弥漫性毒性甲状腺肿

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Graves病
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Graves病典型的眼征
ICD-10 E05.0
ICD-9 242.0
OMIM 275000
MedlinePlus 000358
eMedicine med/929 ped/899
MeSH D006111

弥漫性毒性甲状腺肿,因产生针对TSH受体自身抗体而导致弥漫性甲状腺肿大、甲状腺毒症以及相关眼征、皮肤损害等的一种自身免疫性疾病。由于弥漫性甲状腺肿大和甲状腺毒症共存,故名“弥漫性毒性甲状腺肿”。

历史[编辑]

1825年Parry首次报告,1835年和1840年Graves和Basedow先后发表详细报告,因此,本病被称为“Parry病”、“Graves病”或“Basedow病”[1]

流行病学[2][编辑]

好发于20~40岁,男女比例1:8。具有家族遗传的倾向,可能与某些HLA表型有关。伴发其它自身免疫性疾病的风险增加。碘摄入量增加(如食用加碘盐,胺碘酮治疗等)亦增加Graves病患病率。

病理学[3][4][编辑]

甲状腺[编辑]

Graves病患者术后切除的甲状腺标本,经HE染色后的显微镜图像。图中可见滤泡上皮细胞增生活跃,有小滤泡形成,少数滤泡上皮细胞层叠呈乳头状。上皮细胞周边的胶质出现吸收空泡。间质内毛细血管扩张。由于术前抗甲状腺治疗的影响,滤泡上皮细胞已变矮,乳头状增生明显减轻。
  • 大体观:甲状腺弥漫对称增大,表面光滑,质软,包膜完整,切面呈分叶状,颜色灰红。为确保手术安全,术前常常采用碘剂等治疗[5],此时,甲状腺较治疗前体积变小,质地变实。
  • 镜下观:滤泡上皮细胞肥大呈高柱状,增生活跃,细胞彼此叠呈乳头状,并有小滤泡形成。上皮细胞周边的胶质出现吸收空泡;滤泡腔内胶质变少、变稀薄,严重者胶质可消失。间质内毛细血管扩张、充血,淋巴细胞浸润(以T细胞为主,伴少量B细胞浆细胞),常伴生发中心形成。对于择期手术切除的标本,受术前抗甲状腺治疗的影响,滤泡上皮细胞变矮,增生减轻;吸收空泡减少,胶质增多、增浓;间质中毛细血管充血减轻,淋巴细胞减少。

甲状腺外器官[编辑]

  • 眶周出现大量黏多糖沉积,淋巴细胞浸润,纤维化;眼肌水肿,在疾病后期,可出现纤维化。
  • 真皮糖胺聚糖沉积,淋巴细胞浸润。
  • 全身淋巴组织增生,胸腺脾脏增大。
  • 心脏肥大;可出现缺血性改变,尤其是合并冠心病时。
  • 肝细胞变性、坏死,久病者肝组织纤维化,乃至肝硬化

发病机制[编辑]

患者体内出现针对甲状腺滤泡上皮细胞TSH受体的自身抗体,称为“TSH受体抗体”(TSH receptor antibodies,TRAb)。根据TRAb与TSH受体结合后的效应,可以细分为:

  • TSH受体刺激性抗体(TSH receptor stimulation antibody,TSAb):与TSH受体结合后,模拟TSH的效应,导致滤泡上皮细胞增生、功能亢进,是Graves病的致病抗体。
  • TSH受体刺激阻断性抗体(TSH receptor stimulation-blocking antibody,TSBAb):与TSH受体结合,自身没有使TSH受体激动的能力,反而阻断TSH或TSAb与受体的结合,因此,最后的结果是甲状腺萎缩,功能降低。

此外,机体还存在针对甲状腺的其他自身抗体。

Graves病出现突眼的原因可能有:

