4. (原始内容 (PDF)存档于2007-01-09).  16–49英国女性: 24% (17% 使用复合避孕药, 5% 使用仅孕激素避孕药, 2% 避孕药类型未知)
  13. ^ Yoshida H, Sakamoto H, Leslie A, Takahashi O, Tsuboi S, Kitamura K. Contraception in Japan: Current trends. Contraception. June 2016, 93 (6): 475–7. PMID 26872717. doi:10.1016/j.contraception.2016.02.006. 
  14. ^ 14.0 14.1 Gupta S. Weight gain on the combined pill—is it real?. Hum Reprod Update. 2000, 6 (5): 427–31. PMID 11045873. doi:10.1093/humupd/6.5.427. 
  15. ^ IARC Working Group on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans. Hormonal contraceptives, progestogens only. Hormonal contraception and post-menopausal hormonal therapy; IARC monographs on the evaluation of carcinogenic risks to humans, Volume 72. Lyon: IARC Press. 1999: 339–397. ISBN 92-832-1272-X. 
  16. ^ Goldzieher JW, Rudel HW. How the oral contraceptives came to be developed. JAMA. 1974, 230 (3): 421–5. PMID 4606623. doi:10.1001/jama.230.3.421. 
  17. ^ Goldzieher JW. Estrogens in oral contraceptives: historical perspective. Johns Hopkins Med J. 1982, 150 (5): 165–9. PMID 7043034. 
  18. ^ Perone N. The history of steroidal contraceptive development: the progestins. Perspect Biol Med. 1993, 36 (3): 347–62. PMID 8506121. 
  19. ^ Goldzieher JW. The history of steroidal contraceptive development: the estrogens. Perspect Biol Med. 1993, 36 (3): 363–8. PMID 8506122. 
  20. ^ 20.0 20.1 20.2 20.3 Pincus G, Bialy G. Drugs Used in Control of Reproduction. Adv Pharmacol. 1964, 3: 285–313. PMID 14232795. doi:10.1016/S1054-3589(08)61115-1. The original observation of Makepeace et al. (1937) that progesterone inhibited ovulation in the rabbit was substantiated by Pincus and Chang (1953). In women, 300 mg of progesterone per day taken orally resulted in ovulation inhibition in 80% of cases (Pincus, 1956). The high dosage and frequent incidence of breakthrough bleeding limited the practical application of the method. Subsequently, the utilization of potent 19-norsteroids, which could be given orally, opened the field to practical oral contraception. 
  21. ^ 21.0 21.1 21.2 Maisel, Albert Q. The Hormone Quest. New York: Random House. 1965. 
  22. ^ 22.0 22.1 Asbell, Bernard. The Pill: A Biography of the Drug That Changed the World. New York: Random House. 1995. ISBN 0-679-43555-7.  引用错误:带有name属性“asbell”的<ref>标签用不同内容定义了多次
  23. ^ Freudenheim, Milt. COMPANY NEWS; Roche Set To Acquire Syntex. The New York Times. 1994-05-03 [2019-07-23]. ISSN 0362-4331 (美国英语). 
  24. ^ 引用错误:没有为名为Speroff 20052的参考文献提供内容
  25. ^ Lehmann PA, Bolivar A, Quintero R. Russell E. Marker. Pioneer of the Mexican steroid industry. Journal of Chemical Education. March 1973, 50 (3): 195–9. Bibcode:1973JChEd..50..195L. PMID 4569922. doi:10.1021/ed050p195. 
  26. ^ 26.0 26.1 Vaughan P. The Pill on Trial. New York: Coward-McCann. 1970. OCLC 97780. 
  27. ^ Tone A. Devices & Desires: A History of Contraceptives in America. New York: Hill and Wang. 2001. ISBN 978-0-8090-3817-6. 
