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花生四烯酸

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花生四烯酸
IUPAC名
(5Z,8Z,11Z,14Z)-5,8,11,14-Eicosatetraenoic acid
系统名
(5Z,8Z,11Z,14Z)-Icosa-5,8,11,14-tetraenoic acid[1]
英文名 Arachidonic acid
别名 全順式-5,8,11,14-二十碳四烯酸
all-cis-5,8,11,14-Eicosatetraenoic acid
缩写 AA; ARA
识别
CAS号 506-32-1  checkY
PubChem 444899
ChemSpider 392692
SMILES
 
  • CCCCC/C=C\C/C=C\C/C=C\C/C=C\CCCC(=O)O
InChI
 
  • 1S/C20H32O2/c1-2-3-4-5-6-7-8-9-10-11-12-13-14-15-16-17-18-19-20(21)22/h6-7,9-10,12-13,15-16H,2-5,8,11,14,17-19H2,1H3,(H,21,22)/b7-6-,10-9-,13-12-,16-15-
Beilstein 1713889
3DMet B00061
EINECS 208-033-4
ChEBI 36306
RTECS CE6675000
DrugBank DB04557
KEGG C00219
MeSH Arachidonic+acid
性质
化学式 C20H32O2
摩尔质量 304.47 g·mol−1
密度 0.922 g/cm3
熔点 -49 °C(224 K)
沸点 169-171 °C(442-444 K)(at 0.15 mmHg)
log P 6.994
pKa 4.752
危险性
H-术语 H302, H312, H315, H319, H332, H335
P-术语 P261, P264, P270, P271, P280, P301+312, P302+352, P304+312, P304+340, P305+351+338, P312, P321, P322, P330
NFPA 704
1
1
0
 
闪点 113 °C
若非注明,所有数据均出自标准状态(25 ℃,100 kPa)下。

花生四烯酸(arachidonic acid)簡稱AAARA,20:4Δ5c,8c,11c,14c,是一種廣泛存在於細胞膜上的ω-6脂肪酸營養學上亦歸類為一種條件性必需脂肪酸[a]。其含有4个碳-碳双键和1个碳-氧双键,為前列腺素合成的前體,亦是產生白三烯炎症介質的反應底物。

在生物體內,細胞的膜結構即是ARA的主要儲存場所,其多不飽和的化學特性能夠協助調節膜流動性。在代謝層面上,ARA的動員及代謝過程構成了一大酶級聯系統。其由磷脂酶A2所啟動,原始信號經逐級轉導強化後導致細胞大量合成稱為類花生酸信號分子,終分泌至胞外參與多種的細胞傳信過程[b]。此脂肪酸在動員後亦或直接作為第二信使於胞內調控其他的信號轉導通路。因其代謝產物在炎症反應中的互動角色,其代謝過程是治療心血管疾病的研究方向之一。[2]

在發育方面,足夠的ARA對部發展有着一定重要性。它與屬於ω-3脂肪酸二十二碳六烯酸(DHA)同為腦部含量最高的多不飽和脂肪酸。然而兩者對相關機能的作用及機制仍有待釐清。[3]

脂肪酸可經人體自行合成或從食物中攝取。動物食品是其主要食物來源,當中以魚類最為豐富。而植物食品的含量普遍偏低,因此素食者需從植物油等替代來源攝取花生四烯酸。[4]

歷史

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化學結構及合成

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化學結構上,花生四烯酸是一個由二十個碳原子所組成而含有四個順式雙鍵羧酸長鏈;從ω端數起,第一個雙鍵位於第六個碳原子之上。[1]

生物合成及必需性

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亞油酸-花生四烯酸的轉化
步驟 催化酶 中間產物
1 6-去飽和酶英语Linoleoyl-CoA desaturase γ-次亞麻油酸
2 加長酶英语elongase 雙同-γ-次亞麻油酸
3 5-去飽和酶英语FADS1 花生四烯酸 (最終產物)

花生四烯酸在動物體內的合成主要在肝臟進行,由亞油酸作為底物在去飽和酶和加長酶的作用下完成轉化。[2]受此途徑的限速酶6-去飽和酶的能力所限制,即使額外提升亞油酸的恆常攝取亦難以提升ARA的血漿水平。[5]植物因欠缺相關的酶而不具備將亞油酸轉化為花生四烯酸的能力。[4]

人類

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花生四烯酸對人類而言是一種條件性必需脂肪酸,在嬰兒發育階段中需要額外膳食攝取。成年人體的自行合成能力雖然一般能滿足需求,但亦存在著因基因缺失而致失去代謝能力的特殊情況。[5][6][7]

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食物攝取

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攝取需求

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攝取來源

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來源[4] 每100克含量
(mg)
肉類
雞肉 (生) 79 - 104
豬肉 (生) 68 - 80
牛肉 (生) 24 - 40
海產類
沙丁魚 (罐頭) 160 - 190
三文魚 (生) 31 - 127
奶蛋類
雞蛋 (生) 150 - 156
忌廉芝士 38 - 50