  • 单纯性突眼:甲状腺毒症导致交感神经兴奋性增高。
  • Graves眶病(旧名:Graves眼病):针对滤泡上皮细胞的T细胞可能与眼球球后组织有交叉反应性,在T细胞分泌的细胞因子作用下成纤维细胞分泌过多黏多糖,并导致纤维化。

临床表现[编辑]

典型表现[编辑]

  • 弥漫性甲状腺肿:大部分患者有程度不等的弥漫性、对称性甲状腺肿,质地不等,无压痛。甲状腺上下极可触及震颤,闻及血管杂音,反映血流量增加。少数病例甲状腺不肿大,或呈不对称性肿大。
  • 甲状腺毒症:神经系统、循环系统、消化系统功能亢进,高代谢综合征等。
  • 眼征:
    • 单纯性突眼:包括轻度突眼(突眼度在 19 ~ 20 毫米),上睑挛缩,Stellwag征von Graefe征Joffroy征Mobius征
    • 浸润性眼征:显著突眼,眼球活动受限甚至固定,眼睑水肿、闭合不全,结膜充血、水肿,角膜溃疡,全眼炎甚至失明。
  • 皮肤损害:白人多见,多发生于胫骨前下1/3处(故又名“胫前黏液性水肿”),也可见于足背、踝关节、肩部、手背或手术疤痕处,偶见于面部,多为对称分布。早期皮肤增厚、变粗,广泛出现大小不得、边界清楚的棕红色、红褐色或暗紫色斑块或结节,表面及周围皮肤可有毛发增生、增粗、毛囊角化,伴感觉减退或过敏。后期皮损常融合,覆盖灰色疣状物,似象腿。
  • 其它:
    • 造血系统:淋巴细胞、单核细胞可增多。血小板生存时间降低,甚至可出现血小板减少。缺铁性贫血
    • 骨骼肌:除甲状腺毒症本身造成的甲状腺毒性周期性瘫痪、甲亢性肌病外,还可能伴发同属自身免疫性疾病范畴的重症肌无力
    • 肾上腺皮质:机体对皮质激素需求增强,在疾病早期肾上腺皮质功能活跃;在重症患者(尤其是甲状腺危象)时,常有肾上腺皮质功能相对或绝对不全。
    • 指端粗厚(acropachy):指甲邻近游离边缘部分与甲床分离,指端软组织肿胀,呈杵状,掌指骨骨膜下新骨形成,多见于吸烟者。这一体征本身不会给病人带来明显影响,然而,指端粗厚反映强烈的自身免疫(如TRAb滴度高),预示着皮肤损害和眶病反复的风险很高[2]

特殊情况[编辑]

亚临床甲亢[编辑]

仅TSH水平下降而甲状腺激素水平正常,对健康的影响有:

  • 部分患者发展为临床甲亢。
  • 心血管系统处于高动力状态。
  • 骨质疏松

需在2~4个月内复查,以确定TSH降低是一过性还是持续性。

甲状腺危象[编辑]

多种原因导致的甲状腺毒症的急性加重。原有症状加重,并出现与疾病程度不相称的高热。可以危及生命,需要紧急处置。

妊娠期甲亢[编辑]

妊娠与甲亢的相互作用包括:

  • 妊娠头3个月,hCG水平达到高峰,其与TSH有一定的交叉反应,可以激动TSH受体,形成妊娠一过性甲状腺毒症(gestational transient thyrotoxicosis,GTT)。
  • 生理性免疫抑制作用随妊娠时间延长而逐渐增强,Graves病可出现自发好转。相反,产后随着生理性免疫抑制的解除,Graves病易于发生。
  • 妊娠期间甲状腺素结合球蛋白水平增高,可引起总T4、总T3增高,此时诊断甲状腺毒症,依赖于游离T4、游离T3和TSH。
  • 妊娠期间,母体的基础代谢率存在生理性增高,心血管负担加重,此时若合并甲亢,则有叠加作用。
  • 甲亢可引起流产早产死产妊娠高血压综合征等。
  • 母体的TSAb可透过胎盘,引起胎儿新生儿甲亢。

