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左氧氟沙星

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左氧氟沙星
左氧氟沙星分子的骨架模型
Ball-and-stick model of a levofloxacin molecule
臨床資料
商品名（英語：Drug nomenclature）Levaquin、Tavanic、Leflox、Levobact、Iquix、Cravit等
AHFS/Drugs.comMonograph
MedlinePlusa697040
核准狀況
給藥途徑口服，注射 (IV)，滴眼液
藥物類別（英語：Drug class）喹諾酮類
ATC碼
法律規範狀態
法律規範
藥物動力學數據
生物利用度99%
血漿蛋白結合率31%
藥物代謝<5% 去甲基和N-氧化物代謝物
生物半衰期6.9小時
排泄途徑腎臟，大部分沒有變化（83%）
識別資訊
  • (S)-9-fluoro-2,3-dihydro-3-methyl-10-(4-methylpiperazin-1-yl)-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de]-1,4-benzoxazine-6-carboxylic acid
CAS號100986-85-4  checkY
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
NIAID ChemDB
PDB配體ID
CompTox Dashboard（英語：CompTox Chemicals Dashboard） (EPA)
ECHA InfoCard100.115.581 編輯維基數據鏈接
化學資訊
化學式C18H20FN3O4
摩爾質量361.37 g·mol−1
3D模型（JSmol（英語：JSmol））
密度1.5±0.1 g/cm3
  • C[C@H]1COc2c3n1cc(c(=O)c3cc(c2N4CCN(CC4)C)F)C(=O)O
  • InChI=1S/C18H20FN3O4/c1-10-9-26-17-14-11(16(23)12(18(24)25)8-22(10)14)7-13(19)15(17)21-5-3-20(2)4-6-21/h7-8,10H,3-6,9H2,1-2H3,(H,24,25)/t10-/m0/s1 checkY
  • Key:GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N checkY

左氧氟沙星（INN：levofloxacin），常見商品名可樂必妥，是一種廣譜抗生素，[1]用於治療多種細菌感染，包括急性細菌性鼻竇炎、肺炎、幽門螺桿菌（與其他藥物聯合使用）、尿路感染、慢性細菌性前列腺炎和某些類型的腸胃炎。[1]與其他抗生素聯用，可用於治療肺結核、腦膜炎或盆腔炎。[1]通常僅在其他選項不可用時才建議使用。[2]它可以通過口服、靜脈注射[1]和滴眼液形式使用。[3]

常見的副作用包括噁心、腹瀉和睡眠困難。[1]嚴重的副作用可能包括肌腱斷裂、肌腱炎症、癲癇發作、精神病和潛在的永久性周圍神經損傷。[1]治療完成數月後可能出現肌腱損傷。[1]人們也可能更容易曬傷。[1]在患有重症肌無力的人中，肌肉無力和呼吸問題可能會惡化。[1]雖然不建議在懷孕期間使用，但風險似乎很低。[4]在母乳餵養期間使用此類中的其他藥物似乎是安全的；然而，左氧氟沙星的安全性尚不清楚。[4]左氧氟沙星是氟喹諾酮類藥物的廣譜抗生素。[4]它通常會導致細菌死亡。[1]它是藥物氧氟沙星的左旋異構體。[4]

左氧氟沙星於1985年獲得專利，1996年在美國獲准用於醫療用途。[1][5]它在世界衛生組織基本藥物標準清單中。[6]它可作為學名藥使用。[1]2019年，它是美國第182種最常用的處方藥，處方量超過300萬張。[7][8]

醫療用途

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左氧氟沙星用於治療感染，包括：呼吸道感染、蜂窩組織炎、尿路感染、前列腺炎、炭疽、心內膜炎、腦膜炎、盆腔炎、旅行者腹瀉、肺結核和鼠疫，[1][9]可口服、靜脈注射[1]和滴眼。[3]

自2016年起，美國食品和藥物管理局建議「對於有其他治療選擇的急性鼻竇炎、急性支氣管炎和無併發症尿路感染患者，氟喹諾酮類抗菌藥物的嚴重副作用通常大於其益處。對於這些情況的患者，氟喹諾酮類藥物應保留給那些沒有替代治療選擇的患者。」[10]

