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冠状病毒

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冠状病毒
Coronaviruses 004 lores.jpg
電子顯微鏡下的禽類傳染性支氣管炎病毒
Illustration of a SARS-CoV-2 virion
冠狀病毒示意圖[1]  紅色:刺突蛋白(S)  灰色:外膜  黃色:外膜蛋白(E)  橘色:膜蛋白(M)
病毒分類 e
–未分级– 病毒 Virus
域: 核糖病毒域 Riboviria
界: 正核糖病毒界 Orthornavirae
门: 小核糖病毒门 Pisuviricota
纲: 小南嵌套病毒纲 Pisoniviricetes
目: 網巢病毒目 Nidovirales
科: 冠状病毒科 Coronaviridae
亚科: 正冠状病毒亚科 Orthocoronavirinae
異名[2][3]
  • Coronavirinae

正冠狀病毒亞科學名Orthocoronavirinae)通称冠状病毒(英語:Coronavirus),是一类可感染哺乳动物鸟类的单链RNA病毒。已知可感染人类的冠状病毒共有7种,其中有4種可引发普通感冒,另外3種為严重急性呼吸道综合征冠状病毒(SARS-CoV)、中東呼吸症候群冠狀病毒(MERS)與严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2(SARS-CoV-2),皆會導致嚴重疾病,曾分別在全球各地造成疫情。另外部分病毒可感染家畜或家禽,造成養殖業的經濟損失。

正冠狀病毒亞科属于网巢病毒目冠状病毒科[4][3],為具有包膜正單鏈RNA病毒[5],其基因組大小介於26000與32000nt之間,是RNA病毒中基因組最大的一類病毒之一[6],其表面具有由刺突蛋白組成的棒狀突起,是此類病毒顯著的特徵。

詞源[编辑]

冠狀病毒的學名Coronavirus為最早研究人類冠狀病毒的英國病毒學家瓊·阿爾梅達英语June Almeida大衛·A·泰瑞爾英语David Tyrrell (physician)所取[7],最早見於1968年《自然》的一篇文章[8]。此名源於拉丁文corona,意指「皇冠」或「花環」,這個詞本身則來自希臘文κορώνη(korṓnē),意指「花環」[9][10]。以Corona稱呼此類病毒的原因是在電子顯微鏡下觀察時,可見其病毒顆粒表面由刺突蛋白(spike protein)所構成、形似光暈的棒狀突起[7][11]

1971年,國際病毒命名委員會(現已改名為國際病毒分類委員會)將冠狀病毒(Coronavirus)接受為一[12],隨著發現的病毒數量日益增多,該屬於2009年被細分成甲型冠狀病毒屬乙型冠狀病毒屬丙型冠狀病毒屬丁型冠狀病毒屬等四個屬[13]

研究歷史[编辑]

電子顯微鏡下的人類冠狀病毒OC43

冠狀病毒感染動物最早的紀錄是1920年代晚期,美國飼養的隻出現急性呼吸道感染[14],1931年有科學家發表了對北達科他州雞隻呼吸道感染的詳細報告,指出被感染的小雞有喘氣與倦怠的症狀,且具有40%至90%的高死亡率[15]。1933年造成此感染的病毒被成功分離[16],即傳染性支氣管炎病毒(IBV),1937年研究人員首度成功在實驗室培養此病毒[17]。1940年代晚期,有兩種感染鼠類的冠狀病毒毒株被發現,即感染小鼠腦部鼠肝炎病毒JHM株系(MHV-JHM)[18],當時尚不知此病毒與IBV有關聯[12]

1960年代,感染人類的冠狀病毒漸被發現[19][20]。1961年,大衛·A·泰瑞爾英语David Tyrrell (physician)英國醫學研究委員會感冒研究單位英语Common Cold Unit的研究人員發現了造成普通感冒的一新病毒株,將其命名為B814[21][22][23](此病毒株今已佚失[24]),但用培養腺病毒鼻病毒等其他感冒病毒的方法試圖培養該病毒時卻告失敗,後來使用由器官培養英语Organ culture技術建立的人類胚胎氣管組織才成功培養此病毒[25]。1962年又有科學家在芝加哥大學分離了新的感冒病毒毒株,於1966年發表,即為人類冠狀病毒229E[26]。B814病毒與229E病毒皆能在自願的受試者中造成感冒,且經處理後即失去活性,顯示它們具有包膜[26][21]

1967年,倫敦聖湯瑪士醫院的病毒學家瓊·阿爾梅達英语June Almeida和大衛·泰瑞爾合作,用電子顯微鏡觀察IBV、B814與229E等病毒的外形結構[27][28],發現它們表面均具有特別的棒狀突起[29]。同年美國國家衛生院的團隊發現了另一種造成感冒的新病毒株人類冠狀病毒OC43[30],此病毒株的表面亦具有棒狀突起[31][32]補體結合試驗英语Complement fixation test結果顯示其與鼠肝炎病毒關係接近[18],於是這些病毒被合稱為「冠狀病毒」[8]。此外也有許多感染其他動物的冠狀病毒被陸續發現[33],感染的冠狀病毒都在20世紀後半葉被發現,並有許多相關研究發表[34]。據病毒學家蘇珊·魏斯回憶,當時全世界研究冠狀病毒的科學家約只有數十人,大多研究鼠肝炎病毒,也有些人研究人類感冒病毒與家禽、家畜的冠狀病毒[35]

2000年後,冠狀病毒已造成三次嚴重的疫情爆發。2002年底,中國广东省爆發了非典型肺炎,演變成為期近一年的SARS事件,疫情擴散至29個國家,超過8000人感染,其中774人死亡[36]。此感染為新發現的冠狀病毒SARS病毒造成,疑似是由市場中的果子貍傳染給人類,但後續研究顯示蝙蝠才是SARS病毒的自然宿主。2012年,沙烏地阿拉伯爆發了中東呼吸綜合症疫情,為另一新種冠狀病毒中東呼吸症候群冠狀病毒(MERS)造成,可能經駱駝傳染給人類,疫情隨後擴散至西亞其他國家與韓國,共造成超過1000人感染,約400人死亡[37]。2019年12月,新型冠狀病毒严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2在中國武汉市造成不明肺炎疫情,並於2020年迅速擴散至世界各國,造成嚴重的全球大流行,截至2021年1月,染病人數已逾一億,超過200萬人死亡[38]

2003年SARS疫情結束後,又有人類冠狀病毒NL63人類冠狀病毒HKU1兩種造成普通感冒的冠狀病毒被發現[24]。此外許多研究人員開始調查野生動物中的冠狀病毒,在世界各地的多種動物中發現不同的冠狀病毒,增進了人們對冠狀病毒在自然界中多樣性的了解[39][40]

病毒學[编辑]

基因組[编辑]

SARS病毒的基因組

冠狀病毒的基因組正單鏈RNA,基因組長度介於26400至31700nt之間[6],是RNA病毒中基因組最大的一類病毒之一,且與細胞生物的信使核糖核酸一樣具有5′端帽3′端聚線苷酸尾[41]。其基因組基本結構為5′非轉譯區(5'UTR)-複製酶(ORF1a/b)-刺突蛋白(S)-外膜蛋白(E)-膜蛋白(M)-衣殼蛋白(N)-3′非轉譯區(3'UTR)-3′端聚線苷酸尾。編碼複製酶的開放閱讀框ORF1a/b占了基因組總長的2/3,可轉譯出一個多聚蛋白(polyprotein),此多聚蛋白有自我切割的活性,可自行切割成16個非結構蛋白英语Viral nonstructural protein(nsp1-nsp16)[41]。基因組後方則是編碼S、E、M與N四種結構蛋白的開放閱讀框[42],其間可能穿插有其他編碼輔助蛋白的開放閱讀框,輔助蛋白開放閱讀框的種類、數目與位置均因病毒種類不同而異[41],多數輔助蛋白不是病毒複製、感染所必須,但有些則在病毒的致病機理和對宿主免疫反應的抵抗扮演重要角色[34]

5′與3′非轉譯區[编辑]

冠狀病毒基因組中的5′非轉譯區(5'UTR)與3′非轉譯區(3'UTR)均為病毒複製與轉錄所需,分別具有數個演化上保守莖環[43]

5′非轉譯區(5'UTR)[编辑]

冠狀病毒的5'UTR約長200-300nt[44],一般皆有莖環1(SL1)、莖環2(SL2)與莖環4(SL4),牛冠狀病毒SARS相關冠狀病毒與一些丙型丁型冠狀病毒在莖環2與莖環4中間還多了莖環3(SL3)[45][46]。SL1除完全折疊的形式外,還可以基部未完全折疊的形式存在,與完全折疊者的比例達成一動態平衡,可能與基因組的其他區域有長距離交互作用,參與病毒的複製與轉錄[44][47];SL2是5'UTR的莖環中序列最保守的,可能也與病毒的複製與轉錄有關[44];SL3包含了TRS-L的序列(見#RNA複製與轉錄);SL4是一個比較長的莖環,可分為4a與4b兩部分,中間為一個凸起區(bulge)分隔,許多冠狀病毒的SL4中有一個短的開放閱讀框,為一上游開放閱讀框英语Upstream open reading frame(uORF),可抑制複製酶1ab的轉譯,實驗結果顯示SL4對突變的容忍度高,甚至將鼠冠狀病毒的SL4置換成不同的序列也不影響其複製(但若將其刪除則病毒無法存活),因而有假說認為其主要功能是冠狀病毒轉錄次基因組RNA英语Subgenomic mRNA(sgRNA)時用於定位[44][48],其基部結構較有彈性,可在sgRNA轉錄時和其互動,以幫助模板跳轉(見#RNA複製與轉錄[44][49]

此外,許多冠狀病毒在SL4的下游還有另一莖環SL5,甲型與乙型冠狀病毒的SL5已超越5'UTR的範圍,包含部分複製酶ORF1a的序列,其中甲型冠狀病毒的序列較為保守,這兩屬的冠狀病毒SL5由SL5a、SL5b與SL5c等三個較小的莖環組成,三者頂部均有5'-UUCCG(U/C)-3'的序列,有學者認為可能是某些冠狀病毒組裝所需的包裝信號(packaging signal)[50];丙型冠狀病毒可能也具有SL5,但結構與甲型、乙型病毒的稍有不同[46]。SL5可能也參與病毒RNA的複製[44][51]

3′非轉譯區(3'UTR)[编辑]

冠狀病毒的3'UTR約長300-500nt(不含3′端聚線苷酸尾[44]。乙型冠狀病毒3'UTR的5端(緊接在衣殼蛋白基因的3端之後)為一凸起的莖環(bulged stem-loop;BSL),約長70nt,部分丙型冠狀病毒可能也有此結構[52],甲型冠狀病毒則無[51];BSL的下游有一個長54nt的假結結構(PK),可能為病毒複製所需,見於甲型與乙型冠狀病毒,丙型冠狀病毒則只具有部分結構,此區域與BSL有部分重疊,其本身的一個莖環(PK-SL2)頂部序列和BSL末端的序列配對而形成假結,甲型冠狀病毒因無BSL,PK-SL2是與上游的一個小型莖環配對而形成假結。此假結為病毒複製所需[53],PK與BSL獨立存在或組成假節的比例可能為一動態平衡,以調控病毒負鏈RNA複製的起始,PK不與BSL形成假節時可能和基因組最3端的序列配對,複製起始時才因3端序列與一些非結構蛋白的結合而脫離,轉而和BSL形成假節,因而有分子開關英语Molecular switch的功能[44][54]

PK的下游為另一個較長、具有許多分支的莖環[55],因序列變異較大而被稱為多變區(hypervariable region;HVR),此莖環包含一個5′-GGAAGAGC-3′的保守序列(Oct)[56],惟功能仍不明朗[44]

蛋白質[编辑]

冠狀病毒的蛋白質可分為結構蛋白與非結構蛋白兩大類,前者包括外膜蛋白(E)、刺突蛋白(S)、膜蛋白(M)與衣殼蛋白(N)等四種,部分病毒還具有血細胞凝集素酯酶英语Hemagglutinin esterase(HE),皆為病毒顆粒的組成成分;後者則是由一多聚蛋白自我切割而成的15種病毒RNA複製所需的蛋白,除了參與RNA複製外有些非結構蛋白還可修飾病毒的RNA,或具有對抗宿主免疫反應的功能。除了結構蛋白與結構蛋白外,許多冠狀病毒還有其他功能各異的輔助蛋白[41]

結構蛋白[编辑]

Cross-sectional model of a coronavirus
冠狀病毒的切面模型

冠狀病毒的外型大致呈球體[57],大小因種類而異,直徑一般介於80與120奈米之間,但也有小至50奈米與大至200奈米者[58] ,分子量約為40000kDa,具有外膜蛋白(E)、刺突蛋白(S)、膜蛋白(M)與衣殼蛋白(N)等四種結構蛋白,外圍有脂雙層構成的外膜[59],在電子顯微鏡下為一電子密度高的殼狀結構[60][41],外膜蛋白、刺突蛋白與膜蛋白均位於外膜上[61],三種蛋白的數量比例約為1:20:300[62]。外膜蛋白與膜蛋白為結構蛋白英语Viral structural protein,負責維持病毒包膜的結構與大小[41];刺突蛋白可與宿主細胞表面的受體結合,為病毒感染細胞所需;衣殼蛋白則位於膜的內部,包覆病毒的遺傳物質核糖核酸。當病毒不在細胞內時,外膜、膜蛋白與衣殼蛋白均有保護病毒的功能[63]。四種結構蛋白雖各有不同功能,但有研究顯示有些冠狀病毒不需全部的結構蛋白即可組裝完整、具感染力的病毒,顯示這些蛋白的功能可能有重複之處[64]乙型冠狀病毒屬支序A的病毒除了這四種結構蛋白外,外膜上還有另一種稱為血細胞凝集素酯酶英语Hemagglutinin esterase(HE)的蛋白[33]