  28. ^ 28.0 28.1 28.2 Reed J. From Private Vice to Public Virtue: The Birth Control Movement and American Society Since 1830. New York: Basic Books. 1978. ISBN 978-0-465-02582-4. 
  29. ^ 29.0 29.1 McLaughlin L. The Pill, John Rock, and the Church: The Biography of a Revolution. Boston: Little, Brown. 1982. ISBN 978-0-316-56095-5. 
  30. ^ Marks L. Sexual Chemistry: A History of the Contraceptive Pill. New Haven: Yale University Press. 2001. ISBN 978-0-300-08943-1. 
  31. ^ Watkins ES. On the Pill: A Social History of Oral Contraceptives, 1950–1970. Baltimore: Johns Hopkins University Press. 1998. ISBN 978-0-8018-5876-5. 
  32. ^ Djerassi C. This Man's Pill: Reflections on the 50th Birthday of the Pill. Oxford: Oxford University Press. 2001: 11–62. ISBN 978-0-19-850872-4. 
  33. ^ Applezweig N. Steroid Drugs. New York: Blakiston Division, McGraw-Hill. 1962: vii–xi, 9–83. OCLC 14615096. 
  34. ^ Gereffi G. The Pharmaceutical Industry and Dependency in the Third World. Princeton: Princeton University Press. 1983: 53–163. ISBN 978-0-691-09401-4. 
  35. ^ 35.0 35.1 Chang MC. Development of the oral contraceptives. American Journal of Obstetrics and Gynecology. September 1978, 132 (2): 217–9. PMID 356615. doi:10.1016/0002-9378(78)90928-6. 
  36. ^ Fields A. Katharine Dexter McCormick: Pioneer for Women's Rights. Westport, Conn.: Prager. 2003. ISBN 978-0-275-98004-7. 
  37. ^ Rock J, Garcia CR, Pincus G. Synthetic progestins in the normal human menstrual cycle. Recent Progress in Hormone Research. 1957, 13: 323–39; discussion 339–46. PMID 13477811. 
  38. ^ 38.0 38.1 38.2 Pincus G. The hormonal control of ovulation and early development. Postgraduate Medicine. December 1958, 24 (6): 654–60. PMID 13614060. doi:10.1080/00325481.1958.11692305. 
  39. ^ 39.0 39.1 39.2 Pincus, Gregory. Progestational Agents and the Control of Fertility 17: 307–324. 1959. ISSN 0083-6729. doi:10.1016/S0083-6729(08)60274-5. Ishikawa et al. (1957) employing the same regime of progesterone administration also observed suppression of ovulation in a proportion of the cases taken to laparotomy. Although sexual intercourse was practised freely by the subjects of our experiments and those of Ishikawa el al., no pregnancies occurred. Since ovulation presumably took place in a proportion of cycles, the lack of any pregnancies may be due to chance, but Ishikawa et al. (1957) have presented data indicating that in women receiving oral progesterone the cervical mucus becomes impenetrable to sperm. 
  40. ^ 40.0 40.1 Diczfalusy E. Probable mode of action of oral contraceptives. Br Med J. December 1965, 2 (5475): 1394–9. PMC 1847181. PMID 5848673. doi:10.1136/bmj.2.5475.1394. At the Fifth International Conference on Planned Parenthood in Tokyo, Pincus (1955) reported an ovulation inhibition by progesterone or norethynodrel1 taken orally by women. This report indicated the beginning of a new era in the history of contraception. [...] That the cervical mucus might be one of the principal sites of action was suggested by the first studies of Pincus (1956, 1959) and of Ishikawa et al. (1957). These investigators found that no pregnancies occurred in women treated orally with large doses of progesterone, though ovulation was inhibited only in some 70% of the cases studied. [...] The mechanism of protection in this method—and probably in that of Pincus (1956) and of Ishikawa et al. (1957)—must involve an effect on the cervical mucus and/or endometrium and Fallopian tubes. 