生物體中的分佈

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細胞中的儲存及釋放

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去醯化-再醯化循環

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游離ARA分子如一般游離脂肪酸般有著細胞毒性,加上其在細胞傳信過程中的生物活性,故在細胞處於穩態[c]時一般會以甘油磷脂化形式儲存在膜結構之中。此過程被稱為去醯化-再醯化循環[d],當中醯化即指醯基從被活化的游離脂肪酸[e]轉移至甘油磷脂而形成酯鍵的反應。在此循環中細胞內膜上原有的甘油磷脂[f]需先被水解,釋放出sn-2位置上[g]的脂肪酸鏈(去醯化)以產生溶血磷脂載體。溶血磷脂再與被活化的游離脂肪酸反應(再醯化),形成新的完整甘油磷酸分子。它們隨後便會被轉移到細胞膜或各內膜上,亦有機會再進入新的循環。因再醯化步驟的酶對多不飽和脂肪酸尤其ARA等帶有選擇性[8],重塑後甘油磷酸的脂肪酸鏈組合一般具有更高的不對稱性,因此亦能夠影響細胞膜的流動性,使其穩態得以維持。[9][10]

磷脂酶A2酶促水解

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花生四烯酸的小量動員是細胞維持穩態的正常過程,但其大量動員一般是細胞脫離穩態的結果(如組織損傷),以藉由其細胞傳信角色推動修復穩態的機制(如炎症反應)。其自細胞膜釋放的效率取決於上述循環中去酰化步驟及再酰化步驟的平衡。去酰化步驟既使脂肪酸脫離細胞膜,再酰化步驟則令脂肪酸併入膜中。在細胞處於穩態時,主要參與去酰化步驟的酶為非鈣離子依賴亞型的磷脂酶A2(iPLA2),此條件下的再醯化步驟速率一般高於去醯化,使胞內游離脂肪酸的濃度能維持在極低水平。在需要動員游離ARA的時候,被大量活化的胞質亞型(cPLA2)則會促使此循環傾向去醯化的過程。因為其對ARA的高度選擇性,ARA便能高效地脫離細胞膜及此循環以進一步轉化為下游產物。[11][12][13]

花生四烯酸級聯反應

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特定胞外信號經轉導後,cPLA2便會隨之活化並轉移至細胞內膜進行水解,所釋放出的游離花生四烯酸及後會經不同代謝途徑逐步轉化成各種類花生酸。這一系列的酶促反應被稱之為‘花生四烯酸級聯反應’,所衍生的產物能參與脂質信號傳送以調節炎症反應的發展及緩解。另一方面花生四烯酸級聯反應亦涉及中樞神經系統的機能,但與其在炎症反應中的角色不同,在腦部中的花生四烯酸級聯反應更牽涉對神經元興奮性的調節及突觸傳導途徑的參與。

啟動機制

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cPLA2作為啟動此級聯反應的效應物英语Effector (biology),與ARA的釋放以及下游產物產量的調控息息相關。其活化需通過胞內鈣離子N端一個C2結構域英语C2 domain的結合以及由MAPK所介導在 Ser-505 殘基上的磷酸化等信號轉導機制共同促成。這些機制在炎性反應的過程中能由一系列不同的第一信使和炎性刺激物所觸發,包括病原體上的病原相關分子模式(PAMP),由被活化的免疫細胞所大量分泌的胞外ATP[h],以及組織胺緩激肽G蛋白偶聯受體(GPCR)的激動劑[i]。它們分別結合到類鐸受體(TLR4),嘌呤受體(P2X7/P2Y2),和不同G蛋白偶聯受體。前兩者啟動MAPK/ERK途徑以磷酸化絲胺酸殘基。而GPCR則先啟動Gαq英语Gαq途徑以活化磷脂酶C,再分別啟動MAPK/ERK途徑及提升胞內鈣離子的濃度。經此連串信號傳遞cPLA2得以完成活化。

合成過程

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炎症反應

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炎症介導中的級聯反應
通路 環氧合酶 脂氧合酶 細胞色素P450
中間產物 前列腺素H2 羥過氧化二十碳四烯酸 -
類別 前列腺素 血栓素 白三烯 脂氧素 羥基二十碳四烯酸 環氧化二十碳三烯酸
信號分子 D2 E2 I2(前列環素) A2、B2 B4 C4、D4、E4、F4 A4、B4 5-、12-、15- 16-、17-、18-、19-、20- 5,6-、8,9-、11,12-、14,15-
作用 血管舒張 發燒/子宮收縮 抑制血小板凝集 血管收縮/促進血小板凝集 促進血管滲透性/炎症應答 血管收縮/炎症應答 緩解炎症反應 促進炎症反應 血管收縮 血管舒張/緩解炎症反應
主要合成場所 肥大細胞 腎臟 內皮細胞 肥大細胞 肥大細胞 肺泡巨噬細胞 跨細胞合成 - 腎臟 腎臟

由於不同種的細胞各會表達特定的合成酶,較複雜的類花生酸分子需要各種細胞的配合才能完成合成。在炎症反應的發展過程中,於患處聚集的免疫細胞會通過代謝中間產物的跨細胞運輸,來合成較複雜的類花生酸分子。[14]