膜蛋白[编辑]

膜蛋白(M)是冠狀病毒包膜上主要的結構蛋白,為四種結構蛋白中數量最多者,屬於第三型膜蛋白英语Bitopic protein,由218至263個胺基酸組成[59],可分為N端胞外域英语Ectodomain、跨膜三次的跨膜結構域C端的胞內域等三個結構域,其中後者可形成網狀結構以加固包膜,因病毒種類而異,膜蛋白的N端可能有醣基修飾。膜蛋白在病毒組裝的過程扮演關鍵角色,可改變自身構型以改變膜的曲率,促進病毒包膜的形成[65],並與其他三種結構蛋白互動以協調組裝[64]

冠狀病毒均以刺突蛋白和宿主細胞表面的受體結合,不過有研究顯示人類冠狀病毒NL63的膜蛋白可和宿主細胞表面的硫酸肝素蛋白多醣英语Heparan sulfate(HSPG)結合,但仍須有刺突蛋白才能成功感染[66]

外膜蛋白[编辑]

外膜蛋白(E)也位於冠狀病毒的包膜上,是次要的結構蛋白,在不同病毒間的變異較大,一個冠狀病毒中約僅有20個外膜蛋白,由76至109個胺基酸組成.[58],為四種結構蛋白中最小的,屬於嵌在脂雙層中的整合蛋白,可分為跨膜結構域與C端的膜外域兩個結構域。外膜蛋白大部分由α螺旋組成,SARS病毒等部分冠狀病毒的外膜蛋白可在外膜上聚合而形成稱為病毒孔蛋白英语viroporin離子通道,使離子(主要是氫離子鉀離子鈉離子鈣離子等陽離子)通透,此離子通道的具體功能仍有待研究,但可能細胞釋出病毒的過程有關[64]。此外也外膜蛋白參與病毒組裝、感染細胞後胞內物質的運輸英语Intracellular transport與出芽,有研究顯示缺乏外膜蛋白的鼠肝炎病毒(MHV)仍能感染細胞,缺乏外膜蛋白的SARS病毒毒力降低[註 1],而缺乏外膜蛋白的MERS病毒則無法感染細胞[64]。除此之外,某些冠狀病毒的外膜蛋白可能還有抑制宿主細胞免疫反應的功能[67]

刺突蛋白[编辑]

刺突(spike)為冠狀病毒表面的棒狀突起,是此類病毒最明顯的特徵,一個冠狀病毒平均有74個刺突[68],刺突長約20奈米,為3個刺突蛋白組成的三聚體。刺突蛋白屬於第一型膜融合蛋白英语Membrane fusion protein,可與宿主細胞表面的受體結合,並使外膜和宿主細胞膜融合英语Lipid bilayer fusion,此蛋白也具有許多醣基修飾,可分為S1與S2兩個次單元,S1位於刺突蛋白的頂部,具有與宿主受體結合的受體結合結構域(receptor binding domain, RBD);S2則位於刺突蛋白基部,將刺突蛋白固定在膜上,並在被組織蛋白酶英语Cathepsin跨膜丝氨酸蛋白酶2等宿主蛋白酶切割活化後介導膜融合,使病毒直接進入細胞質中,或形成胞內體內吞作用進入細胞[69]。S1次單元可在分為N端次單元(NTD)與C端次單元(CTD)兩部分,皆可結合細胞表面的受體,前者結合的受體一般為細胞膜蛋白上的醣基[註 2],後者則與血管紧张素转化酶2(ACE2)、丙氨酸氨肽酶‎(APN)和二肽基肽酶-4(DPP4)等蛋白受體結合[70]。此外除正常使用的受體外,刺突蛋白上的醣基可能可與細胞表面的凝集素結合,例如SARS病毒雖一般使用ACE2受體,但其刺突蛋白的醣基可結合L-SIGN與DC-SIGN等凝集素,以其作為替代受體[71][72]

有研究分析鼠肝炎病毒刺突蛋白的結構,發現其S1的NTD與動物細胞的半乳糖凝集素英语galectin相似,因而提出冠狀病毒刺突蛋白的NTD是來自宿主動物細胞的假說,即最早的冠狀病毒從宿主細胞處取得凝集素的基因,可與宿主細胞表面的醣類結合,以其為受體感染細胞,但後來許多冠狀病毒的S1發生變異演化而得以與宿主細胞的蛋白受體結合,例如鼠冠狀病毒的NTD形成新的結構而獲得與CEACAM1英语CEACAM1結合的能力,使病毒與鼠類細胞的結合能力大增,因不再需要與醣類結合而逐漸失去凝集素的功能,並進一步失去血细胞凝集素酯酶;相較之下牛冠狀病毒人類冠狀病毒OC43等仍以醣類為受體,因而NTD保有凝集素的功能[73]。冠狀病毒S1的演化的過程中,CTD可能面臨較大的選汰壓力,因而演化的速度比NTD快,CTD發生變異而嘗試與新的受體結合的同時,與醣基結合的NTD可作為一個保險的機制,確保病毒可以與細胞結合[70]

刺突蛋白中有兩個位點被成功切割後才能使冠狀病毒感染細胞,一為S1與S2之間的位點,此切割可使S2的構型產生改變,此位點被切割後S1與S2失去共價連結,但仍以其他分子間作用力相結合;另一個切割位點位於S2中,稱為S2',此切割可促使病毒與細胞發生膜融合,使病毒RNA進入細胞質中[43]。有些冠狀病毒的刺突蛋白在病毒組裝後即被胞內的蛋白酶切割,如中東呼吸綜合症冠狀病毒(MERS-CoV)的S1與S2間有一段可被細胞內的弗林蛋白酶英语furin的序列,因此其經由胞吐作用被釋放到胞外後,S1與S2可能已被切開,這些病毒隨後與其他細胞的受體結合時可迅速改變構型,再被其他細胞表面的蛋白酶在S2'位點切割,隨後病毒即可與細胞膜融合而進入細胞質中;而不具有弗林蛋白酶的細胞所釋放的病毒則未被切割,與受體結合後構型改變較慢,需以胞內體-溶體途徑進入細胞,在溶體中被组织蛋白酶英语Cathepsin切割後才可進入細胞質[74][75]。另外還有些冠狀病毒的刺突蛋白在組裝與釋放後,可被彈性蛋白酶英语elastase等細胞外的蛋白酶切割[70]

衣殼蛋白[编辑]

包膜內部為許多衣殼蛋白(N)組成的衣殼,衣殼蛋白與病毒的基因組正鏈單股RNA結合,如同珠子與絲線結合般,且衣殼蛋白也會互相結合,和基因組RNA一起形成寬10至15奈米、長數百奈米的絲狀衣殼[41][76][77]。衣殼蛋白為一磷蛋白,可分成三個結構域,其中結構域1與結構域2組成其主要部分,包含許多帶正電的精胺酸離胺酸,結構域3則較小,位於C端,因包含較多酸性胺基酸,所帶的淨電荷為負[58]。病毒感染細胞後衣殼蛋白除了在細胞質中外,還有些會進入細胞核內,惟其功能尚不明。除了與RNA結合組裝衣殼外,衣殼蛋白可能也參與基因組RNA複製與轉錄的過程[77][75]

血細胞凝集素酯酶[编辑]

乙型冠狀病毒屬支序A的病毒(乙型冠狀病毒1型鼠冠狀病毒人類冠狀病毒HKU1等)除膜蛋白、外膜蛋白與刺突蛋白外,在外膜上還有另一種蛋白血細胞凝集素酯酶英语Hemagglutinin esterase(HE)[33],此蛋白是由兩個相同的次單元組成的二聚體,包含約400個胺基酸,為病毒表面比刺突短的突起,長約5至7奈米,可協助病毒與宿主細胞的結合[78]。除了這一支冠狀病毒外,正黏液病毒托羅病毒英语Torovirus亦具有此蛋白,顯示這些病毒間曾發生基因重組事件[79]。血細胞凝集素酯酶由凝集素與酯酶兩個結構域組成,凝集素結構域和刺突蛋白皆可與宿主細胞表面的唾液酸(9-O-乙醯基唾液酸)受體結合,酯酶結構域則可將唾液酸分解,協助病毒離開宿主細胞。人類冠狀病毒OC43(屬乙型冠狀病毒1型)在與牛冠狀病毒分支而跳躍到人類宿主後,其血細胞凝集素酯酶與唾液酸的結合力可能已逐漸喪失,而僅有刺突蛋白結合唾液酸,酯酶的活性也因此受到影響,且人類冠狀病毒HKU1的血細胞凝集素酯酶也發生了趨同演化而有類似的改變,這個變異可能與病毒對人體呼吸道細胞的唾液酸適應有關[80]

非結構蛋白[编辑]

冠狀病毒的非結構蛋白英语Viral nonstructural protein是由一個開放閱讀框轉譯後再自我切割形成,其中許多參與病毒RNA的複製與轉錄,為複製轉錄複合體(RTC)之一部分,如RNA複製酶(nsp12)、RNA螺旋酶(nsp13)與RNA外切酶(nsp14)[41],有些非結構蛋白還有抑制宿主免疫反應的功能,如nsp1可阻止宿主干擾素mRNA的轉譯並促進其降解,nsp15可干擾宿主對細胞內雙股RNA的偵測,避免刺激宿主啟動免疫反應[81]。以下列出所有非結構蛋白已知的功能[41]

非結構蛋白 功能
nsp1 分解宿主的mRNA、抑制宿主mRNA的轉譯
nsp2 可與抗增殖蛋白英语prohibitin結合,功能不明
nsp3 切割病毒的pp1ab與pp1a多聚蛋白;結合衣殼蛋白;
促進宿主細胞合成細胞骨架;抑制宿主免疫反應
nsp4 維持RNA複製的雙膜囊泡(DMV)結構
nsp5 切割病毒的pp1ab與pp1a多聚蛋白
nsp6 穿膜的結構蛋白
nsp7 可能與nsp8形成六聚體,為複製轉錄複合體的DNA夾
nsp8 可能與nsp7形成六聚體,為複製轉錄複合體的DNA夾;可能有引子酶功能
nsp9 與RNA結合,可能保護病毒RNA不被降解[43]
nsp10 與nsp12結合促進其甲基轉移酶英语Methyltransferase活性;與nsp14結合促進其外切酶活性
nsp12 RNA複製酶(RdRP)
nsp13 RNA解旋酶;5′三磷酸酶英语triphosphatase
nsp14 mRNA加帽酶英语mRNA (guanine-N7-)-methyltransferase;RNA外切酶(校對)
nsp15 RNA內切酶(NendoU),躲避宿主免疫反應
nsp16 2′-O甲基轉移酶(2′-O-MT),可避免被MDA5英语MDA5識別,躲避宿主免疫反應

複製週期[编辑]

冠狀病毒的複製週期

進入細胞[编辑]

冠狀病毒均以刺突蛋白和宿主細胞表面的受體結合,不過部分冠狀病毒還可以其他蛋白結合宿主細胞,如人類冠狀病毒NL63的膜蛋白、乙型冠狀病毒屬支系A病毒的血細胞凝集素酯酶英语Hemagglutinin esterase均可和細胞表面的多醣結合而協助感染[66]。刺突蛋白結合受體後,宿主的蛋白酶組織蛋白酶英语Cathepsin跨膜丝氨酸蛋白酶2等)會切割刺突蛋白而將其活化,因病毒株系而異,活化後的病毒可以內吞作用進入細胞,或直接和宿主細胞膜融合而進入細胞質[82]貓冠狀病毒人類冠狀病毒229E傳染性支氣管炎病毒SARS病毒鼠肝炎病毒A59(MHV A59)即是使用前者,鼠肝炎病毒 JHM(MHV JHM)則是使用後者[69]。除了蛋白酶外,其他宿主蛋白也會影響病毒感染的過程,例如干扰素诱导跨膜蛋白(IFITM)可阻止病毒進入細胞,含缬酪肽蛋白英语valosin-containing protein(VCP)則可幫助胞內體中的病毒進入細胞質[83][75]

冠狀病毒的使用的受體種類多樣。人類冠狀病毒NL63與SARS病毒分別屬於甲型與乙型冠狀病毒,但皆使用血管紧张素转化酶2(ACE2)為受體,但與NL63同屬甲型冠狀病毒的豬傳染性胃腸炎病毒(TGEV)和豬流行性腹瀉病毒(PEDV)使用的受體為丙氨酸氨肽酶‎(APN),與SARS同屬乙型冠狀病毒的MERS病毒使用二肽基肽酶-4(DPP4)為受體、鼠冠狀病毒使用癌胚抗原相關細胞黏附分子1英语carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 1(CEACAM1)為受體,另外許多冠狀病毒使用細胞膜蛋白上的醣基修飾為受體或輔受體英语Co-receptor[70],例如人類冠狀病毒OC43牛冠狀病毒使用9-O-乙醯基唾液酸為受體[80]

轉譯[编辑]

冠狀病毒基因組中ORF1ab的轉譯,與次基因組RNA英语Subgenomic mRNA的轉錄示意圖

進入宿主細胞後,冠狀病毒衣殼會被降解,使其基因組RNA進入宿主的細胞質,因其RNA和真核生物的信使核糖核酸一樣具有5′端帽3′端聚線苷酸尾,可被宿主的核糖體轉譯產生蛋白質,許多蛋白被合成後後還會得到醣基化轉譯後修飾[75],除了衣殼蛋白外,另外三種結構蛋白都是由內質網上的核糖體轉譯[71]。冠狀病毒編碼複製酶的開放閱讀框ORF1ab中間(ORF1a的末端)有一段滑動序列英语slippery sequence(UUUAAAC)與一個假結,核糖體轉譯至此時可能發生-1核糖體移碼英语Ribosomal frameshift,使其繼續轉譯ORF1b的序列,而形成多聚蛋白pp1ab,若未發生核醣體移碼則轉譯在ORF1a結束後即停止,形成多聚蛋白pp1a[41][84],有研究顯示發生-1移碼的核糖體約有25%-30%[75],此機制有助維持pp1ab與pp1a中各非結構蛋白最適於病毒複製的比例[43]

