阿贝西利
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临床资料 | |
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读音 | /ʌˌbɛməˈsaɪklɪb/ u-BEM-ə-SY-klib |
商品名 | 捷癌宁(Verzenio)、Verzenios、Ramiven、Zenlistik |
其他名称 | LY2835219 |
AHFS/Drugs.com | 消费者药物信息 |
核准状况 | |
给药途径 | 口服药锭 |
ATC码 | |
法律规范状态 | |
法律规范 |
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药物动力学数据 | |
生物利用度 | 45% |
血浆蛋白结合率 | 96.3% |
生物半衰期 | 18.3 hrs |
排泄途径 | 81% 经由粪便, 3% 经由尿液 |
识别信息 | |
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CAS号 | 1231929-97-7 |
PubChem CID | |
DrugBank | |
ChemSpider | |
UNII | |
KEGG | |
ChEMBL | |
PDB配体ID | |
CompTox Dashboard (EPA) | |
ECHA InfoCard | 100.233.787 |
化学信息 | |
化学式 | C27H32F2N8 |
摩尔质量 | 506.61 g·mol−1 |
3D模型(JSmol) | |
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阿贝西利(Abemaciclib)是一种用于治疗晚期或转移性乳癌的药物。为礼来公司(Eli Lily)研发的一种CDK4和CDK6选择性抑制剂[1]。
2015年10月,美国食品和药物管理局(FDA)以突破创新治疗的名义核准该药物[2]。2017年9月28日,它被 FDA 批准在美国用于治疗某些乳癌病人[3]。
适应症
[编辑]2017 年 9 月,此药物在美国被批准用于“雌激素受体 (HR) 阳性、人类上皮生长因子受体 2 (HER2) 阴性的晚期乳癌病人,或是接受过针对激素的治疗后仍病情恶化的转移乳癌病人。
对乳癌病人的研究,比较以fulvestrant加上安慰剂,以及使用fulvestrant并用abemaciclib的治疗,并用abemaciclib的病人无恶化存活期平均为16.4个月,安慰剂组为9.3个月。
副作用
[编辑]在研究中, 发生率在20%以上的副作用有腹泻、恶心和呕吐、白血球低下(低白血球计数),包括嗜中性白血球低下、贫血、血小板低下、胃痛、感染、疲劳、食欲下降和头痛。[4][5]
药物交互作用
[编辑]由于 abemaciclib 主要由肝脏酵素CYP3A4代谢,因此抑制CYP3A4的药物(如酮康唑)可能会增加其血浆浓度。反之,CYP3A4 的诱导剂会降低 abemaciclib 的血浆浓度,如利福平。[5]
药理学
[编辑]作用机制
[编辑]与同类药物palbociclib和瑞博西利(ribociclib)一样,abemaciclib 抑制细胞周期蛋白依赖性激酶 4 (CDK4) 和细胞周期蛋白依赖性激酶 6 (CDK6)。[5]这些酶负责磷酸化,可使视网膜母细胞瘤蛋白失活(该蛋白作用于细胞周期从 G1期进展到 S期)。[6]阻断该路径可防止细胞进入 S 期,从而诱导细胞凋亡。[5]使用癌细胞进行体外研究,发现 abemaciclib 诱导非细胞凋亡性的细胞死亡,特征是形成了源自溶酶体的细胞质液泡。此结果显示除了抑制细胞周期蛋白依赖性激酶外,可能还有其他作用机制。[7]
药物动力学
[编辑]![](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/d/d0/Abemaciclib_metabolite.svg/220px-Abemaciclib_metabolite.svg.png)
口服后,绝对生物利用度为 45%。平均 8 小时后达到最高血浆浓度(范围:4.1-24.0 小时)。在循环中,96.3% 的 abemaciclib 与血浆蛋白结合。本药物主要通过肝脏的酵素 CYP3A4 代谢为N-去乙基 abemaciclib (M2),另有较小部分代谢成羟基衍生物 (M18、M20) 和另一种氧化代谢物 (M1)。这些代谢物具有与原药物相似的高血浆蛋白结合率。[5]
Abemaciclib 主要通过粪便排泄 (81%),少量通过尿液排泄 (3%)。其排除半衰期平均为 18.3 小时。[5]
临床试验
[编辑]治疗乳癌的研究,于 2014 年 5 月和 12 月宣布了成功的 I 期[8]和 II 期[9]试验结果。
截至2016年初,abemaciclib进行了三个第三期临床试验。
- MONARCH 2:研究并用abemaciclib与fulvestrant治疗女性乳癌病人,2017 年 3 月,礼来宣布在雌激素受体阳性与和HER2阴性晚期或转移性乳癌,并用组与使用fulvestrant加上安慰剂的对照组相比,无恶化存活期较优。[10]由此,2017 年 9 月 FDA 批准使用。[11]
