馬兜鈴酸

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馬兜鈴酸Ⅰ
IUPAC名
8-methoxy-6-nitrophenanthro[3,4-d][1,3]dioxole-5-carboxylic acid
別名 Aristinic acid, Aristolochia yellow, Aristolochic acid A, Aristolochin, Aristolochine, Descresept, Tardolyt, TR 1736
識別
CAS號 313-67-7(馬兜鈴酸Ⅰ)
475-80-9(馬兜鈴酸Ⅱ)
PubChem 2236
ChemSpider 2149
SMILES
InChI
InChIKey BBFQZRXNYIEMAW-UHFFFAOYAG
EINECS 206-238-3(馬兜鈴酸Ⅰ)
207-499-6(馬兜鈴酸Ⅱ)
KEGG C08469
性質
化學式 C17H11NO7
摩爾質量 341.27 g·mol−1
密度 1.571g/cm3
熔點 260-265℃
沸點 615.5℃(760mmHg)
溶解性 在水中微溶
危險性
歐盟危險性符號
有毒有毒 T
警示術語 R:R25
安全術語 S:S7, S35, S45
GHS危險性符號
《全球化學品統一分類和標籤制度》(簡稱「GHS」)中有毒物質的標籤圖案 《全球化學品統一分類和標籤制度》(簡稱「GHS」)中對人體有害物質的標籤圖案
H-術語 H301
P-術語 P301+310
NFPA 704
NFPA 704.svg
1
2
0
 
閃點 326℃
LD50 190mg·kg-1
若非註明,所有數據均出自一般條件(25 ℃,100 kPa)下。

馬兜鈴酸英語Aristolochic acids,簡稱AAs)也被稱為馬兜鈴總酸增噬力酸木通甲素,是一類具有強烈致癌性腎毒性英語Nephrotoxicity硝基羧酸[1]這類有機化合物天然存在於諸如馬兜鈴屬Aristolochia)及細辛屬Asarum)等馬兜鈴科植物中,而這些植物曾廣泛地被用作中草藥[2][3]此外,依靠吸食這類植物生存的蝴蝶體內也有馬兜鈴酸。[4]馬兜鈴酸Ⅰ是最常見的一種馬兜鈴酸類化合物,它可在幾乎所有馬兜鈴屬植物中發現,[5]並常與馬兜鈴內醯胺(aristolactams)共存。[6]

利用熱二甲基甲醯胺溶液萃取獲得的馬兜鈴酸為有光澤的褐色片狀結晶[7]利用甲醇萃取獲得的馬兜鈴酸則為橘黃色棒狀結晶。馬兜鈴酸類化合物味微[8]可溶於乙醇氯仿乙醚丙酮冰醋酸苯胺鹼液,微溶於水,幾乎不溶於二硫化碳[9]熔點介於281-286℃之間(約於286℃分解)。[10]

歷史[編輯]

1993年,比利時發生婦女服用香港進口含防己厚朴的減肥中藥,發生腎衰竭,引起醫學界注意。之後醫學界發表多篇論文,認為馬兜鈴酸成份可能是元凶。

2001年4月,美國食品藥品監督管理局(FDA)發布了一份消費者安全警報,用以提醒使用含有馬兜鈴酸的「傳統藥方」或膳食補充劑等植物提取物產品對健康造成的危害。該機構警示稱使用含馬兜鈴酸的產品「可能導致永久性的腎損害,並可能引發需要通過透析腎移植英語Kidney transplantation方能治療腎衰竭」。此外,FDA還提到某些病人因服用此類產品罹患癌症,尤其是發生在尿路的癌症。[11]。台灣衛生署要求加註警語,但未禁用相關藥材。

台灣自2003年因馬兜鈴酸事件,引發中西醫論戰。11月正式禁用關木通、廣防己、青木香、天仙藤、馬兜鈴等五種含馬兜鈴酸中藥材。

因為馬兜鈴酸具有致突變性國際癌症研究機構於2008年利用馬兜鈴屬植物製作的草藥列為1類致癌物,並將馬兜鈴酸類物質的天然混合物列入2A類致癌物[12]

中國藥典》2005年版起,已不再收錄關木通廣防己青木香等含有馬兜鈴的中藥方,並使用其他品種替代。此外,對於其他含馬兜鈴酸生藥的藥用部位也進行了更改。如在2000年版以前的《中國藥典》中細辛的藥用部位均為「全草」,但後來考慮到細辛地上部分馬兜鈴酸含量較高,且古代中醫一直僅使用根部,及《日本藥局方》也僅用「根和根莖」,所以2005年起《中國藥典》亦將藥用部位修訂為根和根莖。《中國藥典》2010年版進一步規定,依照高效液相色譜法測定,按乾燥品計算細辛中馬兜鈴酸Ⅰ的含量不得過0.001%。[13]