多聚蛋白pp1ab與pp1a皆包含蛋白酶PLpro(nsp3)與3CLpro英语3C-like protease(nsp5),可分別將pp1ab切割成15個與11個(nsp1-nsp11)非結構蛋白英语Viral nonstructural protein[85],這些蛋白大多參與病毒RNA複製,也有部分具有對抗宿主免疫反應的功能,有關這些蛋白的功能請參考非結構蛋白一節的介紹。

RNA複製與轉錄[编辑]

冠狀病毒的複製轉錄複合體(RTC)

冠狀病毒進入細胞後會造成細胞中內膜系統構造的改變(可能是由nsp3、nsp4與nsp6三種非結構蛋白達成[43][86]),使粗糙內質網產生捲曲的膜結構(convoluted membrane;CM),並形成許多有雙層膜的囊泡(double membrane vesicles;DMV),DMV為內質網的膜所衍生的囊泡,可能是病毒蛋白藉由ERAD途徑將另一種由內質網衍生的囊泡EDEMosomes向內凹陷、修飾而成[87][71],也可能是透過引發細胞自噬途徑而形成[88]。DMV的內膜為封閉,將病毒RNA與細胞質隔絕,外膜則與內質網的膜相連通,病毒的複製與轉錄主要在卷曲膜(CM)中進行[89],DMV中也有許多病毒的RNA,亦有研究表明DMV可能是病毒複製與轉錄的場所[43][90]

在卷曲膜(CM)或雙膜囊泡(DMV)中,許多由pp1ab切割而成的非結構蛋白(nsp7、nsp8、nsp9、nsp10、nsp12、nsp13、nsp14與nsp16[43])在此組合成一個複製轉錄複合體(replication transcription complex;RTC)以進行冠狀病毒RNA的複製與轉錄,其中最重要的蛋白為nsp12(RNA複製酶;RdRP),直接催化RNA合成,其他蛋白則各有不同的輔助功能,例如nsp14(RNA外切酶)提供了校對功能,可將誤配的核苷酸移除,增進RNA複製與轉錄的準確度[91],一般RNA病毒因突變率高(10-3至10−5),基因組長度在超過15kb時便會因累積過多突變而造成錯誤災難英语error catastrophe,因此基因組大小有上限[43],冠狀病毒則因nsp14的校對,突變率較其他RNA病毒低上許多(10-6至10−7),接近單鏈DNA病毒的突變率[92][93],因此得以維持約30kb的龐大基因組。除冠狀病毒外,另外兩種有校對功能的RNA病毒為托羅病毒英语Torovirus羅尼病毒科英语Roniviridae,與冠狀病毒同屬網巢病毒目,基因組也都比其他RNA病毒長[43][94]。DMV內膜中除了這些病毒的非結構蛋白外,還有許多宿主蛋白,包括負責囊泡運輸的蛋白、泛素相關蛋白、細胞自噬途徑相關蛋白與數種幫助RNA轉譯真核轉譯起始因子,顯示病毒可能就近在內質網膜上核糖體的附近組裝複製轉錄複合體,以增進RNA轉譯與蛋白質合成後組裝成複合體的效率[43][95]

RNA複製時,RNA複製酶以正鏈的基因組RNA為模板,合成完整的負鏈的RNA,亦可以負鏈RNA為模板合成完整正鏈RNA[41];轉錄時,RNA複製酶以正鏈RNA為模板合成負鏈RNA,但合成至序列中轉錄調節序列(transcription regulatory sequences;TRS)處即可能跳過剩餘的序列而直接跳轉至最末端的5′非轉譯區,形成次基因組RNA英语Subgenomic mRNA(subgenomic RNA),再以此為模板合成正鏈的次基因組RNA[41][43]。基因組中有數個TRS,位於每個開放閱讀框的5'(TRS-B)與基因組的5'UTR之後(TRS-L),次基因組RNA因跳轉發生的位置不同而長度各異,含有不同數量的開放閱讀框,但皆不含有ORF1ab的序列[96]。病毒的衣殼蛋白(N)雖不是複製轉錄複合體的一部分,但可能有RNA伴護蛋白的功能,並可能與一些宿主蛋白結合調節轉錄時的模板跳轉[75]

冠狀病毒的RNA複製與轉錄完成後,會如生物的mRNA一樣在5′加上5′端帽,並在3′加上多腺苷酸尾。加上5′帽的機制尚未完全闡明,但應與細胞生物加帽的過程類似,先以非結構蛋白nsp13水解RNA5′的三磷酸,再以一未知轉移酶(可能為nsp12)接上一個單磷酸鳥苷,最後以nsp14的N7-甲基轉移酶英语mRNA (guanine-N7-)-methyltransferase將N7位甲基化[97],並以nsp16將前兩個鹼基的2′-O位甲基化[98][43]。而3′多腺苷酸化的機制則不明,尚不清楚多腺苷酸尾是由病毒的RNA複製酶或宿主細胞的多聚腺苷酸聚合酶英语polynucleotide adenylyltransferase合成[43]

基因重組[编辑]

因冠狀病毒RNA複製酶在轉錄時可在TRS切換模板,當細胞中具有兩種以上的病毒RNA時,複製轉錄複合體可能由一個病毒RNA跳轉至另一個病毒RNA,而造成病毒的基因重組[43][96],其具體機制仍有待闡明,2020年有研究顯示負責校對的非結構蛋白nsp14可能也參與了基因重組的機制[43]。基因重組是造成冠狀病毒多樣性的重要機制,可能造成病毒序列的變異而產生新的分型,甚至使病毒得以跨越物種障礙感染其他物種[99]。許多冠狀病毒都有基因重組的紀錄,例如人類冠狀病毒OC43分為A至E五型,其中D型為B型與C型重組而來,E型則是B、C與D型重組產生[100]人類冠狀病毒NL63的Amsterdam-1型有部分刺突蛋白序列為因基因重組而自496型取得[101];SARS病毒(屬乙型冠狀病毒)可能曾與甲型丙型冠狀病毒發生重組,有數段序列是來自甲型與丙型冠狀病毒,亦有數段來自其他乙型冠狀病毒[102],而蝙蝠中的數種SARS相關冠狀病毒彼此也常有基因重組發生,SARS病毒的直接來源可能即是數種蝙蝠病毒間基因重組的結果[103]

組裝與釋放[编辑]

RNA複製所合成的完整正鏈RNA為病毒的遺傳物質,被衣殼蛋白包覆組成衣殼;次基因組RNA則包含四種結構蛋白的開放閱讀框,可在細胞的內質網中由核糖體轉譯出結構蛋白與輔助蛋白[41],其中刺突蛋白、膜蛋白與外膜蛋白可隨宿主細胞的內膜系統移動至一種內質網衍生成的胞器内质网-高尔基体中间体英语Vesicular-tubular cluster(ERGIC),衣殼蛋白與膜蛋白在此結合,組裝並出芽形成完整的病毒[77],再經胞吐作用自細胞膜離開細胞。被釋出的病毒即可再感染其他細胞[104]。冠狀病毒組裝與釋放的過程可能有微管微絲波形蛋白等宿主蛋白參與,因病毒種類而異[75]

冠狀病毒基因組中的組裝信號(packaging signal)位置因種類而異[50],乙型冠狀病毒支系A(Embecovirus亞屬)的組裝信號可能位於複製酶1b編碼非結構蛋白nsp15的序列中,為一長約100nt的莖環[50][105],部分馬冠狀病毒兔冠狀病毒HKU14(皆屬於乙型冠狀病毒支序A)的序列在複製酶1a編碼非結構蛋白nsp3的區域也有出現了此一莖環,因而具有兩個組裝信號[106][107];其他冠狀病毒中,豬傳染性胃腸炎病毒(TGEV)的組裝信號位於5′非轉譯區,長約500nt,且已幾乎包含整個編碼非結構蛋白nsp1的基因[108],TGEV與其他甲型與乙型冠狀病毒(SARS病毒、MERS病毒等不屬於支系A的病毒)的組裝信號可能與5′非轉譯區SL5中的一個重複序列有關(見#5′非轉譯區(5'UTR))。丙型冠狀病毒的組裝信號尚不明,部分丁型冠狀病毒(如鵯冠狀病毒HKU11)的組裝信號可能位於複製酶1b編碼nsp13與nsp14的基因之間[50]。以上組裝信號均只出現在完整的基因組RNA中,不見於任何次基因組RNA,可避免後者被組裝到病毒顆粒中[50]。膜蛋白(M)與衣殼蛋白(N)都可能識別這些組裝信號而參與組裝過程,具體機制仍不明,有假說認為是衣殼蛋白的C端結構域(CTD)和組裝信號結合,衣殼蛋白的N3結構域再與膜上的膜蛋白結合[109];另一假說認為是膜蛋白先與組裝信號結合[110];還有一假說認為兩者本身皆無法和組裝信號結合,需要膜蛋白和衣殼蛋白的N3結構域先行結合後,才能和組裝信號結合而完成組裝[50]

傳播[编辑]

被病毒感染的個體可以將其散播至環境中,病毒的組織特異性英语Tissue tropism感染力宿主特異性英语Host tropism由其刺突蛋白和宿主細胞受體的結合決定[111][112]。冠狀病毒多感染上皮細胞[33],可能以氣溶膠英语Bioaerosol物品糞口路徑傳染給其他個體[113]。已知的人類冠狀病毒大多感染呼吸道,例如SARS病毒與細胞表面的血管紧张素转化酶2(ACE2)受體結合造成感染[114];其他動物的冠狀病毒則有許多感染消化道[33],例如豬傳染性胃腸炎病毒(TGEV)主要感染途徑為糞口傳染[113],以丙胺酸胺肽酶英语alanine aminopeptidase(APN)為受體感染豬腸道的上皮細胞[41]

宿主細胞反應[编辑]

細胞自噬[编辑]

冠狀病毒的感染後,其非結構蛋白可引發細胞自噬,內質網形成雙膜囊泡(DMV;病毒RNA複製的場所)的過程即與細胞自噬反應密切相關,可能為自噬反應啟動後驅動內質網膜的重組而形成,不過也有實驗結果表明冠狀病毒可成功感染缺乏ATG5英语ATG5某些重要自噬蛋白的細胞,因此發現有些冠狀病毒(鼠肝炎病毒禽類傳染性支氣管炎病毒人類冠狀病毒NL63)可以另一條途徑(ERAD途徑)刺激DMV的形成,不依賴細胞自噬途徑,但過程中可能借用LC3英语MAP1LC3B等此途徑使用的蛋白[75][88]。細胞自噬反應中,BECN1英语BECN1促進自噬小體和溶體的融合以分解其中物質,冠狀病毒可以數種方式抑制BECN1的作用以避免DMV和溶體融合[88]

內質網逆境反應[编辑]

冠狀病毒複製與組裝的過程大幅改變內質網的結構,且四種結構蛋白中有三種(膜蛋白、外膜蛋白與刺突蛋白)皆是由內質網中的核糖體轉譯,並在內質網中進行醣化等複雜的後轉譯修飾,這些蛋白質的折疊和聚合也須仰賴內質網中伴護蛋白的幫助,增加內質網核糖體轉譯的負擔,加上病毒感染以細胞自噬等途徑引發引發內質網產生許多囊泡,消耗內質網膜的成分,這些因素均造成內質網處於逆境狀態,可引發宿主細胞的內質網逆境反應(ER stress)。內質網逆境反應可刺激數種細胞反應,可能為細胞對抗病毒感染的機制,部分冠狀病毒中內質網逆境反應可能在感染初期引發PERK英语EIF2AK3PKR英语Protein kinase REIF-2激酶英语EIF-2 kinase,將eIF2磷酸化以抑制轉譯,並促使細胞凋亡[71][115],並刺激細胞激素的合成,如豬傳染性胃腸炎病毒(TGEV)的感染引發PERK途徑後即可刺激INF-1英语Interferon type I的表現[75][116];除此之外內質網逆境反應還可引發IRE1英语ERN1-XBP1英语XBP1途徑[117]ATF6英语ATF6途徑[118]等反應,刺激多種細胞抗逆境蛋白與細胞激素的合成[71]

細胞凋亡[编辑]

冠狀病毒可以數種機制誘發細胞凋亡SARS病毒可以胱天蛋白酶途徑造成脾臟胸腺等組織的凋亡[119]MERS病毒可以多種途徑造成呼吸道組織與T細胞凋亡;人類冠狀病毒OC43可造成神經元凋亡,不依賴胱天蛋白酶途徑,但過程中仍使用該途徑中的蛋白Bax英语Bcl-2-associated X protein[120]SARS-CoV-2可能也能引發細胞凋亡[121][122]。此外冠狀病毒感染還會因引發內質網逆境反應或刺激MAPK/ERK途徑英语MAPK/ERK pathway而間接造成細胞凋亡[75]。上述造成細胞凋亡的病毒除主要感染的組織外,還有許多造成免疫細胞凋亡者,此外人類冠狀病毒229E也可殺死樹突細胞(但非透過細胞凋亡途徑)[123],可能可藉此抑制宿主免疫反應[75]。造成細胞凋亡的途徑有多種,包括上述內質網逆境反應的途徑,以及若干冠狀病毒感染可引發的MAPK英语Mitogen-activated protein kinase途徑,例如p38英语p38 mitogen-activated protein kinases被活化後可將eIF4E磷酸化以抑制轉譯,引發細胞凋亡;JNK英语c-Jun N-terminal kinases也會促進細胞凋亡,並可能另有其他抗病毒功能;但另一種MAPK途徑(ERK英语MAPK/ERK pathway)的功能則與p38相反,可將eIF4EBP1英语eIF4EBP1磷酸化,釋出原本與之結合的eIF4E以促進轉譯進行[75]