甲状腺毒症性心脏病[编辑]

  • 心律失常:以房性异位心律多见,如房性期前收缩心房颤动,可为阵发性,亦可为持续性,发生率大约是8%,男性更多见。由于甲状腺激素具有正性传导作用,因此,心房颤动时心室率较难控制[2]。某些抗心律失常药(如胺碘酮),可影响甲状腺功能[6]
  • 心脏扩大:病程长而病情重者可有心脏结构改变。如果没有合并其它心脏疾病,在甲亢控制后多数可以恢复正常。
  • 心力衰竭
    • 年轻、无心脏基础疾病的患者,主要是心功能无法满足高动力的需要,并非泵衰竭,称为“高排出量型心力衰竭”,随着甲亢控制,心力衰竭可以恢复。
    • 老年,合并心脏基础疾病者,常常是泵衰竭。而且,心脏症状常常掩盖甲状腺毒症表现,因此,顽固性心力衰竭患者应常规行甲状腺功能检查。

辅助检查[编辑]

  • 自身抗体:TRAb阳性,并以TSAb活性为主。经治疗后,如果患者的抗体滴度明显下降乃至正常,此时停药复发的可能性较小。此外,还可以出现低滴度的其它抗甲状腺自身抗体,如抗甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)、抗甲状腺球蛋白抗体(TgAb)等。
  • 甲状腺激素测定:T4和/或T3水平升高,可明确存在甲状腺毒症。如果患者不存在影响甲状腺素结合蛋白的因素,那么总T4和总T3的测定精度、稳定性和重复性优于游离T4和游离T3;如果合并影响甲状腺素结合蛋白的因素,则参考游离T4和游离T3[1]。可伴有rT3水平升高。
  • TSH测定:下降。如果仅有TSH水平下降而甲状腺激素水平正常,应考虑亚临床甲亢或危重患者合并甲亢[7]
  • 甲状腺超声检查:弥漫性或局灶性回声减低,低回声处血流信号增强;甲状腺上动脉和腺体内动脉流速显著加快、阻力降低。在放射性核素检查受限制时,可借助血流增快间接推断甲状腺功能亢进[8]
  • 131I摄取率:在诊断Graves病方面,已被TSH测定取代[1]。目前主要用于甲状腺毒症的鉴别诊断(属于甲亢的,131I摄取量增多,高峰前移;属于非甲亢的,131I摄取率降低),以及计算131I治疗时放射性核素的剂量。
  • 甲状腺放射性核素扫描:主要用于鉴别多结节性毒性甲状腺肿甲状腺自主高功能腺瘤。前者核素分布不均匀,增强区和减弱区灶性分布。而高功能腺瘤处核素富集,呈热结节,其余区域因受负反馈抑制而成冷结节。Graves病则均匀增强。近1~2个月内摄碘过多(如应用含碘造影剂、胺碘酮、食用海产品等),可能导致假性摄取下降;如未能追问到相应病史,或者病史有矛盾,可检查尿碘浓度[8]
上图为Graves病患者接受131I治疗前的甲状腺放射性核素扫描,可见甲状腺摄取核素均匀增强。下图为治疗后复查的情况,甲状腺摄取核素明显减弱。

诊断[编辑]

甲亢的诊断[编辑]

  1. 甲状腺激素水平增高,TSH水平降低。
  2. 高代谢综合征。

具备上述两点即可明确甲亢。需注意:

  • 淡漠型甲亢往往以消瘦或心房颤动为首要表现,高代谢综合征的其它表现并不明显。
  • 仅TSH水平下降而甲状腺激素水平正常者,应考虑亚临床甲亢或危重患者合并甲亢[7]

Graves病的诊断[编辑]