2013年,科學家發現馬兜鈴酸造成的基因突變位點,並證明馬兜鈴酸引起基因突變的能力是現今已知所有物質中最強的,在每百萬鹼基中就有150個鹼基基因會發生突變。同時也首次證明了馬兜鈴酸具有的肝毒性。

種類[編輯]

各種馬兜鈴酸均具有著基本相同的結構。它們的種類則取決於結構上的三個取代基——可以是氫原子(即無取代)、羥基甲氧基。其中最重要及最常見的一種是馬兜鈴酸Ⅰ(馬兜鈴酸A)。

馬兜鈴酸
名稱 馬兜鈴酸Ⅰ 馬兜鈴酸Ⅰa 馬兜鈴酸Ⅱ 馬兜鈴酸Ⅲ 馬兜鈴酸Ⅳa 馬兜鈴酸Ⅳ 馬兜鈴酸E
別名 馬兜鈴酸A 馬兜鈴酸B 馬兜鈴酸C 馬兜鈴酸D
結構式 Aristolochic acid.svg
R1 –H –H –H –OH –OH –OCH3 –H
R2 –H –H –H –H –H –H –OCH3
R3 –OCH3 –OH –H –H –OCH3 –OCH3 –OH
CAS號 313-67-7 38965-71-8 475-80-9 4849-90-5 17413-38-6 未知 107259-48-3
PubChem 2236 148297 108168 165274 161218 167493 147113
分子式 C17H11NO7 C16H9NO7 C16H9NO6 C16H9NO7 C17H11NO8 C18H13NO8 C17H11NO8
分子量 341,27 g·mol−1 327,25 g·mol−1 311,25 g·mol−1 327,25 g·mol−1 357,27 g·mol−1 371,30 g·mol−1 357,27 g·mol−1

毒性[編輯]

馬兜鈴酸被認為是巴爾幹地方性腎病英語Balkan endemic nephropathy(BEN)[14][15][16]和類似的疾病——「中草藥腎病」(Chinese herbs nephropathy)的致病原[17][13]其表現為腎臟進行性快速纖維化並伴隨腎萎縮。[13]現已證實,暴露於高馬兜鈴酸環境與尿路上皮英語Urothelium癌變的高發病率相關。[18][19]

馬兜鈴酸的致癌機制是與DNA形成加合物:馬兜鈴酸在體內經簡單代謝過程,其胺離子英語nitrenium ion將被硝基還原酶英語nitroreductase還原為環內醯胺離子(cyclic N-acylnitrenium ion),[20]代謝產物的一部分被還原為馬兜鈴內醯胺,進入腎小管上皮細胞、蓄積於細胞質內發揮毒性作用,[21]而另一部分則與DNA中嘌呤核苷酸的環外氨基共價結合形成特異性的AA-DNA加合物,[22]進而使RAS基因p53基因發生突變。有實驗表明,在使用具有細胞毒性的馬兜鈴酸處理腎小管細胞後,DNA鏈斷裂頻率增加,細胞對DNA損傷的相應、DNA修復基因的調節、細胞凋亡以及細胞周期的調控都將出現顯著變化,此外,諸如超氧化物歧化酶谷胱甘肽還原酶谷胱甘肽過氧化物酶等抗氧化酶的基因表達皆被下調。[23]

參見[編輯]

參考資料[編輯]