  41. ^ 41.0 41.1 Annette B. Ramírez de Arellano; Conrad Seipp. Colonialism, Catholicism, and Contraception: A History of Birth Control in Puerto Rico. University of North Carolina Press. 10 October 2017: 107–. ISBN 978-1-4696-4001-3. [...] Still, neither of the two researchers was completely satisfied with the results. Progesterone tended to cause "premature menses," or breakthrough bleeding, in approximately 20 percent of the cycles, an occurrence that disturbed the patients and worried Rock.17 In addition, Pincus was concerned about the failure to inhibit ovulation in all the cases. Only large doses of orally administered progesterone could insure the suppression of ovulation, and these doses were expensive. The mass use of this regimen as a birth control method was thus seriously imperiled.18 [...] 
  42. ^ Garcia CR, Pincus G, Rock J. Effects of certain 19-nor steroids on the normal human menstrual cycle. Science. November 1956, 124 (3227): 891–3. Bibcode:1956Sci...124..891R. PMID 13380401. doi:10.1126/science.124.3227.891. 
  43. ^ 43.0 43.1 Rock J, García CR. Observed effects of 19-nor steroids on ovulation and menstruation. Proceedings of a Symposium on 19-Nor Progestational Steroids. Chicago: Searle Research Laboratories. 1957: 14–31. OCLC 935295. 
  44. ^ Pincus G, Rock J, Garcia CR, Ricewray E, Paniagua M, Rodriguez I. Fertility control with oral medication. American Journal of Obstetrics and Gynecology. June 1958, 75 (6): 1333–46. PMID 13545267. doi:10.1016/0002-9378(58)90722-1. 
  45. ^ Segal SJ. The Pill and the IUD Modernized Contraception. Under the Banyan Tree: A Population Scientist's Odyssey. Oxford: Oxford University Press. 2003: 7078. ISBN 978-0-19-515456-6. 
  46. ^ García CR. Development of the pill. Annals of the New York Academy of Sciences. December 2004, 1038: 223–6. Bibcode:2004NYASA1038..223G. PMID 15838117. doi:10.1196/annals.1315.031. 
  47. ^ Strauss JF, Mastroianni L. In memoriam: Celso-Ramon Garcia, M.D. (1922-2004), reproductive medicine visionary. Journal of Experimental & Clinical Assisted Reproduction. January 2005, 2 (1): 2. PMC 548289. PMID 15673473. doi:10.1186/1743-1050-2-2. 
  48. ^ Junod SW, Marks L. Women's trials: the approval of the first oral contraceptive pill in the United States and Great Britain (PDF). Journal of the History of Medicine and Allied Sciences. April 2002, 57 (2): 117–60. PMID 11995593. doi:10.1093/jhmas/57.2.117. 
  49. ^ Ramírez de Arellano AB, Seipp C. Colonialism, Catholicism, and Contraception: A History of Birth Control in Puerto Rico. Chapel Hill: University of North Carolina Press. 1983. ISBN 978-0-8078-1544-1. 
  50. ^ Rice-Wray E. Field Study with Enovid as a Contraceptive Agent. Proceedings of a Symposium on 19-Nor Progestational Steroids. Chicago: Searle Research Laboratorie. 1957: 78–85. OCLC 935295. 
  51. ^ Marsh M, Ronner W. The Fertility Doctor: John Rock and the Reproductive Revolution. Baltimore: The Johns Hopkins University Press. 2008: 188–197. ISBN 978-0-8018-9001-7. 
  52. ^ The Puerto Rico Pill Trials. [2019-01-19]. 
  53. ^ Tyler ET, Olson HJ. Fertility promoting and inhibiting effects of new steroid hormonal substances. Journal of the American Medical Association. April 1959, 169 (16): 1843–54. PMID 13640942. doi:10.1001/jama.1959.03000330015003. 
  54. ^ Winter IC. Summary. Proceedings of a Symposium on 19-Nor Progestational Steroids. Chicago: Searle Research Laboratories. 1957: 120–122. OCLC 935295. 