左氧氟沙星用於治療肺炎、尿路感染和腹部感染。自2007年起，美國傳染病學會和美國胸科學會建議，當存在心臟病、肺病或肝病等共病或需要住院治療時，左氧氟沙星和其他呼吸氟喹啉類藥物作為社區獲得性肺炎的一線治療。[11]左氧氟沙星在呼吸機相關性肺炎和醫療保健相關性肺炎的推薦治療方案中也發揮着重要作用。[12]

自2010年起，美國傳染病學會建議將其作為成人導管相關尿路感染的一線治療方案。[13]建議與甲硝唑聯合使用，作為輕中度社區獲得性腹腔感染成年患者的幾種一線治療方案之一。[14]IDSA還建議將其與利福平聯合作為人工關節感染的一線治療。[15]美國泌尿學協會建議將左氧氟沙星作為前列腺活檢時預防細菌性前列腺炎的一線治療。[16]自 2004 年起，研究該病症的 NIH 研究網絡建議治療細菌性前列腺炎。[17]

左氧氟沙星和其他氟喹諾酮類藥物也被廣泛用於治療簡單的社區獲得性呼吸道和泌尿道感染，主要醫學學會通常建議使用更老、更窄譜的藥物，以避免氟喹諾酮耐藥性的發展。由於其廣泛使用，大腸桿菌和肺炎克雷伯菌等常見病原體已產生耐藥性。截至2013年，在許多國家，與這些病原體相關的醫療保健感染的耐藥率超過20%。[18][19]

左氧氟沙星也被用作抗生素滴眼液，以防止細菌感染。與滴眼液或注射單用相比，在白內障手術中使用左氧氟沙星滴眼液，同時注射頭孢呋辛或青黴素，可降低發生眼內炎的機會。[20]

孕婦及哺乳期婦女

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根據FDA批准的處方信息，左氧氟沙星屬於妊娠C類。[9]這一分類表明，動物繁殖研究表明對胎兒有不利影響，在人類中沒有充分和良好的對照研究，但在某些情況下，對母親的潛在益處可能超過對胎兒的風險。可用數據表明未出生嬰兒的風險較低。[4]妊娠早期接觸喹諾酮類藥物（包括左氧氟沙星）與死產、早產、出生缺陷或低出生體重的風險增加無關。[21]左氧氟沙星確實滲透到母乳中，儘管母乳餵養嬰兒中的左氧氟沙星濃度預計較低。[22]由於對嬰兒的潛在風險，製造商不建議哺乳期母親服用左氧氟沙星。[9]然而，風險似乎很低，在適當監測嬰兒的情況下，左氧氟沙星可用於母乳餵養的母親，並在服用左氧氟沙星後延遲母乳餵養4-6小時。[22]

兒童

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在大多數國家，左氧氟沙星未被批准用於治療兒童，除非用於特殊和危及生命的感染，因為左氧氟沙星與該人群的肌肉骨骼損傷風險升高有關，這是左氧氟沙星與其他氟喹諾酮類藥物共有的特性。

在美國，左氧氟沙星被批准用於治6個月以上兒童的炭疽和鼠疫。[9]

左氧氟沙星是美國兒科傳染病學會和美國傳染病學會建議的治療青黴素耐藥肺炎鏈球菌引起的小兒肺炎的一線藥物，也是治療青黴素敏感病例的二線藥物。[23]

在一項研究中，[9][24]作為三項療效試驗的一部分，對1534名接受左氧氟沙星治療的青少年患者（6個月至16歲）進行了隨訪，以評估治療後12個月內發生的所有肌肉骨骼事件。在12個月的隨訪中，肌肉骨骼不良事件的累積發生率為3.4%，而在接受其他抗生素治療的893名患者中為1.8%。在左氧氟沙星治療組中，大約三分之二的這些肌肉骨骼不良事件發生在前60天，86%為輕度，17%為中度，並且均在無長期後遺症的情況下得到緩解。

抗菌譜

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左氧氟沙星和新一代氟喹諾酮統稱為「呼吸性喹諾酮類」，以區別於早期的氟喹諾酮類藥物，後者對重要的呼吸道病原體肺炎鏈球菌表現出適度的活性。[25]