  1. ^ Some Traditional Herbal Medicines, Some Mycotoxins, Naphthalene and Styrene. IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans 82. World Health Organization, International Agency for Research on Cancer. 69. 2002 [2012-06-14]. 
  2. ^ Heinrich M, Chan J, Wanke S, Neinhuis C, Simmonds MS. Local uses of Aristolochia species and content of nephrotoxic aristolochic acid 1 and 2--a global assessment based on bibliographic sources. J Ethnopharmacol. 2009.August, 125 (1): 108–44. doi:10.1016/j.jep.2009.05.028. PMID 19505558. 
  3. ^ Nolin, Thomas D. & Himmelfarb, Jonathan. Mechanisms of drug-induced nephrotoxicity//In Uetrecht, Jack. Adverse Drug Reactions. Springer. 2010. 123. ISBN 978-3-642-00662-3. 
  4. ^ Ganshirt, H. Pharmazie. 1953.Jul, 8 (7): 584–592. 
  5. ^ Wu, Tian-Shung et al. Chemical constituents and pharmacology of Aristolochia species//In Rahman, Atta-ur. Studies in Natural Products Chemistry: Bioactive Natural Products (Part L). Gulf Professional Publishing. 2005. 863. ISBN 978-0-444-52171-2. 
  6. ^ Wink, Michael & Schimmer, Oskar. Modes of action of defensive secondary metabolites//In Wink, Michael. Functions of plant secondary metabolites and their exploitation in biotechnology. CRC Press. 1999. 75. ISBN 978-0-8493-4086-4. 
  7. ^ O'Neil, M.J. (編). The Merck Index - An Encyclopedia of Chemicals, Drugs, and Biologicals 13th. Whitehouse Station, NJ: Merck and Co., Inc. 2001: 134. 
  8. ^ Offermanns, S. & Amara, Susan G. (編). Reviews of physiology, biochemistry and pharmacology, Volume 154. Birkhäuser. 2006. 56. ISBN 978-3-540-30384-8. 
  9. ^ Monographs on the Evaluation of the Carcinogenic Risk of Chemicals to Man. World Health Organization, International Agency for Research on Cancer. 2002.Feb.Feb [2012-06-14]. 
  10. ^ Barceloux, Donald G. Aristolochic acid and Chinese Herb nephropathy//Medical toxicology of natural substances: foods, fungi, medicinal herbs, plants, and venomous animals. John Wiley & Sons. 2008. 384. ISBN 978-0-471-72761-3. 
  11. ^ FDA Warns Consumers to Discontinue Use of Botanical Products that Contain Aristolochic acid. April 11, 2001.
  12. ^ Report on Carcinogens Background Document for Aristolochic Acids. National Toxicology Program. v. 2008.Sep. 
  13. ^ 13.0 13.1 13.2 蔡少青. 生藥學. 北京: 人民衛生出版社. 2011: 75. ISBN 978-7-117-14402-5. 
  14. ^ Gluhovschi G, Margineanu F, Velciov S, Gluhovschi C, Bob F, Petrica L, Bozdog G, Trandafirescu V, Modalca M. Fifty years of Balkan endemic nephropathy in Romania: some aspects of the endemic focus in the Mehedinti county. Clin. Nephrol. 2011.January, 75 (1): 34–48. PMID 21176749. 
  15. ^ Introduction and perspectives on the Chemistry and Biology of DNA Damage//Geacintov, Nicholas E. & Broyde, Suse (編). The Chemical Biology of DNA Damage. Wiley-VCH. 2010. 7. ISBN 978-3-527-32295-4. 
  16. ^ Wild, Chris et al. (編). Molecular epidemiology of chronic diseases. John Wiley & Sons. 2008. 113. ISBN 978-0-470-02743-1. 
  17. ^ De Broe ME. Chinese herbs nephropathy and Balkan endemic nephropathy: toward a single entity, aristolochic acid nephropathy. Kidney Int. 2012.March, 81 (6): 513–5. doi:10.1038/ki.2011.428. PMID 22373701. 
  18. ^ Ronco, Claudio et al. (編). Critical care nephrology. Elsevier Health Sciences. 2008. 1699. ISBN 978-1-4160-4252-5. 
  19. ^ Chen CH, Dickman KG, Moriya M, Zavadil J, Sidorenko VS, Edwards KL, Gnatenko DV, Wu L, Turesky RJ, Wu XR, Pu YS, Grollman AP. Aristolochic acid-associated urothelial cancer in Taiwan. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2012.May, 109 (21): 8241–6. doi:10.1073/pnas.1119920109. PMC 3361449. PMID 22493262. 
  20. ^ 常菲菲、王友群. 馬兜鈴酸體內毒性的產生及防治研究進展 34 (3). 117–124. 2010. doi:10.3969/j.issn.1001-5094.2010.03.004. 
  21. ^ 商朴、王璇、李曉玫等. 馬兜鈴內醯胺-I進入人腎小管上皮細胞及細胞內分布和蓄積的觀察. 中國中藥雜誌. 2008, 33 (7): 793–797. 
  22. ^ Stibomva M, Frei E, Arlt VM, et al. Metabolic activation of carcinogenic aristolochic acid, a risk factor for Balkan endemic nephropathy. Mntat Res. 2008, 658 (1/2): 55–67. 
  23. ^ Chen YY, Chung JG, Wu HC, Bau DT, Wu KY, Kao ST, Hsiang CY, Ho TY, Chiang SY. Aristolochic acid suppresses DNA repair and triggers oxidative DNA damage in human kidney proximal tubular cells.. Oncol Rep. 2010.Jul, 24 (1): 141–153. PMID 20514455. 

拓展閱讀[編輯]

  • Aronson, J.K. Aristolochicae//Meyler's side effects of herbal medicines. Elsevier. 2008. 55. ISBN 978-0-444-53269-5. 
  • Lai M., 2009. Journal of National Cancer Institute. doi:10.1093/jnci/djp467. (Short summary published as "Chinese herbal products containing aristolochic acid were associated with urinary tract cancer" in "HemOnc today", page 28, dated 2010-01-25.)
  • Mills, Simon & Bone, Kerry. Aristolochic Acid Nephropathy//The essential guide to herbal safety. Elsevier Health Sciences. 2005. 15. ISBN 978-0-443-07171-3. 
  • Wing-Tat Poon, Chi-Kong Lai, Albert Yan-Wo Chan, 2007. "Aristolochic Acid Nephropathy: The Hong Kong Perspective." Hong Kong Journal of Nephrology, 9(1):7-14.

外部連結[編輯]