  1. 确诊甲亢。
  2. 甲状腺弥漫性肿大(触诊和超声检查证实,少数病例无甲状腺肿大)。
  3. 眼征。
  4. 皮肤损害。
  5. TRAb、TSAb、TPOAb、TgAb等阳性。

1、2是必须条件,3~5为辅助条件。

鉴别诊断[编辑]

甲状腺毒症原因的鉴别[编辑]

主要与破坏性甲状腺毒症(如无症状性甲状腺炎亚急性甲状腺炎等)鉴别,主要根据病史、甲状腺体征和131I摄取率。

甲亢原因的鉴别[编辑]

主要与多结节性毒性甲状腺肿、甲状腺自主高功能腺瘤鉴别,主要借助甲状腺放射性核素扫描和超声检查。

治疗[编辑]

目前暂无针对病因的特效治疗。主要通过抑制甲状腺功能,或者破坏甲状腺组织达到减少甲状腺激素产生的目的。

抗甲状腺药[编辑]

常用抗甲状腺药主要抑制甲状腺过氧化物酶,从而抑制甲状腺激素的合成释放。此外,还可能有免疫调节作用,可以减轻自身免疫。由于甲状腺激素储备丰富,因此,需要数周时间才逐渐显示疗效。抗甲状腺药可分为:

  • 硫脲类:代表药是丙硫氧嘧啶(propylthiouracil,PTU)。起效较快,且可抑制T4在外周转化为T3;蛋白结合率高,不易透过胎盘和乳腺,可在妊娠和哺乳时使用。但是,半衰期短,需要频繁给药。
  • 咪唑类:代表药是甲巯咪唑(methimazole,MMI):半衰期长,可以每日服药一次,而且效能比丙硫氧嘧啶高。在美国,甲巯咪唑被推荐为药物治疗的首选方案,除非患者处于甲状腺危象或妊娠/哺乳状态[8]

抗甲状腺药是基础的治疗手段,适应证包括:

  • 病情轻~中度。
  • 甲状腺轻~中度肿大。
  • 手术前和131I治疗前的准备。
  • 20岁以下。
  • 不宜手术者。
  • 术后复发但又不宜131I治疗者。

禁忌征:

  • 中性粒细胞计数低于0.5×109
  • 转氨酶>5×ULN。
  • 既往应用任一种抗甲状腺药后出现严重不良反应。

副作用:

  • 皮疹:发生率大约在4%~5%[1]。轻微的皮疹可以加用抗组胺药;如果皮疹仍持续存在,可以改用另一种抗甲状腺药,或考虑手术、131I治疗;如果发生严重的过敏反应,不宜再换用另一种抗甲状腺药[8]
  • 粒细胞减少:由于Graves病本身也可能导致白细胞减少,因此,在抗甲状腺药治疗前应该常规检测血常规,以便随访时对比。如果治疗前,患者的中性粒细胞计数低于0.5×109,则为抗甲状腺药的禁忌征。治疗过程中是否需要定期复查血常规仍有争议。在中华人民共和国的临床实践中,血常规是定期复查的项目之一[1]。美国的学者则认为粒细胞缺乏的发生率很低(约0.2%~0.5%),且为突然发生,因此,定期检测血常规意义不大;再加上一旦发生粒细胞缺乏,患者常常有咽痛、发热等表现,因此,推荐患者在出现咽痛、发热时立即复查血常规,不推荐定期复查血常规[2][8]
  • 肝损害:丙硫氧嘧啶的肝损害发生率较甲巯咪唑高,少数患者可发展至致死性肝衰竭。常规监测肝功能是必须的,尤其是治疗的头6个月。然而,临床医师必须意识到,药物诱发的肝衰竭可在毫无征兆的情况下突然发生,因此,当患者出现恶心、呕吐、乏力、黄疸、大便颜色变浅、皮肤瘙痒等症状时,应及时检测肝功能。对于转氨酶的轻度升高,原因可能是甲状腺毒症,也可能是药物,鉴别诊断需靠动态监测肝功能变化。当转氨酶>3×ULN并持续1周以上时,应停用丙硫氧嘧啶,并且每周至少复查肝功能一次,如恢复不理想,应请肝病科/消化科医师会诊。对于丙硫氧嘧啶引起的轻度肝损害,也可以换用甲巯咪唑。