與環丙沙星等早期氟喹諾酮衍生物相比，該藥物對重要的呼吸道病原體肺炎鏈球菌的活性增強。因此，它與最近開發的氟喹諾酮類藥物（如莫西沙星和吉米沙星）一起被視為「呼吸性氟喹諾酮」。與環丙沙星相比，它對革蘭氏陰性菌，尤其是銅綠假單胞菌的活性較低，並且缺乏莫西沙星和吉米沙星的耐甲氧西林金黃色葡萄球菌活性。[26][27][28][29]左氧氟沙星對厭氧菌具有中等活性，其抗結核分枝桿菌和其他分枝桿菌（包括鳥分枝桿菌複合物）的效力約為氧氟沙星的兩倍。[30]

其活性譜包括引起呼吸道、泌尿道、胃腸道和腹部感染的大多數細菌病原體，包括革蘭氏陰性（大腸桿菌、流感嗜血桿菌、克雷伯氏肺炎菌、嗜肺軍團菌、卡他莫拉菌、奇異變形桿菌和銅綠假單胞菌）、革蘭氏陽性（對甲氧西林敏感但不耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、表皮葡萄球菌、糞腸球菌和化膿性鏈球菌）和非典型細菌病原體（肺炎衣原體和肺炎支原體）。與環丙沙星等早期氟喹啉類抗生素相比，左氧氟沙星對革蘭氏陽性菌的活性更高，[26]但對革蘭氏陰性菌，尤其是銅綠假單胞菌的活性較低。[31]

耐藥性

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對氟喹諾酮類藥物的耐藥性在葡萄球菌和假單胞菌中很常見。抵抗以多種方式發生。一種機制是通過改變拓撲異構酶IV酶。攜帶Ser-81-->Phe和Ser-79-->Phe突變的肺炎鏈球菌Gyr A+Par C的雙突變形式對環丙沙星的反應性低8到16倍。[32]

禁忌症和相互作用

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包裝插頁提到，已知對左氧氟沙星或其他喹諾酮類藥物過敏的患者應避免使用左氧氟沙星。[9][33]

與所有氟喹諾酮類藥物一樣，左氧氟沙星禁用於癲癇或其他癲癇病患者，以及有喹諾酮類藥物相關肌腱斷裂病史的患者。[9][33]

左氧氟沙星可能會延長部分人群的QT間期，尤其是老年人，左氧氟沙星不宜用於有長QT綜合症家族史或QT長、慢性低鉀的人群，不宜與其他具有 延長QT間期。[9]

與環丙沙星不同，左氧氟沙星似乎不會使藥物代謝酶 CYP1A2 失活。 因此，使用這種酶的藥物，如茶鹼，不會與左氧氟沙星相互作用。它是CYP2C9的弱抑制劑，[34]具有阻止華法林和苯丙香豆素分解的潛力。這可能會導致華法林等藥物的更多作用，從而導致更多潛在的副作用，例如出血。[35]

非甾體類抗炎藥與大劑量氟喹諾酮類藥物聯合使用可能導致癲癇發作。[36]

當左氧氟沙星與含有氫氧化鎂或氫氧化鋁的抗酸劑一起服用時，兩者結合形成難以從腸道吸收的不溶性鹽。左氧氟沙星的血清峰值濃度可能降低90%或更多，這可能會阻止左氧氟沙星發揮作用。當左氧氟沙星與鐵補充劑和含鋅的多種維生素一起服用時，也報告了類似的結果。[37][38]

2011年一項審查氟喹諾酮類藥物肌肉骨骼併發症的審查提出了運動員用藥指南，呼籲儘可能避免使用所有氟喹諾酮類抗生素，如果使用它們：確保獲得肌肉骨骼風險的知情同意，並告知教練組；如果使用氟喹諾酮類藥物，請勿使用任何皮質類固醇；在治療期間考慮膳食補充劑鎂和抗氧化劑；減少訓練直到抗生素療程結束，然後小心增加恢復正常；並在課程結束後監測六個月，如果出現徵狀，則停止所有體育活動。[39]

不良反應

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不良反應通常為輕度至中度。 然而，有時會出現嚴重、致殘和可能不可逆的不良反應，因此建議限制氟喹諾酮類藥物的使用。