合成細胞激素[编辑]

冠狀病毒的感染可藉由許多不同途徑促進多種細胞激素的合成,造成發炎反應,為宿主細胞的先天免疫反應。除上述內質網逆境反應刺激細胞激素表現的途徑外,冠狀病毒還可引發細胞中的數種MAPK途徑,包括p38英语p38 mitogen-activated protein kinasesERK英语MAPK/ERK pathwayJNK英语c-Jun N-terminal kinases促分裂原活化蛋白激酶英语Mitogen-activated protein kinase(MAPK)的活化[75]。三種MAPK被活化後都可刺激多種細胞激素,在不同冠狀病毒中已有CCL2英语CCL2IL-8IL-6英语Interleukin-6TNF-αCOX-2英语Prostaglandin-endoperoxide synthase 2等細胞激素被報導[75][124][125]

病毒抵抗機制[编辑]

針對宿主細胞的免疫反應,冠狀病毒亦有多種機制加以應對。許多冠狀病毒的蛋白可能兼有抵抗免疫反應的功能。例如SARS病毒、MERS病毒、IBV、鼠冠狀病毒與人類冠狀病毒NL63的非結構蛋白ns3(PLpro蛋白酶)除了自我切割多聚蛋白外,還有將宿主蛋白去泛素化英语Deubiquitinating enzyme的功能,而SARS病毒與MERS病毒的ns3還可將宿主蛋白上的ISG15英语ISG15標記移除,因泛素化與ISG15標記都在細胞先天免疫反應的訊息傳遞路徑扮演重要角色,冠狀病毒的ns3藉由移除這兩種標記抑制宿主免疫反應,降低細胞激素的表現[75][126],且SARS病毒的ns3還可能以不涉及蛋白酶切割的機制抑制細胞中第一型干擾素(IFN-1)的合成[75][127]

SARS病毒的外膜蛋白可抑制內質網逆境反應所引發的IRE-1途徑,阻止細胞凋亡與細胞激素的合成[67],其機制可能與外膜蛋白形成病毒孔蛋白英语viroporin離子通道)的功能有關[71][128]

分類[编辑]

冠狀病毒科網巢病毒目最大的一個[129] ,其下分為正冠狀病毒亞科與勒托病毒亚科[33][130],前者包含絕大部分冠狀病毒,後者目前僅有姬蛙甲型勒托病毒一型一種,為感染魚類的病毒[131][132]。冠狀病毒亞科下分甲型冠状病毒属、乙型冠状病毒属、丙型冠状病毒属與丁型冠状病毒属等四個屬,前兩者僅感染哺乳動物,後兩者則主要感染鳥類,但也有少數感染哺乳動物者[133][134]

演化[编辑]

數種冠狀病毒可能的起源

有研究以RNA複製酶(RdRp)作為分子鐘,顯示冠狀病毒的最近共同祖先(MRCA)約於公元前8000年出現,且甲型冠状病毒屬、乙型冠状病毒屬、丙型冠状病毒屬與丁型冠状病毒屬的共祖分別在約2400BCE、3300BCE、2800BCE與3000BCE出現[141],但有學者認為此研究高估了冠狀病毒的突變率,且忽略了纯化选择英语purifying selection的影響,而提出新模型主張冠狀病毒共祖早在5500萬年前就已出現,與蝙蝠鳥類發生了長期的共演化[92]。蝙蝠與鳥類(溫血的飛行動物)是冠狀病毒很好的自然宿主,兩者在全世界廣泛的分布和龐大的族群使冠狀病毒得以大量演化、傳播[141]。有研究普查世界各地野生動物中的冠狀病毒,發現冠狀病毒的多樣性和蝙蝠物種的多樣性高度相關,且各支系的冠狀病毒通常出現在在特定的蝙蝠中,例如乙型冠狀病毒屬中,支序d的病毒通常感染狐蝠科的蝙蝠,只在有該科蝙蝠分布的地方被發現;支序b的病毒通常感染菊頭蝠科葉鼻蝠科英语Hipposideridae的蝙蝠;支序c的病毒則與蝙蝠科蝙蝠有關[142][129]

大多數感染人類的冠狀病毒都是源自蝙蝠病毒[143]。例如造成感冒的人類冠狀病毒NL63肯亞波斯葉鼻蝠屬體內的BtKYNL63-9a、BtKYNL63-9b與BtKYNL63-15(NL63樣蝙蝠冠狀病毒)病毒關係接近[144]人類冠狀病毒229E則與肯亞蹄蝠屬蝙蝠的BtKY229E-1與BtKY229E-8(229E樣蝙蝠冠狀病毒)病毒關係接近[144]。蝙蝠體內冠狀病毒發生基因重組的機率很高,與229E相似的蝙蝠病毒即可能曾和與NL63相似的蝙蝠病毒發生基因重組,因此NL63病毒的刺突蛋白與NL63樣蝙蝠病毒的相似度不高,反而與229樣病毒的較為接近[129][145]SARS病毒中東呼吸症候群冠狀病毒(MERS)可能也是源於蝙蝠,再分別經與果子貍駱駝傳染給人類[146][147][148]

甲型與乙型冠狀病毒都源於蝙蝠病毒,再由蝙蝠散播至其他動物,其中乙型冠状病毒屬的支序A(即亞屬Embecovirus,包含可感染多種動物的乙型冠狀病毒1型鼠冠狀病毒人類冠狀病毒HKU1中國鼠冠狀病毒HKU24等)中尚未發現任何蝙蝠病毒,其共祖是鼠類病毒[143][149]

感染人類[编辑]

MERS-CoV、SARS-CoV與SARS-CoV-2造成的疾病比較
MERS-CoV SARS-CoV SARS-CoV-2
疾病 MERS SARS COVID-19
疫情 2012年
2015年
2018年英语2018 Middle East respiratory syndrome coronavirus outbreak
SARS疫情 COVID-19疫情
首例時間 2012年6月 2002年11月 2019年12月[150]
首例地點 沙烏地阿拉伯
吉达
中國廣東顺德 中國湖北武汉
平均年齡 56 44[151][a] 56[152]
性別比(男:女) 3.3:1 0.8:1[153] 1.6:1[152]
確診數 2494 8096[154] 114,417,054
死亡數 858 774[154] 2,537,563
死亡率 37% 9.2% 2.2%
症狀
發燒 98% 99–100% 87.9%[155]
乾咳 47% 29–75% 67.7%[155]
呼吸困难 72% 40–42% 18.6%[155]
腹瀉 26% 20–25% 3.7%[155]
喉嚨痛 21% 13–25% 13.9%[155]
呼吸機使用 24.5%[156] 14–20% 4.1%[157]

  1. ^ 基於香港的病例統計資料

目前已知7種冠狀病毒病毒株可感染人類,其中有兩個病毒株屬於同個物種。冠狀病毒感染造成的人類疾病嚴重程度不一,嚴重者如中東呼吸綜合症冠狀病毒(MERS-CoV)感染的死亡率超過30%,輕微者則只造成發燒咽喉痛等較不嚴重的普通感冒症狀[41][158]。冠狀病毒一般感染人類的呼吸道,可能造成肺炎支氣管炎等併發症[159]

有四種冠狀病毒會造成症狀輕微的普通感冒:

另外三種冠狀病毒都屬乙型冠狀病毒,可導致嚴重的疾病,皆曾在世界各地引起嚴重疫情:

普通感冒[编辑]

人类冠状病毒229E人类冠状病毒OC43人类冠状病毒NL63人类冠状病毒HKU1可造成普通感冒,這四種病毒在人群中已廣泛流傳[160],造成的症狀較輕微,有統計顯示15%的感冒是這四種病毒感染引起(也有數據指為20%至30%[161][162][註 3]。在溫帶地區,這些病毒的感染多在冬天發生[164][165],在熱帶地區則沒有明顯差別[166]。四種冠狀病毒可能彼此競爭,且在人群中的流行有週期性[161]。另外,有假說認為這些冠狀病毒雖僅造成感冒,但它們在數百年前或數十年前剛出現時可能曾造成嚴重疫情,經數十年至數百年的演化後才成為現今毒力較弱的株系[161],例如1890年左右乙型冠狀病毒1型中的人類冠狀病毒OC43牛冠狀病毒分支,前者跨越物種障礙,獲得感染人類的能力[167][168],即有學者提出1889–1890年流感大流行可能是此溢出事件產生的OC43病毒造成,而非流感病毒所致[169]

嚴重急性呼吸系統綜合症(SARS)[编辑]

被SARS疫情影響的國家
  有死亡病例
  有確診病例

2002年底,在中國广东省爆發了非典型肺炎,演變成為期近一年的SARS事件,疫情擴散至29個國家,超過8000人感染,其中774人死亡[36][170]。2003年3月世界衛生組織正式將此疾病命名為SARS,同時許多科學家研究發現疫情是冠狀病毒造成,為首個被發現引起嚴重疾病的冠狀病毒,其直接來源應為市場中販賣的果子貍,牠們身上檢測出的果子貍SARS病毒與人類SARS病毒的序列相似度高達99.8%,但此病毒的自然宿主應是中華菊頭蝠馬鐵菊頭蝠等蝙蝠[171][172]。SARS的潛伏期一般為4至6天,之後出現類似流感的症狀與肺炎,嚴重者會呼吸困難,可能併發急性呼吸窘迫综合征(ARDS),此感染的症狀在病毒被免疫系統清除後反而更加嚴重,顯示部分症狀可能是病人自身的免疫系統過度活躍所致[75]。部分SARS病患康復後仍有肺纖維化骨質疏鬆症缺血性骨壞死英语Avascular necrosis等諸多後遺症英语Sequela,也有些病人出現創傷後壓力症候群憂鬱症[173][174]

中東呼吸綜合症(MERS)[编辑]

被MERS疫情影響的國家
  超過100人确诊
  50-99人确诊
  1-49人确诊

2012年沙烏地阿拉伯有病人出現嚴重的呼吸道症狀,其中分離出了一種新型冠狀病毒,即中東呼吸綜合症冠狀病毒(MERS-CoV)[175][176]。此病毒應該也是源於蝙蝠病毒[177],可能經駱駝傳染給人類,疫情隨後擴散至西亞各國,並於2015年擴散至韓國[37],截至2020年共有約2500人感染[178],其中約35%死亡,大多數病例都位於阿拉伯半島[177]。MERS的潛伏期約為5.5天[179],典型症狀包括發燒、咳嗽、呼吸困難與腹瀉[177],部分病患無症狀,嚴重者則會引發嚴重肺炎與急性呼吸窘迫综合征[180]。此病毒的傳染力較弱,一般與患者近距離接觸才會感染,且不常在醫院外的地方傳染[181]

2019冠状病毒病 (COVID-19)[编辑]

2019冠状病毒病疫情世界各地的病例數示意圖

2019年12月,中國武汉市爆發不明原因的肺炎疫情[182],經研究於12月31日發現疫情是一新型冠狀病毒造成[183],命名為2019新型冠状病毒[184][185][186]國際病毒分類委員會則將其成為SARS-CoV-2。2020年疫情迅速擴散至世界各國,截至2021年1月染病人數已逾一億,超過200萬人死亡[38],對全球社會與經濟造成巨大影響,為1930年代的經濟大恐慌以來最嚴重的經濟衰退[187]。2019冠状病毒病的症狀歧異度很高,潛伏期介於1至14天之間,至少有三分之一的感染者無任何症狀,但仍可散播病毒[188][189],有症狀者多數為輕微至中等,包括發燒、咳嗽、倦怠、短暫的嗅覺喪失與輕微肺炎等,少數患者為重症,症狀包括呼吸困難缺氧,更嚴重者還包括呼吸衰竭休克器官衰竭[190]。部分患者在康復後仍有器官損傷未能恢復,不過此疾病長期的後遺症還有待更多研究闡明[191]

感染其他動物[编辑]

許多冠狀病毒可感染許多動物,其中包括家畜與家禽、寵物與實驗動物[192],大部分經由糞口途徑傳染,感染消化道組織[193] 。已有許多獸醫學研究探討這些病毒的致病機制英语Viral pathogenesis[194]

家畜與家禽[编辑]

感染傳染性支氣管炎英语家禽傳染性支氣管炎的雞產下的異常雞蛋

冠狀病毒可感染多種家禽與家畜。傳染性支氣管炎病毒(IBV)屬丙型冠狀病毒,可經氣溶膠或糞口途徑感染家禽[195],造成傳染性支氣管炎英语家禽傳染性支氣管炎,除呼吸道外還可感染泌尿生殖系統[196]。家禽傳染性支氣管炎的死亡率高、散播迅速[192]且影響肉與蛋的產量,造成嚴重的經濟損失,目前已有多種疫苗可防止此病毒感染[197]。另外還有些與IBV相近的病毒株可造成火雞腸炎,即火雞冠狀病毒(TCV)[192],IBV與TCV現已被歸為同物種,合稱鳥類冠狀病毒(ACoV)[198]