  55. ^ Djerassi on birth control in Japan - abortion 'yes,' pill 'no' (新闻稿). Stanford University News Service. 96-14-02 [2006-08-23]. (原始内容存档于2007-01-06). 
  56. ^ 56.0 56.1 引用错误:没有为名为cbs的参考文献提供内容
  57. ^ 57.0 57.1 57.2 57.3 青木 吴翔. 避孕药被中国人误解了 不增重还能防癌. 人民网―《生命时报》. 2006-04-25: 24 [2010-03-12]. 
  58. ^ Organon. Mercilon SPC (Summary of Product Characteristics. November 2001 [2007-04-07]. (原始内容存档于2007-09-28). 
  59. ^ Stacey, Dawn. Birth Control Pills Accessed July 20, 2009
  60. ^ 60.0 60.1 60.2 60.3 60.4 Trussell, James. Contraceptive Efficacy. (编) Hatcher, Robert A.; 等. Contraceptive Technology 19th rev. New York: Ardent Media. 2007. ISBN 0-9664902-0-7. 
  61. ^ Skouby, SO. The European Journal of Contraception and Reproductive Health Care (2004) "Contraceptive use and behavior in the 21st century: a comprehensive study across five European countries." 9(2):57-68
  62. ^ 62.0 62.1 Speroff, Leon; Darney, Philip D. Oral Contraception. A Clinical Guide for Contraception 4th. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins. 2005: 21–138. ISBN 0-781-76488-2. 
  63. ^ Loose, Davis S.; Stancel, George M. Estrogens and Progestins. (编) Brunton, Laurence L.; Lazo, John S.; Parker, Keith L. (eds.). Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 11th. New York: McGraw-Hill. 2006: 1541–1571. ISBN 0-07-142280-3. 
  64. ^ Glasier, Anna. Contraception. (编) DeGroot, Leslie J.; Jameson, J. Larry (eds.). Endocrinology 5th. Philadelphia: Elsevier Saunders. 2006: 2993–3003. ISBN 0-7216-0376-9. 
  65. ^ 65.0 65.1 Rivera R, Yacobson I, Grimes D. The mechanism of action of hormonal contraceptives and intrauterine contraceptive devices. Am J Obstet Gynecol. 1999, 181 (5 Pt 1): 1263–9. PMID 10561657. doi:10.1016/S0002-9378(99)70120-1. 
  66. ^ 66.0 66.1 Serfaty D. Medical aspects of oral contraceptive discontinuation. Adv Contracept. 1992, 8 (Suppl 1): 21–33. PMID 1442247. doi:10.1007/BF01849448. 
    Sanders, Stephanie A.; Cynthia A. Graham, Jennifer L. Bass and John Bancroft. A prospective study of the effects of oral contraceptives on sexuality and well-being and their relationship to discontinuation. Contraception. July 2001, 64 (1): 51–58 [2007-03-02]. PMID 11535214. doi:10.1016/S0010-7824(01)00218-9. 
  67. ^ 67.0 67.1 Jo Steele. Take The Pill 'for a long life'. London Metro. 2010-03-12. 
  68. ^ FPA. The combined pill - Are there any risks?. Family Planning Association (UK). April 2005 [2007-01-08]. 
  69. ^ 69.0 69.1 The Pill and Breast Cancer Risk. WebMD. [2019-07-23] (英语). 
  70. ^ Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Breast cancer and hormonal contraceptives: further results. Contraception. 1996, 54 (3 Suppl): 1S–106S. PMID 8899264. 
  71. ^ Plu-Bureau G, Lê M. Oral contraception and the risk of breast cancer. Contracept Fertil Sex. 1997, 25 (4): 301–5. PMID 9229520.  - pooled re-analysis of original data from 54 studies representing about 90% of the published epidemiological studies, prior to introduction of third generation pills.