- MONARCH 3 研究[12]。
化学
[编辑]可利用铃木反应以四步骤合成,下一步是Buchwald-Hartwig 胺化,最后一步是使用刘卡特反应的还原胺化。[13]
参考
[编辑]- ^ Lu J. Palbociclib: a first-in-class CDK4/CDK6 inhibitor for the treatment of hormone-receptor positive advanced breast cancer. Journal of Hematology & Oncology. August 2015, 8 (1): 98. PMC 4534142
. PMID 26264704. doi:10.1186/s13045-015-0194-5.
- ^ Digiulio, Sarah. FDA's Breakthrough Therapy Designation to Abemaciclib for Breast Cancer. Oncology Times (LWW Journals). 8 October 2015 [30 March 2016]. (原始内容存档于2021-06-04).
- ^ FDA approves new treatment for certain advanced or metastatic breast cancers (新闻稿). Food and Drug Administration. 28 September 2017 [2023-02-03]. (原始内容存档于2019-04-23).
- ^ Drugs.com: Abemaciclib Monograph. Accessed 2017-11-22.
- ^ 5.0 5.1 5.2 5.3 5.4 5.5 Highlights of Prescribing Information for Verzenio (PDF). September 2017 [2021-09-05]. (原始内容存档 (PDF)于2021-09-05).
- ^ The retinoblastoma gene product regulates progression through the G1 phase of the cell cycle. Cell. October 1991, 67 (2): 293–302. PMID 1655277. doi:10.1016/0092-8674(91)90181-w.
- ^ Abemaciclib induces atypical cell death in cancer cells characterized by formation of cytoplasmic vacuoles derived from lysosomes.. Cancer Sci. Jun 2020, 111 (6): 2132–2145. PMC 7293084
. PMID 32304130. doi:10.1111/cas.14419.
- ^ LY2835219 Shows Strong Single-Agent Activity in Preliminary Study in Metastatic Breast Cancer. [2021-09-05]. (原始内容存档于2015-09-18).
- ^ Clinical Activity of Abemaciclib (LY2835219), a Cell Cycle Inhibitor Selective for CDK4 and CDK6, in Patients with Relapsed or Refractory Mantle Cell Lymphoma. [2021-09-05]. (原始内容存档于2021-06-03).
- ^ Lilly Announces Phase 3 MONARCH 2 Breast Cancer Study of Abemaciclib Met Primary Endpoint of Progression-Free Survival, Eli Lilly, 20 March 2017. [2021-09-05]. (原始内容存档于2017-12-01).
- ^ Abemaciclib Receives FDA Approval for Certain Metastatic Breast Cancers. Sept 2017. [2021-09-05]. (原始内容存档于2018-12-19).
- ^ A Study of Nonsteroidal Aromatase Inhibitors Plus Abemaciclib (LY2835219) in Postmenopausal Women With Breast Cancer (MONARCH 3). [2021-09-05]. (原始内容存档于2021-06-04).
- ^ A synthesis of abemaciclib utilizing a Leuckart–Wallach reaction. Tetrahedron Letters. February 2015, 56 (7): 949–951. doi:10.1016/j.tetlet.2014.12.082.
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