等家畜也會被冠狀病毒感染[192]。感染豬的冠狀病毒包括豬流行性腹瀉病毒(PEDV)[199]豬傳染性胃腸炎病毒(TGEV)[200][136]豬丁型冠狀病毒(PdCV)、豬凝血性腦脊髓炎病毒(PHEV)與豬急性腹瀉綜合徵冠狀病毒(SADS-CoV)等,除PHEV感染神經組織外,均為感染豬消化道的冠狀病毒,造成嘔吐與腹瀉等症狀,其中TGEV與PHEV已在豬群中流傳數十年以上,SADS-CoV與PdCV則是近年新興的病毒[201],而PEDV雖早在1970年就已存在,但2010年有一個毒力很高的毒株出現,造成世界各國養豬業的重大損失[202]。新興病毒中,SADS-CoV很可來來自蝙蝠病毒,其序列與菊頭蝠冠狀病毒HKU2的相似度很高[203],PEDV也與另一個蝙蝠病毒株相似,可能源於蝙蝠病毒的跨物種感染[129];PdCV則可能來自鳥類病毒,與麻雀冠狀病毒HKU17鵪鶉冠狀病毒HKU30的序列高度相似,應屬同種[40]

感染牛的牛冠狀病毒則和人类冠状病毒OC43關係接近[204],可造成小牛腹瀉等症狀[192];感染馬的馬冠狀病毒也可造成腹瀉[205],很少造成死亡[206]

寵物[编辑]

雪貂等寵物也會被冠狀病毒感染[195]貓冠狀病毒屬甲型冠狀病毒[207],可分為兩型,感染腸道的貓腸道冠狀病毒(FECV)症狀較輕微,貓傳染性腹膜炎病毒(Feline infectious peritonitis virus、FIPV)則可造成嚴重的貓傳染性腹膜炎[192]。FECV以糞口途徑傳染,感染後可能發生變異而變為FIPV,進而侵染貓的各個器官[208],貓傳染性腹膜炎的死亡率很高,貓在症狀出現後一般會在一年內死亡[209]

已知有兩種冠狀病毒可感染狗,分別為犬冠狀病毒(CCoV)與犬呼吸道冠狀病毒(CRCoV),前者屬甲型冠狀病毒[207],造成輕微的消化道症狀[192];後者則屬乙型冠狀病毒[204],可感染呼吸道,是造成犬舍咳英语Kennel cough的病原之一[192]。感染雪貂的雪貂冠狀病毒也有兩型[210],一型造成腸炎,另一型造成類似貓傳染性腹膜炎的全身性感染[211][212]

實驗動物[编辑]

冠狀病毒亦可感染許多實驗室中使用的動物[192]鼠肝炎病毒(MHV)是感染人類以外動物的冠狀病毒中被研究最多者[213],感染實驗小鼠幼仔的死亡率很高[214],對成年小鼠造成的症狀較輕微,但可引發免疫反應,可能影響對實驗結果的判讀[215]。MHV分為許多株系,感染的組織、症狀和嚴重程度也有差異,MHV-1造成呼吸道症狀,A59和MHV-3造成肝炎,JHV則造成腦炎,其中後者感染會刺激小鼠的免疫反應,造成神經元髓鞘的損傷,因此被用做研究多發性硬化症的動物模型[41];感染大鼠的冠狀病毒有大鼠涎淚腺炎病毒(SDAV)與帕克RCoV(Parker’s RCoV;RCoV-P)兩株系,其中前者還可感染淚腺唾腺,還可影響大鼠的生殖並造成行為的改變,為實驗大鼠的重要病原之一[216],這兩個病毒株與MHV現已被歸為同物種,合稱鼠冠狀病毒[149]

另外也有冠狀病毒可感染,造成死亡率很高的腸炎,此病毒名為兔腸炎冠狀病毒(rabbits enteric coronavirus;RECV)感染途徑為糞口傳染[217][218],另外曾有用來培養梅毒螺旋體英语Treponema pallidum的兔子被未知病原感染,對這兩型兔冠狀病毒均很少[219],但後者應屬甲型冠狀病毒[107]。2012年有研究人員在市場中販賣的家兔體內發現兔冠狀病毒HKU14,屬乙型冠狀病毒,被感染的家兔並無明顯症狀[107]。還有報導指有冠狀病毒感染天竺鼠,造成腹瀉與腸炎的症狀,但其在天竺鼠族群中的流行程度,以及與其他冠狀病毒的關係皆仍未知[219]

防治[编辑]

冠狀病毒的疫苗開發有一定難度,因為此類病毒容易發生基因重組,疫苗有促進其產生更多變異之虞。貓冠狀病毒感染造成的貓傳染性腹膜炎即無疫苗防治,過去開發的疫苗不但不能預防疾病,反而可能加重其症[104]。目前已有疫苗可預防傳染性支氣管炎病毒(IBV)、豬傳染性胃腸炎病毒(TGEV)、豬流行性腹瀉病毒(PEDV)與 犬冠狀病毒(CCoV)的感染,但這些家禽與家畜一般不會全部接種這些疫苗,因為其預防效果不完全,甚至可能促進基因重組而產生新的病毒株,因此只在部分情況使用,例如一個病毒剛散播到新的地區,造成嚴重經濟損失時。另外豬傳染性胃腸炎病毒發生一段序列刪除的變異後形成名為豬呼吸道冠狀病毒(PRCV)的突變株,此毒株僅造成輕微的呼吸道症狀,但被其感染的豬隻會得到對TGEV的免疫力,發揮類似疫苗的功能,使近30年內歐美豬隻TGEV的疫情大為趨緩[104][220]

人類疾病中,四種造成普通感冒的冠狀病毒均尚無疫苗可預防,避免感染的方法為多洗手與避免觸碰眼、鼻與口[221]。截至2021年仍無有效的疫苗可預防SARS[222][223]MERS[224],但有些MERS的疫苗正在研發中[177]。SARS為飛沫英语Respiratory droplet傳染的疾病,N95口罩可有效預防傳染[225],且因重症病患的傳染力較強,隔離檢疫對防疫相當有效,在發病第五天前就被隔離的病人很少將病毒傳染給他人[226]

預防2019冠状病毒病的方法除保持個人衛生與隔離患者外,還有保持社交距離,以旅行限制、取消集會、線上工作學習等方式防止疫情蔓延[227]。目前已有數種針對此病的疫苗獲核准上市,其中有兩種RNA疫苗BNT162mRNA-1273)的臨床試驗結果顯示其具有超過90%的防治效力[228]

註腳[编辑]

  1. ^ 此病毒株中,3a與8a兩個輔助蛋白可能可彌補外膜蛋白的功能[64]
  2. ^ 鼠冠狀病毒的刺突蛋白為一例外,其S1次單元的NTD是與蛋白受體癌胚抗原相關細胞黏附分子1英语carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 1(CEACAM1)結合。
  3. ^ 有近50%的普通感冒鼻病毒感染引起[163]

参考文献[编辑]