停药指证:主要根据症状、体征,一般认为抗甲状腺药维持治疗18~24个月可以停药。抗甲状腺药对病因(自身免疫)没有根治作用,所以,停药后复发率高,可达50%~60%[1]。鉴于此,若患者对抗甲状腺药耐受良好,也可以长期服药治疗[2][8];不过,服药超过18个月,似乎已无法再降低复发率[8]。出现下列情况时预示Graves病可能治愈:

  • TRAb(或TSAb)转阴。
  • 甲状腺明显缩小。

停药后仍需每1~3个月复查甲状腺功能,至少持续6~12个月,以便发现早期复发;此外,患者如果发现自己出现Graves病的表现,应及时就诊[8]

131I治疗[编辑]

机制:131I释放β粒子破坏组织。由于只有甲状腺能够富集131I,因此,甲状腺外组织基本不受影响。 适应证:

  • 甲状腺肿Ⅱ度以上。
  • 合并白细胞减少、血小板减少或全血细胞减少。
  • 合并甲状腺毒症性心脏病或其它心脏病。
  • 合并糖尿病
  • 合并自主功能性甲状腺结节。
  • 老年。
  • 抗甲状腺药治疗禁忌或失败。
  • 术后复发。

相对适应证:

  • 儿童、青少年,抗甲状腺药治疗失败而又因拒绝或存在禁忌无法手术的。
  • 合并肝、肾等脏器功能损害的。
  • Graves眶病。

禁忌证:妊娠和哺乳期。

并发症:本疗法已有60余年经验,已证实治疗剂量下的131I暴露不存在致癌风险,不影响患者生育能力,不增加遗传缺陷发生率(前提是不在妊娠期使用,并且治疗后6个月内避孕),不伤害甲状腺外组织、器官。治疗成功率高,仅少数患者要在3~6个月后接受第二次治疗,个别患者需多次接受治疗[1][2][7]

  • Graves眶病加重:对轻度和稳定的中、重度病例仍可安全地接受131I单独治疗。进展期患者则需在治疗前后加用糖皮质激素,必要时可待Graves眶病控制后再接受131I治疗。此外,吸烟可增加131I治疗后Graves眶病加重的风险,并降低糖皮质激素的保护作用,因此,131I治疗前最好戒烟[2]
  • 放射性甲状腺炎:在治疗后短期内出现,通常比较轻微。由于甲状腺激素释放增加,可能导致病情一过性加重。
  • 甲状腺功能减退症:最主要的并发症,而且几乎无法避免。在治疗后逐渐显现,确诊后需终生服用甲状腺激素进行替代治疗。由于替代剂量的甲状腺激素几乎没有副作用,终生甲状腺激素替代治疗优于抗甲状腺药治疗,因此,在美国,131I治疗是最受青睐的选择[1][7][8]
  • 甲状旁腺功能亢进症:罹患风险终生增加,因此,需要定期监测血钙水平[2]

手术[5][编辑]

适应证:

  • 中度以上甲亢。
  • 腺体较大,伴有压迫症状。
  • 胸骨后甲状腺肿
  • 合并多结节性甲状腺肿。
  • 抗甲状腺药治疗后复发,或无法坚持长期服药。
  • 131I后复发。

禁忌证:

  • 症状较轻者。
  • 青少年。
  • 老年人。
  • 合并严重器质性疾病不能耐受手术者。

由于甲亢与妊娠存在不利的相互影响,妊娠早、中期并非手术的禁忌证。 并发症:术后呼吸困难和窒息、喉返神经损伤、喉上神经损伤、甲状旁腺功能减退症、甲状腺危象。

其它治疗[编辑]