中樞神經系統

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腦部中的級聯反應
底物 N-花生四烯醯磷脂醯乙醇胺 2-花生四烯醯磷脂
產物 花生四烯乙醇胺 2-花生四烯醯甘油
作用
主要合成場所 神經細胞/神經膠質細胞

在中樞神經系統中花生四烯酸亦會被轉化為花生四烯乙醇胺2-花生四烯酸甘油酯等兩種內源性大麻素,作用於大麻素受體以調控突觸傳導過程。[14]

病理關聯

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痛症治療

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心血管疾病

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阿茲海默症

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第二信使角色

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花生四烯酸除了經由其脂類代謝產物參與炎症反應及突觸傳導的調節外,亦能直接作為第二信使以發揮作用。

NADH氧化酶

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電壓門控離子通道

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腦部

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註釋

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  1. ^ 指的是僅在發育或疾病等條件下需要額外膳食攝取的脂肪酸
  2. ^ 包括脂質信號傳送及突觸傳導等通路
  3. ^ 細胞穩態指的是胞內各條件均處於恆常範圍內的狀態
  4. ^ 另一常見名稱為Land's cycle
  5. ^ 活化形態下以輔酶A作為載體,即脂醯CoA英语Acyl-CoA
  6. ^ 從頭合成途徑合成的甘油磷脂分子一般只帶有飽和單不飽和脂肪酸
  7. ^ 甘油骨架上相連三個連接脂肪酸鏈位置的中間位置
  8. ^ 亦由受損凋亡的細胞所釋放
  9. ^ 多由肥大細胞在啟動炎症反應時分泌

参考文献

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  1. ^ 1.0 1.1 CID 231 from PubChem
  2. ^ 2.0 2.1 Hatem Tallima, Rashika El Ridi. Arachidonic acid: Physiological roles and potential health benefits – A review. Journal of Advanced Research. 2017-04-17. doi:10.1016/j.jare.2017.11.004. 
  3. ^ Mathieu Di Miceli, Clémentine Bosch-Bouju, Sophie Layé. PUFA and their derivatives in neurotransmission and synapses: a new hallmark of synaptopathies. Proceedings of the Nutrition Society. 2017-11-24. doi:10.1017/S0029665120000129. 
  4. ^ 4.0 4.1 4.2 Hiroshi Karashima. Intake of arachidonic acid-containing lipids in adult humans: dietary surveys and clinical trials. Lipids in Health and Disease. 2019-04-16. doi:10.1186/s12944-019-1039-y. 
  5. ^ 5.0 5.1 Rett, B.S., Whelan, J. Increasing dietary linoleic acid does not increase tissue arachidonic acid content in adults consuming Western-type diets: a systematic review.. Nutr Metab (Lond). 10/06/2011. doi:10.1186/1743-7075-8-36. 
  6. ^ N Salem Jr, R Pawlosky, B Wegher, J Hibbeln. In vivo conversion of linoleic acid to arachidonic acid in human adults. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 1999 May-Jun. doi:10.1016/s0952-3278(99)80021-0. 
  7. ^ Kevin B. Hadley, Alan S. Ryan, Stewart Forsyth 等. The Essentiality of Arachidonic Acid in Infant Development. Nutrients. 12/04/2016. doi:10.3390/nu8040216. 
  8. ^ Hideo Shindou, Takao Shimizu. Acyl-CoA:LysophospholipidAcyltransferases. JBC Papers in Press. 2008-08-21. doi:10.1074/jbc.R800046200. 
  9. ^ JesúsBalsinde, Edward A.Dennis. Function and Inhibition of Intracellular Calcium-independent Phospholipase A2. Journal of Biological Chemistry. 1997-06-27. doi:10.1074/jbc.272.26.16069. 
  10. ^ Liping Wang,a Wenyun Shen,a Michael Kazachkov 等. Metabolic Interactions between the Lands Cycle and the Kennedy Pathway of Glycerolipid Synthesis in Arabidopsis Developing Seeds. The Plant Cell. 2012-11-24. doi:10.1105/tpc.112.104604. 
  11. ^ Gema Pérez-Chacón, Gema Pérez-Chacón, Violeta Ruipérez 等. Signaling Role for Lysophosphatidylcholine acyltransferase 3 in Receptor-Regulated arachidonic Acid Reacylation Reactions in human Monocytes. The Journal Immunology. 2009-12-16. doi:10.4049/jimmunol.0902257. 
  12. ^ Edward A Dennis, Paul C Norris. Eicosanoid Storm in Infection and Inflammation. Nature Reviews Immunology. Jul 2015. doi:10.1038/nri3859. 
  13. ^ Balsinde, Jesús; Balboa, María A. Control of arachidonic acid levels in resting and activated U937 phagocytic cells by Ca2+-independent phospholipase A2. Nova Science Pub Inc. [2023-04-26]. ISBN 978-1594542770. (原始内容存档于2023-05-01). 
  14. ^ 14.0 14.1 Violette Said Hanna, Ebtisam Abdel Aziz Hafez. Synopsis of arachidonic acid metabolism: A review. Journal of Advanced Research. 2018-05-11. doi:10.1016/j.jare.2018.03.005. 

外部連結

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