  1. ^ Giaimo C. The Spiky Blob Seen Around the World. New York Times. 1 April 2020 [6 April 2020]. (原始内容存档于2 April 2020). 
  2. ^ 2017.012-015S. International Committee on Taxonomy of Viruses (ICTV). 2018-10 [2020-01-24]. (原始内容 (xlsx)存档于14 May 2019). 
  3. ^ 3.0 3.1 ICTV Taxonomy history: Orthocoronavirinae. International Committee on Taxonomy of Viruses (ICTV). [24 January 2020]. 
  4. ^ Fan Y, Zhao K, Shi ZL, Zhou P. Bat Coronaviruses in China. Viruses. 2019-03, 11 (3): 210. PMC 6466186. PMID 30832341. doi:10.3390/v11030210. 
  5. ^ Cherry J, Demmler-Harrison GJ, Kaplan SL, Steinbach WJ, Hotez PJ. Feigin and Cherry's Textbook of Pediatric Infectious Diseases. Elsevier Health Sciences. 2017: PT6615. ISBN 978-0-323-39281-5. 
  6. ^ 6.0 6.1 Woo PC, Huang Y, Lau SK, Yuen KY. Coronavirus genomics and bioinformatics analysis. Viruses. August 2010, 2 (8): 1804–20. PMC 3185738. PMID 21994708. doi:10.3390/v2081803. Coronaviruses possess the largest genomes [26.4 kb (ThCoV HKU12) to 31.7 kb (SW1)] among all known RNA viruses (Figure 1) [2,13,16]. 
  7. ^ 7.0 7.1 Tyrrell DA, Fielder M. Cold Wars: The Fight Against the Common Cold. Oxford University Press. 2002: 96. ISBN 978-0-19-263285-2. We looked more closely at the appearance of the new viruses and noticed that they had a kind of halo surrounding them. Recourse to a dictionary produced the Latin equivalent, corona, and so the name coronavirus was born. 
  8. ^ 8.0 8.1 Almeida JD, Berry DM, Cunningham CH, Hamre D, Hofstad MS, Mallucci L, McIntosh K, Tyrrell DA. Virology: Coronaviruses. Nature. November 1968, 220 (5168): 650. Bibcode:1968Natur.220..650.. doi:10.1038/220650b0. [T]here is also a characteristic "fringe" of projections 200 A long, which are rounded or petal shaped ... This appearance, recalling the solar corona, is shared by mouse hepatitis virus and several viruses recently recovered from man, namely strain B814, 229E and several others. 
  9. ^ Definition of Coronavirus by Merriam-Webster. Merriam-Webster. [24 March 2020]. (原始内容存档于23 March 2020). 
  10. ^ Definition of Corona by Merriam-Webster. Merriam-Webster. [24 March 2020]. (原始内容存档于24 March 2020). 
  11. ^ Sturman LS, Holmes KV. Lauffer MA, Maramorosch K , 编. The molecular biology of coronaviruses. Advances in Virus Research. 1983-01-01, 28: 35–112. ISBN 9780120398287. PMC 7131312. PMID 6362367. doi:10.1016/s0065-3527(08)60721-6. [T]hese viruses displayed a characteristic fringe of large, distinctive, petal-shaped peplomers or spikes which resembled a crown, like the corona spinarum in religious art; hence the name coronaviruses. 
  12. ^ 12.0 12.1 Lalchhandama K. The chronicles of coronaviruses: the bronchitis, the hepatitis and the common cold. Science Vision. 2020, 20 (1): 43–53. doi:10.33493/scivis.20.01.04. 
  13. ^ Carstens EB. Ratification vote on taxonomic proposals to the International Committee on Taxonomy of Viruses (2009). Archives of Virology. 2010, 155 (1): 133–46. PMC 7086975. PMID 19960211. doi:10.1007/s00705-009-0547-x. 
  14. ^ Estola T. Coronaviruses, a New Group of Animal RNA Viruses. Avian Diseases. 1970, 14 (2): 330–336. ISSN 0005-2086. JSTOR 1588476. PMID 4316767. doi:10.2307/1588476. 
  15. ^ Fabricant J. The Early History of Infectious Bronchitis. Avian Diseases. 1998, 42 (4): 648–650. ISSN 0005-2086. JSTOR 1592697. PMID 9876830. doi:10.2307/1592697. 
  16. ^ Bushnell LD, Brandly CA. Laryngotracheitis in chicks. Poultry Science. 1933, 12 (1): 55–60. doi:10.3382/ps.0120055. 
  17. ^ Decaro N. Gammacoronavirus. Tidona C, Darai G (编). Gammacoronavirus‡: Coronaviridae. The Springer Index of Viruses. Springer: 403–413. 2011. ISBN 978-0-387-95919-1. PMC 7176155. doi:10.1007/978-0-387-95919-1_58. 
  18. ^ 18.0 18.1 McIntosh K. Coronaviruses: A Comparative Review. Arber W, Haas R, Henle W, Hofschneider PH, Jerne NK, Koldovský P, Koprowski H, Maaløe O, Rott R (编). Current Topics in Microbiology and Immunology / Ergebnisse der Mikrobiologie und Immunitätsforschung. Current Topics in Microbiology and Immunology / Ergebnisse der Mikrobiologie und Immunitätsforschung. Berlin, Heidelberg: Springer. 1974: 87. ISBN 978-3-642-65775-7. doi:10.1007/978-3-642-65775-7_3. 
  19. ^ Kahn JS, McIntosh K. History and recent advances in coronavirus discovery. The Pediatric Infectious Disease Journal. November 2005, 24 (11 Suppl): S223–7, discussion S226. PMID 16378050. doi:10.1097/01.inf.0000188166.17324.60. 
  20. ^ Mahase E. The BMJ in 1965. BMJ. April 2020, 369: m1547. PMID 32299810. doi:10.1136/bmj.m1547. 
  21. ^ 21.0 21.1 Kendall EJ, Bynoe ML, Tyrrell DA. Virus isolations from common colds occurring in a residential school. British Medical Journal. July 1962, 2 (5297): 82–6. PMC 1925312. PMID 14455113. doi:10.1136/bmj.2.5297.82. 
  22. ^ Richmond C. David Tyrrell. BMJ : British Medical Journal. 2005-06-18, 330 (7505): 1451. PMC 558394. doi:10.1136/bmj.330.7505.1451. 
  23. ^ Obituary Notices: Malcom Byone. British Medical Journal. 1969-06-28, 2 (5660): 827–829. doi:10.1136/bmj.2.5660.827. 
  24. ^ 24.0 24.1 Corman VM, Jores J, Meyer B, Younan M, Liljander A, Said MY, 等. Antibodies against MERS coronavirus in dromedary camels, Kenya, 1992-2013. Emerging Infectious Diseases. August 2014, 20 (8): 1319–22. ISBN 978-1-4899-7447-1. PMC 7122465. PMID 25075637. doi:10.1007/978-1-4899-7448-8_10. The other OC strains and B814 that could not be adapted to mouse brain resisted adaptation to cell culture as well; these distinct viruses have since been lost and may actually have been rediscovered recently. 
  25. ^ Tyrrell DA, Bynoe ML. Cultivation of a Novel Type of Common-Cold Virus in Organ Cultures. British Medical Journal. June 1965, 1 (5448): 1467–70. PMC 2166670. PMID 14288084. doi:10.1136/bmj.1.5448.1467. 
  26. ^ 26.0 26.1 Hamre D, Procknow JJ. A new virus isolated from the human respiratory tract. Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine. January 1966, 121 (1): 190–3. PMID 4285768. doi:10.3181/00379727-121-30734. 
  27. ^ The woman who discovered the first coronavirus. 
  28. ^ Almeida J. June Almeida (née Hart). BMJ. 2008-06-26, 336 (7659): 1511.1–1511. ISSN 0959-8138. PMC 2440895. doi:10.1136/bmj.a434. 
  29. ^ Almeida JD, Tyrrell DA. The morphology of three previously uncharacterized human respiratory viruses that grow in organ culture. The Journal of General Virology. April 1967, 1 (2): 175–8. PMID 4293939. doi:10.1099/0022-1317-1-2-175. 
  30. ^ McIntosh K, Becker WB, Chanock RM. Growth in suckling-mouse brain of "IBV-like" viruses from patients with upper respiratory tract disease. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. December 1967, 58 (6): 2268–73. Bibcode:1967PNAS...58.2268M. PMC 223830. PMID 4298953. doi:10.1073/pnas.58.6.2268. 
  31. ^ McIntosh K, Dees JH, Becker WB, Kapikian AZ, Chanock RM. Recovery in tracheal organ cultures of novel viruses from patients with respiratory disease. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. April 1967, 57 (4): 933–40. Bibcode:1967PNAS...57..933M. PMC 224637. PMID 5231356. doi:10.1073/pnas.57.4.933. 
  32. ^ Times, Harold M. Schmeck Jr Special To the New York. Six Newly Discovered Viruses May Explain Cold; Strains Are Similar to Germ That Causes a Bronchial Infection in Chickens Believed to Be New Group. The New York Times. 1967-05-05 [2020-04-25]. ISSN 0362-4331. 
  33. ^ 33.0 33.1 33.2 33.3 33.4 33.5 de Groot RJ, Baker SC, Baric R, Enjuanes L, Gorbalenya AE, Holmes KV, Perlman S, Poon L, Rottier PJ, Talbot PJ, Woo PC, Ziebuhr J. Family Coronaviridae. King AM, Lefkowitz E, Adams MJ, Carstens EB, International Committee on Taxonomy of Viruses, International Union of Microbiological Societies. Virology Division (编). Ninth Report of the International Committee on Taxonomy of Viruses. Oxford: Elsevier. 2011: 806–28. ISBN 978-0-12-384684-6. doi:10.1016/B978-0-12-384684-6.00068-9. 
  34. ^ 34.0 34.1 Wang, Yuhang; Grunewald, Matthew; Perlman, Stanley. Coronaviruses: An Updated Overview of Their Replication and Pathogenesis 2203: 1–29. 2020. ISSN 1064-3745. doi:10.1007/978-1-0716-0900-2_1. 
  35. ^ Weiss SR. Forty years with coronaviruses.. J Exp Med. 2020, 217 (5). PMC 7103766. PMID 32232339. doi:10.1084/jem.20200537. 
  36. ^ 36.0 36.1 Pasley, James. How SARS terrified the world in 2003, infecting more than 8,000 people and killing 774. Business Insider. 2020年2月21日. 
  37. ^ 37.0 37.1 Middle East respiratory syndrome coronavirus (MERS-CoV) – Saudi Arabia. World Health Organization. 2015-03-10 [2015-03-12]. (原始内容存档于2015-03-16). 
  38. ^ 38.0 38.1 WHO Coronavirus Disease (COVID-19) Dashboard. World Health organization. 2021-01-28. 
  39. ^ Woo, P. C. Y.; Lau, S. K. P.; Lam, C. S. F.; Tsang, A. K. L.; Hui, S.-W.; Fan, R. Y. Y.; Martelli, P.; Yuen, K.-Y. Discovery of a Novel Bottlenose Dolphin Coronavirus Reveals a Distinct Species of Marine Mammal Coronavirus in Gammacoronavirus. Journal of Virology. 2013, 88 (2): 1318–1331. ISSN 0022-538X. doi:10.1128/JVI.02351-13. 
  40. ^ 40.0 40.1 Lau, Susanna K. P.; Wong, Emily Y. M.; Tsang, Chi-Ching; Ahmed, Syed Shakeel; Au-Yeung, Rex K. H.; Yuen, Kwok-Yung; Wernery, Ulrich; Woo, Patrick C. Y.; Gallagher, Tom. Discovery and Sequence Analysis of Four Deltacoronaviruses from Birds in the Middle East Reveal Interspecies Jumping with Recombination as a Potential Mechanism for Avian-to-Avian and Avian-to-Mammalian Transmission. Journal of Virology. 2018, 92 (15). ISSN 0022-538X. doi:10.1128/JVI.00265-18. 
  41. ^ 41.00 41.01 41.02 41.03 41.04 41.05 41.06 41.07 41.08 41.09 41.10 41.11 41.12 41.13 41.14 41.15 Fehr AR, Perlman S. Coronaviruses: an overview of their replication and pathogenesis. Maier HJ, Bickerton E, Britton P (编). Coronaviruses. Methods in Molecular Biology 1282. Springer. 2015: 1–23. ISBN 978-1-4939-2438-7. PMC 4369385. PMID 25720466. doi:10.1007/978-1-4939-2438-7_1. See section: Virion Structure. 
  42. ^ Snijder EJ, Bredenbeek PJ, Dobbe JC, Thiel V, Ziebuhr J, Poon LL, 等. Unique and conserved features of genome and proteome of SARS-coronavirus, an early split-off from the coronavirus group 2 lineage. Journal of Molecular Biology. August 2003, 331 (5): 991–1004. PMC 7159028. PMID 12927536. doi:10.1016/S0022-2836(03)00865-9. See Figure 1. 
  43. ^ 43.00 43.01 43.02 43.03 43.04 43.05 43.06 43.07 43.08 43.09 43.10 43.11 43.12 43.13 43.14 Hartenian, Ella; Nandakumar, Divya; Lari, Azra; Ly, Michael; Tucker, Jessica M.; Glaunsinger, Britt A. The molecular virology of coronaviruses. Journal of Biological Chemistry. 2020, 295 (37): 12910–12934. ISSN 0021-9258. doi:10.1074/jbc.REV120.013930. 
  44. ^ 44.0 44.1 44.2 44.3 44.4 44.5 44.6 44.7 44.8 Madhugiri, R.; Fricke, M.; Marz, M.; Ziebuhr, J. Coronavirus cis-Acting RNA Elements 96: 127–163. 2016. ISSN 0065-3527. doi:10.1016/bs.aivir.2016.08.007. 
  45. ^ Kang, Hyojeung; Feng, Min; Schroeder, Megan E.; Giedroc, David P.; Leibowitz, Julian L. Putative cis-Acting Stem-Loops in the 5′ Untranslated Region of the Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus Can Substitute for Their Mouse Hepatitis Virus Counterparts. Journal of Virology. 2006, 80 (21): 10600–10614. ISSN 0022-538X. doi:10.1128/JVI.00455-06. 
  46. ^ 46.0 46.1 Chen, Shih-Cheng; Olsthoorn, René C.L. Group-specific structural features of the 5′-proximal sequences of coronavirus genomic RNAs. Virology. 2010, 401 (1): 29–41. ISSN 0042-6822. doi:10.1016/j.virol.2010.02.007. 
  47. ^ Li, Lichun; Kang, Hyojeung; Liu, Pinghua; Makkinje, Nick; Williamson, Shawn T.; Leibowitz, Julian L.; Giedroc, David P. Structural Lability in Stem–Loop 1 Drives a 5′ UTR–3′ UTR Interaction in Coronavirus Replication. Journal of Molecular Biology. 2008, 377 (3): 790–803. ISSN 0022-2836. doi:10.1016/j.jmb.2008.01.068. 
  48. ^ Yang, D.; Liu, P.; Giedroc, D. P.; Leibowitz, J. Mouse Hepatitis Virus Stem-Loop 4 Functions as a Spacer Element Required To Drive Subgenomic RNA Synthesis. Journal of Virology. 2011, 85 (17): 9199–9209. ISSN 0022-538X. doi:10.1128/JVI.05092-11. 
  49. ^ Zúñiga, Sonia; Sola, Isabel; Alonso, Sara; Enjuanes, Luis. Sequence Motifs Involved in the Regulation of Discontinuous Coronavirus Subgenomic RNA Synthesis. Journal of Virology. 2004, 78 (2): 980–994. ISSN 0022-538X. doi:10.1128/JVI.78.2.980-994.2004. 
  50. ^ 50.0 50.1 50.2 50.3 50.4 50.5 Masters, Paul S. Coronavirus genomic RNA packaging. Virology. 2019, 537: 198–207. ISSN 0042-6822. doi:10.1016/j.virol.2019.08.031. 