其中最突出的是不良反應，該不良反應在 2016 年成為FDA黑框警告的原因。[10]FDA 寫道：「FDA的一項安全審查表明，全身使用氟喹諾酮類藥物（即片劑、膠囊劑和注射劑）會導致致殘和可能同時發生的永久性嚴重不良反應。這些不良反應可能涉及肌腱、肌肉、關節、神經和中樞神經系統。」[10]在極少數情況下，氟喹諾酮類抗生素（包括左氧氟沙星）可能會發生肌腱炎或肌腱斷裂。[40]此類損傷，包括肌腱斷裂，在停止治療後長達 6 個月內觀察到； 較高劑量的氟喹諾酮類藥物、老年人、移植患者以及當前或歷史使用過皮質類固醇的患者風險較高。[41][42]左氧氟沙星的美國標籤還包含一個黑框警告，警告神經系統疾病重症肌無力徵狀的惡化。[9][43]同樣，英國藥品和保健品監管機構的建議警告罕見但致殘且可能不可逆的不良反應，並建議限制使用這些藥物。[44]增加年齡和使用皮質類固醇似乎會增加肌肉骨骼併發症的風險。[39]

許多其他不常見但嚴重的不良事件與氟喹諾酮類藥物的使用有關，有不同程度的證據支持因果關係。這些包括過敏反應、肝毒性、中樞神經系統影響（包括癲癇發作和精神影響）、QT 間期延長、血糖紊亂和光敏性等。[9][33]與其他氟喹諾酮類藥物相比，左氧氟沙星可能產生更少的這些罕見的嚴重不良反應。[45]關於左氧氟沙星和其他氟喹諾酮類藥物是否以及在何種程度上比其他廣譜抗菌藥物更頻繁地產生嚴重不良反應，醫學文獻存在一些分歧。[46][47][48][49]

有一些左氧氟沙星與特發性顱內高壓相關的病例報告。[50]

關於更常見的不良反應，在29項臨床試驗中暴露於左氧氟沙星的7537名患者的匯總結果中，4.3%的患者因藥物不良反應而停止治療。導致停藥的最常見不良反應是胃腸道反應，包括噁心、嘔吐和便秘。總體而言，7%的患者出現噁心、6%的頭痛、5%的腹瀉、4%的失眠，以及其他發生率較低的不良反應。[9]

左氧氟沙星或其他廣譜抗生素的施用與艱難梭菌相關的腹瀉有關，其嚴重程度可能從輕度腹瀉到致命的結腸炎。 氟喹啉給藥可能與特別劇毒梭菌菌株的獲得和生長有關。[51]

需要更多的研究來確定最佳劑量和治療時間。[52]

過量服用

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在動物身上進行的過量實驗顯示出身體失去控制和下垂、呼吸困難、震顫和抽搐。 超過1500mg/kg口服和250mg/kg IV的劑量在齧齒動物中產生了顯着的死亡率。[9]

如果發生急性過量用藥，當局建議採用非特定的標準程序，例如排空胃、觀察患者和保持適當的水合作用。血液透析或腹膜透析不能有效去除左氧氟沙星。[9]

藥理

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作用機制

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左氧氟沙星是一種廣譜抗生素，對革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌均有效。與所有喹諾酮類藥物一樣，它通過抑制DNA旋轉酶和拓撲異構酶IV（兩者皆屬細菌IIA型拓撲異構酶）發揮作用。[53]拓撲異構酶IV是分離細菌細胞分裂前已複製（加倍）的DNA所必需的。由於DNA沒有被分離，這個過程就停止了，細菌就不能分裂。另一方面，DNA旋轉酶負責使DNA超螺旋，使其適合新形成的細胞。這兩種機制都相當於殺死細菌。左氧氟沙星起到殺菌劑的作用。[54]

截至2011年，該藥物對肌肉骨骼併發症的作用機制尚不清楚。[39]

藥代動力學

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左氧氟沙星在口服給藥後迅速且基本完全吸收，其血漿濃度隨時間變化的曲線與靜脈給藥相同量超過60分鐘的血漿濃度基本相同。因此，左氧氟沙星的靜脈內和口服製劑被認為是可以互換的。[9]左氧氟沙星與體內蛋白質結合的能力範圍為24%至38%。[52]