  • 低碘饮食:减少甲状腺激素合成的原料。
  • 碘剂:借助Wolff-Chaikoff效应迅速抑制甲状腺激素的释放,并能减轻甲状腺肿大、充血。不过,碘剂的抗甲状腺作用仅能维持2周左右,随后表现为促甲状腺作用,因此,仅限于甲状腺危象或术前的治疗,并必须配合抗甲状腺药。
  • β阻滞药:减轻交感兴奋性,T4在外周转化为T3。常用普萘洛尔;如果合并气道痉挛性疾病,可以选用选择性β1阻滞药。
  • 碳酸锂:抑制TRAb与TSH受体结合,从而抑制甲状腺激素的释放。副作用较多,目前已少用。
  • 碘番酸碘泊酸钠:可抑制T4在外周转化为T3,用药24小时内T3平均降幅可达62%,可用于甲状腺危象、重症甲亢、不耐受硫脲类和新生儿甲亢。由于碘番酸、碘泊酸钠可抑制甲状腺对碘的摄取,如果需行131I治疗,应待停药7天后进行[2]
  • 其它:如高氯酸钾等,现已少用。

特殊情况的处理[编辑]

  • 甲状腺危象:应紧急处置,包括治疗诱因,并予丙硫氧嘧啶(次选甲巯咪唑)、碘剂(次选碳酸锂)、普萘洛尔、氢化可的松,加强支持治疗。效果不理想时可以考虑血液净化治疗
  • 妊娠前发现甲亢:在甲亢控制前,不宜妊娠。如果接受131I治疗,则应在治疗结束6个月后再考虑妊娠。
  • 妊娠期甲亢:
    • 如采用药物治疗,首选丙硫氧嘧啶,只需维持甲状腺激素水平在正常上限即可,以避免丙硫氧嘧啶剂量过大导致胎儿甲状腺功能减退;同时,妊娠也需要维持较高水平的甲状腺激素。随着妊娠的继续,由于生理性免疫抑制作用增强,丙硫氧嘧啶往往可以减量;相反,产后随着生理性免疫抑制的解除,Graves病容易复发,而且药物剂量需要增加。一般不宜应用普萘洛尔。
    • 如接受手术治疗,通常可先予丙硫氧嘧啶,待妊娠4~6个月时手术。
    • 131I治疗是禁忌
  • 哺乳期甲亢:
    • 药物治疗首选丙硫氧嘧啶。
    • 亦可考虑手术治疗。
    • 131I治疗是禁忌
  • 甲状腺毒症性心脏病:
    • 尽早开始足量抗甲状腺药。
    • 甲状腺毒症控制后,尽早开始大剂量131I治疗。加强β阻滞药治疗,以防止放射性甲状腺炎期间甲状腺毒症一过性加重影响心脏。131I治疗应不断监测甲状腺激素和TSH水平,根据情况调整抗甲状腺药或甲状腺素的剂量,以维持甲状腺功能在正常范围,避免临床或亚临床甲亢或甲减。
    • 如抗甲状腺药治疗后病情好转,可以耐受手术,亦可考虑手术治疗。
    • β阻滞药:控制心动过速,以及心动过速诱发的心力衰竭。可合用洋地黄制剂,以对抗β阻滞药的负性变力作用
    • 心房颤动可采用β阻滞药和/或洋地黄控制,甲亢控制后可以实施电转律
    • 心力衰竭的治疗与普通心力衰竭相同,包括限制钠盐摄入、利尿等,只是治疗难度更大。

参考文献[编辑]

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  4. ^ Vinay Kumar; Abul K. Abbas. Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease. Pennsylvania: Elsevier. 2005. ISBN 0-8089-2302-1. 
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