  51. ^ 51.0 51.1 Madhugiri, Ramakanth; Fricke, Markus; Marz, Manja; Ziebuhr, John. RNA structure analysis of alphacoronavirus terminal genome regions. Virus Research. 2014, 194: 76–89. ISSN 0168-1702. doi:10.1016/j.virusres.2014.10.001. 
  52. ^ Dalton, Kevin; Casais, Rosa; Shaw, Kathy; Stirrups, Kathleen; Evans, Sharon; Britton, Paul; Brown, T. David K.; Cavanagh, Dave. cis-Acting Sequences Required for Coronavirus Infectious Bronchitis Virus Defective-RNA Replication and Packaging. Journal of Virology. 2001, 75 (1): 125–133. ISSN 1098-5514. doi:10.1128/JVI.75.1.125-133.2001. 
  53. ^ Goebel, Scott J.; Hsue, Bilan; Dombrowski, Todd F.; Masters, Paul S. Characterization of the RNA Components of a Putative Molecular Switch in the 3′ Untranslated Region of the Murine Coronavirus Genome. Journal of Virology. 2004, 78 (2): 669–682. ISSN 0022-538X. doi:10.1128/JVI.78.2.669-682.2004. 
  54. ^ Züst, Roland; Miller, Timothy B.; Goebel, Scott J.; Thiel, Volker; Masters, Paul S. Genetic Interactions between an Essential 3′ cis-Acting RNA Pseudoknot, Replicase Gene Products, and the Extreme 3′ End of the Mouse Coronavirus Genome. Journal of Virology. 2008, 82 (3): 1214–1228. ISSN 0022-538X. doi:10.1128/JVI.01690-07. 
  55. ^ Liu, Qi; Johnson, Reed F.; Leibowitz, Julian L. Secondary Structural Elements within the 3′ Untranslated Region of Mouse Hepatitis Virus Strain JHM Genomic RNA. Journal of Virology. 2001, 75 (24): 12105–12113. ISSN 1098-5514. doi:10.1128/JVI.75.24.12105-12113.2001. 
  56. ^ Goebel, Scott J.; Miller, Timothy B.; Bennett, Corey J.; Bernard, Kristen A.; Masters, Paul S. A Hypervariable Region within the 3′ cis-Acting Element of the Murine Coronavirus Genome Is Nonessential for RNA Synthesis but Affects Pathogenesis. Journal of Virology. 2007, 81 (3): 1274–1287. ISSN 0022-538X. doi:10.1128/JVI.00803-06. 
  57. ^ Goldsmith CS, Tatti KM, Ksiazek TG, Rollin PE, Comer JA, Lee WW, 等. Ultrastructural characterization of SARS coronavirus. Emerging Infectious Diseases. February 2004, 10 (2): 320–6. PMC 3322934. PMID 15030705. doi:10.3201/eid1002.030913. Virions acquired an envelope by budding into the cisternae and formed mostly spherical, sometimes pleomorphic, particles that averaged 78 nm in diameter (Figure 1A). 
  58. ^ 58.0 58.1 58.2 Masters PS. The molecular biology of coronaviruses. Advances in Virus Research. 2006, 66: 193–292. ISBN 9780120398690. PMC 7112330. PMID 16877062. doi:10.1016/S0065-3527(06)66005-3. 
  59. ^ 59.0 59.1 Lalchhandama K. The chronicles of coronaviruses: the electron microscope, the doughnut, and the spike. Science Vision. 2020, 20 (2): 78–92. doi:10.33493/scivis.20.02.03. 
  60. ^ Neuman BW, Adair BD, Yoshioka C, Quispe JD, Orca G, Kuhn P, 等. Supramolecular architecture of severe acute respiratory syndrome coronavirus revealed by electron cryomicroscopy. Journal of Virology. August 2006, 80 (16): 7918–28. PMC 1563832. PMID 16873249. doi:10.1128/JVI.00645-06. Particle diameters ranged from 50 to 150 nm, excluding the spikes, with mean particle diameters of 82 to 94 nm; Also See Figure 1 for double shell. 
  61. ^ Lai MM, Cavanagh D. The molecular biology of coronaviruses. Advances in Virus Research. 1997, 48: 1–100. ISBN 9780120398485. PMC 7130985. PMID 9233431. doi:10.1016/S0065-3527(08)60286-9. 
  62. ^ Cavanagh D, Mawditt K, Sharma M, Drury SE, Ainsworth HL, Britton P, Gough RE. Schmidt A, Weber O, Wolff MH , 编. Detection of a coronavirus from turkey poults in Europe genetically related to infectious bronchitis virus of chickens. Avian Pathology. Birkhäuser Advances in Infectious Diseases BAID (Birkhäuser). August 2001, 30 (4): 355–68. ISBN 978-3-7643-7339-9. PMC 7123520. PMID 19184921. doi:10.1007/3-7643-7339-3_1. 
  63. ^ Neuman BW, Kiss G, Kunding AH, Bhella D, Baksh MF, Connelly S, 等. A structural analysis of M protein in coronavirus assembly and morphology. Journal of Structural Biology. April 2011, 174 (1): 11–22. PMC 4486061. PMID 21130884. doi:10.1016/j.jsb.2010.11.021. See Figure 10. 
  64. ^ 64.0 64.1 64.2 64.3 64.4 Schoeman, Dewald; Fielding, Burtram C. Coronavirus envelope protein: current knowledge. Virology Journal. 2019, 16 (1). ISSN 1743-422X. doi:10.1186/s12985-019-1182-0. 
  65. ^ Neuman, Benjamin W.; Kiss, Gabriella; Kunding, Andreas H.; Bhella, David; Baksh, M. Fazil; Connelly, Stephen; Droese, Ben; Klaus, Joseph P.; Makino, Shinji; Sawicki, Stanley G.; Siddell, Stuart G.; Stamou, Dimitrios G.; Wilson, Ian A.; Kuhn, Peter; Buchmeier, Michael J. A structural analysis of M protein in coronavirus assembly and morphology. Journal of Structural Biology. 2011, 174 (1): 11–22. ISSN 1047-8477. doi:10.1016/j.jsb.2010.11.021. 
  66. ^ 66.0 66.1 Naskalska A, Dabrowska A, Szczepanski A, Milewska A, Jasik KP, Pyrc K. Membrane Protein of Human Coronavirus NL63 Is Responsible for Interaction with the Adhesion Receptor. Journal of Virology. October 2019, 93 (19). PMC 6744225. PMID 31315999. doi:10.1128/JVI.00355-19. 
  67. ^ 67.0 67.1 Thiel, Volker; DeDiego, Marta L.; Nieto-Torres, Jose L.; Jiménez-Guardeño, Jose M.; Regla-Nava, Jose A.; Álvarez, Enrique; Oliveros, Juan Carlos; Zhao, Jincun; Fett, Craig; Perlman, Stanley; Enjuanes, Luis. Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus Envelope Protein Regulates Cell Stress Response and Apoptosis. PLoS Pathogens. 2011, 7 (10): e1002315. ISSN 1553-7374. doi:10.1371/journal.ppat.1002315. 
  68. ^ Neuman BW, Kiss G, Kunding AH, Bhella D, Baksh MF, Connelly S, 等. A structural analysis of M protein in coronavirus assembly and morphology. Journal of Structural Biology. April 2011, 174 (1): 11–22. PMC 4486061. PMID 21130884. doi:10.1016/j.jsb.2010.11.021. 
  69. ^ 69.0 69.1 Yamada, Yoshiyuki; Liu, Ding Xiang. Proteolytic Activation of the Spike Protein at a Novel RRRR/S Motif Is Implicated in Furin-Dependent Entry, Syncytium Formation, and Infectivity of Coronavirus Infectious Bronchitis Virus in Cultured Cells. Journal of Virology. 2009, 83 (17): 8744–8758. ISSN 0022-538X. doi:10.1128/JVI.00613-09. 
  70. ^ 70.0 70.1 70.2 70.3 Li, Fang. Structure, Function, and Evolution of Coronavirus Spike Proteins. Annual Review of Virology. 2016, 3 (1): 237–261. ISSN 2327-056X. doi:10.1146/annurev-virology-110615-042301. 
  71. ^ 71.0 71.1 71.2 71.3 71.4 71.5 Fung, To S.; Liu, Ding X. Coronavirus infection, ER stress, apoptosis and innate immunity. Frontiers in Microbiology. 2014, 5. ISSN 1664-302X. doi:10.3389/fmicb.2014.00296. 
  72. ^ Han, Dong P.; Lohani, Motashim; Cho, Michael W. Specific Asparagine-Linked Glycosylation Sites Are Critical for DC-SIGN- and L-SIGN-Mediated Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus Entry. Journal of Virology. 2007, 81 (21): 12029–12039. ISSN 0022-538X. doi:10.1128/JVI.00315-07. 
  73. ^ Peng, G.; Sun, D.; Rajashankar, K. R.; Qian, Z.; Holmes, K. V.; Li, F. Crystal structure of mouse coronavirus receptor-binding domain complexed with its murine receptor. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2011, 108 (26): 10696–10701. ISSN 0027-8424. doi:10.1073/pnas.1104306108. 
  74. ^ Park, Jung-Eun; Li, Kun; Barlan, Arlene; Fehr, Anthony R.; Perlman, Stanley; McCray, Paul B.; Gallagher, Tom. Proteolytic processing of Middle East respiratory syndrome coronavirus spikes expands virus tropism. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2016, 113 (43): 12262–12267. ISSN 0027-8424. doi:10.1073/pnas.1608147113. 
  75. ^ 75.00 75.01 75.02 75.03 75.04 75.05 75.06 75.07 75.08 75.09 75.10 75.11 75.12 75.13 75.14 75.15 75.16 Fung, To Sing; Liu, Ding Xiang. Human Coronavirus: Host-Pathogen Interaction. Annual Review of Microbiology. 2019, 73 (1): 529–557. ISSN 0066-4227. doi:10.1146/annurev-micro-020518-115759. 
  76. ^ Chang CK, Hou MH, Chang CF, Hsiao CD, Huang TH. The SARS coronavirus nucleocapsid protein—forms and functions. Antiviral Research. March 2014, 103: 39–50. PMC 7113676. PMID 24418573. doi:10.1016/j.antiviral.2013.12.009. See Figure 4c. 
  77. ^ 77.0 77.1 77.2 McBride, Ruth; van Zyl, Marjorie; Fielding, Burtram. The Coronavirus Nucleocapsid Is a Multifunctional Protein. Viruses. 2014, 6 (8): 2991–3018. ISSN 1999-4915. doi:10.3390/v6082991. 
  78. ^ Zeng Q, Langereis MA, van Vliet AL, Huizinga EG, de Groot RJ. Structure of coronavirus hemagglutinin-esterase offers insight into corona and influenza virus evolution. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. July 2008, 105 (26): 9065–9. PMC 2449365. PMID 18550812. doi:10.1073/pnas.0800502105. 
  79. ^ Zeng, Qinghong; Langereis, Martijn A.; van Vliet, Arno L. W.; Huizinga, Eric G.; de Groot, Raoul J. Structure of coronavirus hemagglutinin-esterase offers insight into corona and influenza virus evolution. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2008, 105 (26): 9065–9069. ISSN 0027-8424. doi:10.1073/pnas.0800502105. 
  80. ^ 80.0 80.1 Bakkers, Mark J.G.; Lang, Yifei; Feitsma, Louris J.; Hulswit, Ruben J.G.; de Poot, Stefanie A.H.; van Vliet, Arno L.W.; Margine, Irina; de Groot-Mijnes, Jolanda D.F.; van Kuppeveld, Frank J.M.; Langereis, Martijn A.; Huizinga, Eric G.; de Groot, Raoul J. Betacoronavirus Adaptation to Humans Involved Progressive Loss of Hemagglutinin-Esterase Lectin Activity. Cell Host & Microbe. 2017, 21 (3): 356–366. ISSN 1931-3128. doi:10.1016/j.chom.2017.02.008. 
  81. ^ Deng, Xufang; Hackbart, Matthew; Mettelman, Robert C.; O’Brien, Amornrat; Mielech, Anna M.; Yi, Guanghui; Kao, C. Cheng; Baker, Susan C. Coronavirus nonstructural protein 15 mediates evasion of dsRNA sensors and limits apoptosis in macrophages. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2017, 114 (21): E4251–E4260. ISSN 0027-8424. doi:10.1073/pnas.1618310114. 
  82. ^ Simmons G, Zmora P, Gierer S, Heurich A, Pöhlmann S. Proteolytic activation of the SARS-coronavirus spike protein: cutting enzymes at the cutting edge of antiviral research. Antiviral Research. December 2013, 100 (3): 605–14. PMC 3889862. PMID 24121034. doi:10.1016/j.antiviral.2013.09.028. See Figure 2. 
  83. ^ Wong, Hui Hui; Kumar, Pankaj; Tay, Felicia Pei Ling; Moreau, Dimitri; Liu, Ding Xiang; Bard, Frédéric; Perlman, S. Genome-Wide Screen Reveals Valosin-Containing Protein Requirement for Coronavirus Exit from Endosomes. Journal of Virology. 2015, 89 (21): 11116–11128. ISSN 0022-538X. doi:10.1128/JVI.01360-15. 
  84. ^ Masters PS. The molecular biology of coronaviruses. Advances in Virus Research (Academic Press). 2006-01-01, 66: 193–292. ISBN 9780120398690. PMC 7112330. PMID 16877062. doi:10.1016/S0065-3527(06)66005-3. See Figure 8. 
  85. ^ Coronaviridae. ViralZone. 
  86. ^ Hagemeijer, Marne C.; Monastyrska, Iryna; Griffith, Janice; van der Sluijs, Peter; Voortman, Jarno; van Bergen en Henegouwen, Paul M.; Vonk, Annelotte M.; Rottier, Peter J.M.; Reggiori, Fulvio; de Haan, Cornelis A.M. Membrane rearrangements mediated by coronavirus nonstructural proteins 3 and 4. Virology. 2014,. 458-459: 125–135. ISSN 0042-6822. doi:10.1016/j.virol.2014.04.027. 
  87. ^ Noack, J.; Bernasconi, R.; Molinari, M. How Viruses Hijack the ERAD Tuning Machinery. Journal of Virology. 2014, 88 (18): 10272–10275. ISSN 0022-538X. doi:10.1128/JVI.00801-14. 
  88. ^ 88.0 88.1 88.2 Miller, Katelyn; McGrath, Marisa E.; Hu, Zhiqiang; Ariannejad, Sohha; Weston, Stuart; Frieman, Matthew; Jackson, William T. Coronavirus interactions with the cellular autophagy machinery. Autophagy. 2020, 16 (12): 2131–2139. ISSN 1554-8627. doi:10.1080/15548627.2020.1817280. 
  89. ^ Emerman, Michael; Knoops, Kèvin; Kikkert, Marjolein; Worm, Sjoerd H. E. van den; Zevenhoven-Dobbe, Jessika C; van der Meer, Yvonne; Koster, Abraham J; Mommaas, A. Mieke; Snijder, Eric J. SARS-Coronavirus Replication Is Supported by a Reticulovesicular Network of Modified Endoplasmic Reticulum. PLoS Biology. 2008, 6 (9): e226. ISSN 1545-7885. doi:10.1371/journal.pbio.0060226. 
  90. ^ Cimarelli, Andrea; Snijder, Eric J.; Limpens, Ronald W. A. L.; de Wilde, Adriaan H.; de Jong, Anja W. M.; Zevenhoven-Dobbe, Jessika C.; Maier, Helena J.; Faas, Frank F. G. A.; Koster, Abraham J.; Bárcena, Montserrat. A unifying structural and functional model of the coronavirus replication organelle: Tracking down RNA synthesis. PLOS Biology. 2020, 18 (6): e3000715. ISSN 1545-7885. doi:10.1371/journal.pbio.3000715. 