該藥物廣泛分佈到身體組織中。給藥後3小時達到皮膚中的峰值水平，超過血漿中的2倍。同樣，單次給藥後24小時內，肺組織濃度比血漿濃度高2倍至5倍。

單次或多次口服或靜脈內給予左氧氟沙星後，左氧氟沙星的平均終末血漿消除半衰期約為6至8小時。消除主要通過尿液中未代謝的藥物的排泄而發生。口服給藥後，87%的給藥劑量在2天內以原形藥物形式從尿液中回收。尿液中只有不到5%的去甲基和N-氧化物代謝物是在人體中發現的唯一代謝物。

化學

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與所有氟喹諾酮類藥物一樣，左氧氟沙星是一種氟化喹諾酮類羧酸。它是一種手性分子，是外消旋藥物氧氟沙星的純(-)-(S)-對映體。[55][56][57]這種對映異構體與 DNA 促旋酶和拓撲異構酶 IV 的結合比其 (+)-(R)-對應物更有效。[52]左氧氟沙星被稱為手性開關：這些手性藥物已經獲得專利，已作為外消旋體或非對映異構體混合物獲得專利、批准和銷售，[58]但後來被重新開發為純對映異構體。[59]該分子上的不同官能團包括羥基、羰基和芳環。[60]

該物質用作半水合物，其經驗式為 C18H20FN3O4·½H2O，分子量為370.38g/mol。左氧氟沙星為淡黃白色至黃白色結晶或結晶性粉末。[9]合成左氧氟沙星的關鍵步驟是選擇性合成帶有手性碳的苯並惡嗪環。[61]

歷史

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左氧氟沙星是第三代氟喹諾酮類藥物，是氧氟沙星的異構體之一，是諾氟沙星的廣譜構象鎖定類似物；氧氟沙星和左氧氟沙星都是由第一三共的科學家合成和開發的。[62]第一製藥的科學家們知道氧氟沙星是外消旋體，但試圖分離這兩種異構體沒有成功；1985年，他們成功地分別合成了純左旋形式，並表明它比另一種形式毒性更小，效力更強。[63][64]

它於1993年首次獲准在日本上市，用於口服給藥，第一製藥以Cravit品牌在日本上市。[64]第一製藥與強生公司合作，於1996年以商品名Levaquin獲得FDA批准[63]，用於治療細菌性鼻竇炎、支氣管炎細菌性加重、社區獲得性肺炎、單純性皮膚感染、複雜性尿路感染和急性腎盂腎炎。[9]

左氧氟沙星由賽諾菲根據1993年與第一製藥簽署的許可協議以Tavanic品牌銷售。[65]

此時，左氧氟沙星已成為重要藥物。2009年，僅強生公司的左氧氟沙星和氧氟沙星在全球的總銷售額就達16億美元。[65]

左氧氟沙星氯化鈉注射液，規格為100mL/750mg

根據藥品價格競爭與專利期補償法案的規定，美國專利商標局將左氧氟沙星美國專利的期限延長了810天，因此該專利將在2010年而不是2008年到期。[63]

這一延期受到仿製藥製造商Lupin Pharmaceuticals的質疑，該公司沒有質疑專利的有效性，而只是質疑專利延期的有效性，認為該專利不涵蓋「產品」，因此藥品價格競爭與專利期補償法案不適用於擴展名。[63]

聯邦專利法院作出有利於強生和第一製藥的裁決，左氧氟沙星的仿製藥直到2009年才進入美國市場。[63][63]

使用

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劑型

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左氧氟沙星有片劑、注射劑和口服溶液。[9]

使用情況

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FDA估計，2011年，美國有超過2300萬張氟喹諾酮類門診處方，其中左氧氟沙星佔28%。[66]

訴訟

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截至2012年，強生公司面臨大約3400起州和聯邦訴訟，這些訴訟由聲稱左氧氟沙星造成肌腱損傷的人提起；約1900人在明尼蘇達州美國地方法院的集體訴訟中待決，[67]約1500人在新澤西州地方法院待決。[68][69]

2012年10月，強生在明尼蘇達州的訴訟中解決了845起案件，此前強生公司在前四起案件中的三起勝訴，進入審判階段。 截至2014年5月，除363起案件外，其餘案件均已結案或宣判。[69][70][71]

參考文獻

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外部連結

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