  72. ^ Hatcher & Nelson. Combined Hormonal Contraceptive Methods. (编) Hatcher, Robert D. Contraceptive technology 18th. New York: Ardent Media, Inc. 2004: 403,432,434. ISBN 0-9664902-5-8. 
  73. ^ Darney, Philip D.; Speroff, Leon. A clinical guide for contraception 4th. Hagerstown, MD: Lippincott Williams & Wilkins. 2005: 72. ISBN 0-7817-6488-2. 
  74. ^ Katherine Burnett-Watson. Is The Pill Playing Havoc With Your Mental Health?. October 2005 [2007-03-20]. (原始内容存档于2007-03-20). , which cites:
    Kulkarni J, Liew J, Garland K. Depression associated with combined oral contraceptives—a pilot study. Aust Fam Physician. 2005, 34 (11): 990. PMID 16299641. 
  75. ^ Rose DP, Adams PW. Oral contraceptives and tryptophan metabolism: effects of oestrogen in low dose combined with a progestagen and of a low-dose progestagen (megestrol acetate) given alone. J. Clin. Pathol. March 1972, 25 (3): 252–8. PMC 477273. PMID 5018716. doi:10.1136/jcp.25.3.252. 
  76. ^ http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19126663?itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_RVDocSum&ordinalpos=2
  77. ^ Female hair loss treatment hope. 2006-03-21 [2010-03-15]. 
  78. ^ Huber JC, Bentz EK, Ott J, Tempfer CB. Non-contraceptive benefits of oral contraceptives. Expert Opin Pharmacother. September 2008, 9 (13): 2317–25. PMID 18710356. doi:10.1517/14656566.9.13.2317. (原始内容存档于2013-01-11). 
  79. ^ An Introduction to Behavioral Endocrinology, Randy J Nelson, 3rd edition, Sinauer
  80. ^ Daniel Martin. Is the Pill saving lives? Women who use it 'cut their chances of dying of cancer and heart disease'. Daily Mail. 2010-03-12 [2010-03-12]. 
  81. ^ Bast RC, Brewer M, Zou C; 等. Prevention and early detection of ovarian cancer: mission impossible?. Recent Results Cancer Res. 2007, 174: 91–100. PMID 17302189. doi:10.1007/978-3-540-37696-5_9. 
  82. ^ 激素避孕方法. 《默克诊疗手册家庭版》. [2019-07-23] (中文). 
  83. ^ AOGS:选择避孕药应考虑血栓风险 - 丁香园. yao.dxy.cn. [2019-07-23]. 
  84. ^ Lidegaard, Øjvind; Milsom, Ian; Geirsson, Reynir Tomas; Skjeldestad, Finn Egil. Hormonal contraception and venous thromboembolism. Acta Obstetricia Et Gynecologica Scandinavica. 2012-7, 91 (7): 769–778. ISSN 1600-0412. PMID 22568831. doi:10.1111/j.1600-0412.2012.01444.x. 
  85. ^ World Health Organization. Reproductive Health and Research. Selected practice recommendations for contraceptive use Third. Geneva. 2017-01-12: 150. ISBN 9789241565400. OCLC 985676200. 
  86. ^ Crooks, Robert L. and Karla Baur. Our Sexuality. Belmont, CA: Thomson Wadsworth. 2005. ISBN 0-534-65176-3. 
  87. ^ WHO (2005). Decision-Making Tool for Family Planning Clients and Providers Appendix 10: Myths about contraception
  88. ^ Holck, Susan. Contraceptive Safety. Special Challenges in Third World Women's Health. 1989 Annual Meeting of the American Public Health Association. [2006-10-07]. 
  89. ^ Huber J, Walch K. Treating acne with oral contraceptives: use of lower doses.. Contraception. 2006, 73 (1): 23–9. PMID 16371290. doi:10.1016/j.contraception.2005.07.010.