  91. ^ Sexton NR, Smith EC, Blanc H, Vignuzzi M, Peersen OB, Denison MR. Homology-Based Identification of a Mutation in the Coronavirus RNA-Dependent RNA Polymerase That Confers Resistance to Multiple Mutagens. Journal of Virology. August 2016, 90 (16): 7415–28. PMC 4984655. PMID 27279608. doi:10.1128/JVI.00080-16. Finally, these results, combined with those from previous work (33, 44), suggest that CoVs encode at least three proteins involved in fidelity (nsp12-RdRp, nsp14-ExoN, and nsp10), supporting the assembly of a multiprotein replicase-fidelity complex, as described previously (38). 
  92. ^ 92.0 92.1 Wertheim, J. O.; Chu, D. K. W.; Peiris, J. S. M.; Kosakovsky Pond, S. L.; Poon, L. L. M. A Case for the Ancient Origin of Coronaviruses. Journal of Virology. 2013, 87 (12): 7039–7045. ISSN 0022-538X. doi:10.1128/JVI.03273-12. 
  93. ^ Emerman, Michael; Eckerle, Lance D.; Becker, Michelle M.; Halpin, Rebecca A.; Li, Kelvin; Venter, Eli; Lu, Xiaotao; Scherbakova, Sana; Graham, Rachel L.; Baric, Ralph S.; Stockwell, Timothy B.; Spiro, David J.; Denison, Mark R. Infidelity of SARS-CoV Nsp14-Exonuclease Mutant Virus Replication Is Revealed by Complete Genome Sequencing. PLoS Pathogens. 2010, 6 (5): e1000896. ISSN 1553-7374. doi:10.1371/journal.ppat.1000896. 
  94. ^ Racaniello, Vincent; Smith, Everett Clinton; Denison, Mark R. Coronaviruses as DNA Wannabes: A New Model for the Regulation of RNA Virus Replication Fidelity. PLoS Pathogens. 2013, 9 (12): e1003760. ISSN 1553-7374. doi:10.1371/journal.ppat.1003760. 
  95. ^ V'kovski, Philip; Gerber, Markus; Kelly, Jenna; Pfaender, Stephanie; Ebert, Nadine; Braga Lagache, Sophie; Simillion, Cedric; Portmann, Jasmine; Stalder, Hanspeter; Gaschen, Véronique; Bruggmann, Rémy; Stoffel, Michael H; Heller, Manfred; Dijkman, Ronald; Thiel, Volker. Determination of host proteins composing the microenvironment of coronavirus replicase complexes by proximity-labeling. eLife. 2019, 8. ISSN 2050-084X. doi:10.7554/eLife.42037. 
  96. ^ 96.0 96.1 Payne S. Chapter 17 - Family Coronaviridae. Viruses. Academic Press. 2017-01-01: 149–158. ISBN 978-0-12-803109-4. doi:10.1016/B978-0-12-803109-4.00017-9. 
  97. ^ Chen, Y.; Cai, H.; Pan, J.; Xiang, N.; Tien, P.; Ahola, T.; Guo, D. Functional screen reveals SARS coronavirus nonstructural protein nsp14 as a novel cap N7 methyltransferase. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2009, 106 (9): 3484–3489. ISSN 0027-8424. doi:10.1073/pnas.0808790106. 
  98. ^ Rey, Félix A.; Decroly, Etienne; Debarnot, Claire; Ferron, François; Bouvet, Mickael; Coutard, Bruno; Imbert, Isabelle; Gluais, Laure; Papageorgiou, Nicolas; Sharff, Andrew; Bricogne, Gérard; Ortiz-Lombardia, Miguel; Lescar, Julien; Canard, Bruno. Crystal Structure and Functional Analysis of the SARS-Coronavirus RNA Cap 2′-O-Methyltransferase nsp10/nsp16 Complex. PLoS Pathogens. 2011, 7 (5): e1002059. ISSN 1553-7374. doi:10.1371/journal.ppat.1002059. 
  99. ^ Su S, Wong G, Shi W, Liu J, Lai AC, Zhou J, Liu W, Bi Y, Gao GF. Epidemiology, Genetic Recombination, and Pathogenesis of Coronaviruses. Trends in Microbiology. June 2016, 24 (6): 490–502. PMC 7125511. PMID 27012512. doi:10.1016/j.tim.2016.03.003. 
  100. ^ Zhang, Yue; Li, Jianguo; Xiao, Yan; Zhang, Jing; Wang, Ying; Chen, Lan; Paranhos-Baccalà, Gláucia; Ren, Lili; Wang, Jianwei. Genotype shift in human coronavirus OC43 and emergence of a novel genotype by natural recombination. Journal of Infection. 2015, 70 (6): 641–650. ISSN 0163-4453. doi:10.1016/j.jinf.2014.12.005. 
  101. ^ Pyrc, Krzysztof; Dijkman, Ronald; Deng, Lea; Jebbink, Maarten F.; Ross, Howard A.; Berkhout, Ben; van der Hoek, Lia. Mosaic Structure of Human Coronavirus NL63, One Thousand Years of Evolution. Journal of Molecular Biology. 2006, 364 (5): 964–973. ISSN 0022-2836. doi:10.1016/j.jmb.2006.09.074. 
  102. ^ Zhang, X. W.; Yap, Y. L.; Danchin, A. Testing the hypothesis of a recombinant origin of the SARS-associated coronavirus. Archives of Virology. 2004, 150 (1): 1–20. ISSN 0304-8608. doi:10.1007/s00705-004-0413-9. 
  103. ^ Su, Shuo; Wong, Gary; Shi, Weifeng; Liu, Jun; Lai, Alexander C.K.; Zhou, Jiyong; Liu, Wenjun; Bi, Yuhai; Gao, George F. Epidemiology, Genetic Recombination, and Pathogenesis of Coronaviruses. Trends in Microbiology. 2016, 24 (6): 490–502. ISSN 0966-842X. doi:10.1016/j.tim.2016.03.003. 
  104. ^ 104.0 104.1 104.2 Fehr AR, Perlman S. Coronaviruses: an overview of their replication and pathogenesis. Maier HJ, Bickerton E, Britton P (编). Coronaviruses. Methods in Molecular Biology 1282. Springer. 2015: 1–23. ISBN 978-1-4939-2438-7. PMC 4369385. PMID 25720466. doi:10.1007/978-1-4939-2438-7_1. See section: Coronavirus Life Cycle—Assembly and Release 
  105. ^ Chen, Shih-Cheng; van den Born, Erwin; van den Worm, Sjoerd H. E.; Pleij, Cornelis W. A.; Snijder, Eric J.; Olsthoorn, René C. L. New Structure Model for the Packaging Signal in the Genome of Group IIa Coronaviruses. Journal of Virology. 2007, 81 (12): 6771–6774. ISSN 0022-538X. doi:10.1128/JVI.02231-06. 
  106. ^ Zhang, Jianqiang; Guy, James S.; Snijder, Eric J.; Denniston, Doug A.; Timoney, Peter J.; Balasuriya, Udeni B.R. Genomic characterization of equine coronavirus. Virology. 2007, 369 (1): 92–104. ISSN 0042-6822. doi:10.1016/j.virol.2007.06.035. 
  107. ^ 107.0 107.1 107.2 Lau, S. K. P.; Woo, P. C. Y.; Yip, C. C. Y.; Fan, R. Y. Y.; Huang, Y.; Wang, M.; Guo, R.; Lam, C. S. F.; Tsang, A. K. L.; Lai, K. K. Y.; Chan, K.-H.; Che, X.-Y.; Zheng, B.-J.; Yuen, K.-Y. Isolation and Characterization of a Novel Betacoronavirus Subgroup A Coronavirus, Rabbit Coronavirus HKU14, from Domestic Rabbits. Journal of Virology. 2012, 86 (10): 5481–5496. ISSN 0022-538X. doi:10.1128/JVI.06927-11. 
  108. ^ Morales, L.; Mateos-Gomez, P. A.; Capiscol, C.; del Palacio, L.; Enjuanes, L.; Sola, I. Transmissible Gastroenteritis Coronavirus Genome Packaging Signal Is Located at the 5' End of the Genome and Promotes Viral RNA Incorporation into Virions in a Replication-Independent Process. Journal of Virology. 2013, 87 (21): 11579–11590. ISSN 0022-538X. doi:10.1128/JVI.01836-13. 
  109. ^ Kuo, Lili; Koetzner, Cheri A.; Masters, Paul S. A key role for the carboxy-terminal tail of the murine coronavirus nucleocapsid protein in coordination of genome packaging. Virology. 2016, 494: 100–107. ISSN 0042-6822. doi:10.1016/j.virol.2016.04.009. 
  110. ^ Narayanan, Krishna; Chen, Chun-Jen; Maeda, Junko; Makino, Shinji. Nucleocapsid-Independent Specific Viral RNA Packaging via Viral Envelope Protein and Viral RNA Signal. Journal of Virology. 2003, 77 (5): 2922–2927. ISSN 0022-538X. doi:10.1128/JVI.77.5.2922-2927.2003. 
  111. ^ Masters PS. The molecular biology of coronaviruses. Advances in Virus Research (Academic Press). 1 January 2006, 66: 193–292. ISBN 978-0120398690. PMC 7112330. PMID 16877062. doi:10.1016/S0065-3527(06)66005-3. Nevertheless, the interaction between S protein and receptor remains the principal, if not sole, determinant of coronavirus host species range and tissue tropism. 
  112. ^ Cui J, Li F, Shi ZL. Origin and evolution of pathogenic coronaviruses. Nature Reviews. Microbiology. March 2019, 17 (3): 181–92. PMC 7097006. PMID 30531947. doi:10.1038/s41579-018-0118-9. Different SARS-CoV strains isolated from several hosts vary in their binding affinities for human ACE2 and consequently in their infectivity of human cells 76, 78 (Fig. 6b) 
  113. ^ 113.0 113.1 Decaro N. Tidona C, Darai G , 编. Alphacoronavirus. The Springer Index of Viruses (Springer). 2011: 371–383. ISBN 978-0-387-95919-1. PMC 7176201. doi:10.1007/978-0-387-95919-1_56. 
  114. ^ Li F, Li W, Farzan M, Harrison SC. Structure of SARS coronavirus spike receptor-binding domain complexed with receptor. Science. September 2005, 309 (5742): 1864–68. Bibcode:2005Sci...309.1864L. PMID 16166518. doi:10.1126/science.1116480. 
  115. ^ Liao, Y.; Fung, T. S.; Huang, M.; Fang, S. G.; Zhong, Y.; Liu, D. X. Upregulation of CHOP/GADD153 during Coronavirus Infectious Bronchitis Virus Infection Modulates Apoptosis by Restricting Activation of the Extracellular Signal-Regulated Kinase Pathway. Journal of Virology. 2013, 87 (14): 8124–8134. ISSN 0022-538X. doi:10.1128/JVI.00626-13. 
  116. ^ Ma, Yanlong; Wang, Changlin; Xue, Mei; Fu, Fang; Zhang, Xin; Li, Liang; Yin, Lingdan; Xu, Wanhai; Feng, Li; Liu, Pinghuang; Williams, Bryan R. G. The Coronavirus Transmissible Gastroenteritis Virus Evades the Type I Interferon Response through IRE1α-Mediated Manipulation of the MicroRNA miR-30a-5p/SOCS1/3 Axis. Journal of Virology. 2018, 92 (22). ISSN 0022-538X. doi:10.1128/JVI.00728-18. 
  117. ^ Bechill, John; Chen, Zhongbin; Brewer, Joseph W.; Baker, Susan C. Coronavirus Infection Modulates the Unfolded Protein Response and Mediates Sustained Translational Repression. Journal of Virology. 2008, 82 (9): 4492–4501. ISSN 0022-538X. doi:10.1128/JVI.00017-08. 
  118. ^ Sung, Shu-Chiun; Chao, Che-Yi; Jeng, King-Song; Yang, Jyh-Yuan; Lai, Michael M.C. The 8ab protein of SARS-CoV is a luminal ER membrane-associated protein and induces the activation of ATF6. Virology. 2009, 387 (2): 402–413. ISSN 0042-6822. doi:10.1016/j.virol.2009.02.021. 
  119. ^ Fung, To Sing; Huang, Mei; Liu, Ding Xiang. Coronavirus-induced ER stress response and its involvement in regulation of coronavirus–host interactions. Virus Research. 2014, 194: 110–123. ISSN 0168-1702. doi:10.1016/j.virusres.2014.09.016. 
  120. ^ Favreau, D. J.; Meessen-Pinard, M.; Desforges, M.; Talbot, P. J. Human Coronavirus-Induced Neuronal Programmed Cell Death Is Cyclophilin D Dependent and Potentially Caspase Dispensable. Journal of Virology. 2011, 86 (1): 81–93. ISSN 0022-538X. doi:10.1128/JVI.06062-11. 
  121. ^ Ren, Yujie; Shu, Ting; Wu, Di; Mu, Jingfang; Wang, Chong; Huang, Muhan; Han, Yang; Zhang, Xue-Yi; Zhou, Wei; Qiu, Yang; Zhou, Xi. The ORF3a protein of SARS-CoV-2 induces apoptosis in cells. Cellular & Molecular Immunology. 2020, 17 (8): 881–883. ISSN 1672-7681. doi:10.1038/s41423-020-0485-9. 
  122. ^ Zhu, Na; Wang, Wenling; Liu, Zhidong; Liang, Chaoyang; Wang, Wen; Ye, Fei; Huang, Baoying; Zhao, Li; Wang, Huijuan; Zhou, Weimin; Deng, Yao; Mao, Longfei; Su, Chongyu; Qiang, Guangliang; Jiang, Taijiao; Zhao, Jincun; Wu, Guizhen; Song, Jingdong; Tan, Wenjie. Morphogenesis and cytopathic effect of SARS-CoV-2 infection in human airway epithelial cells. Nature Communications. 2020, 11 (1). ISSN 2041-1723. doi:10.1038/s41467-020-17796-z. 
  123. ^ Mesel-Lemoine, M.; Millet, J.; Vidalain, P.-O.; Law, H.; Vabret, A.; Lorin, V.; Escriou, N.; Albert, M. L.; Nal, B.; Tangy, F. A Human Coronavirus Responsible for the Common Cold Massively Kills Dendritic Cells but Not Monocytes. Journal of Virology. 2012, 86 (14): 7577–7587. ISSN 0022-538X. doi:10.1128/JVI.00269-12. 
  124. ^ Fung, To; Liao, Ying; Liu, Ding. Regulation of Stress Responses and Translational Control by Coronavirus. Viruses. 2016, 8 (7): 184. ISSN 1999-4915. doi:10.3390/v8070184. 
  125. ^ Chang, Ya-Jen; Liu, Catherine Y.-Y.; Chiang, Bor-Luen; Chao, Yu-Chan; Chen, Ching-Chow. Induction of IL-8 Release in Lung Cells via Activator Protein-1 by Recombinant Baculovirus Displaying Severe Acute Respiratory Syndrome-Coronavirus Spike Proteins: Identification of Two Functional Regions. The Journal of Immunology. 2004, 173 (12): 7602–7614. ISSN 0022-1767. doi:10.4049/jimmunol.173.12.7602. 
  126. ^ Fung, To Sing; Liu, Ding Xiang. Post-translational modifications of coronavirus proteins: roles and function. Future Virology. 2018, 13 (6): 405–430. ISSN 1746-0794. doi:10.2217/fvl-2018-0008. 
  127. ^ Devaraj, Santhana G.; Wang, Nan; Chen, Zhongbin; Chen, Zihong; Tseng, Monica; Barretto, Naina; Lin, Rongtuan; Peters, Clarence J.; Tseng, Chien-Te K.; Baker, Susan C.; Li, Kui. Regulation of IRF-3-dependent Innate Immunity by the Papain-like Protease Domain of the Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus. Journal of Biological Chemistry. 2007, 282 (44): 32208–32221. ISSN 0021-9258. doi:10.1074/jbc.M704870200. 
  128. ^ Denison, Mark R.; Nieto-Torres, Jose L.; DeDiego, Marta L.; Verdiá-Báguena, Carmina; Jimenez-Guardeño, Jose M.; Regla-Nava, Jose A.; Fernandez-Delgado, Raul; Castaño-Rodriguez, Carlos; Alcaraz, Antonio; Torres, Jaume; Aguilella, Vicente M.; Enjuanes, Luis. Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus Envelope Protein Ion Channel Activity Promotes Virus Fitness and Pathogenesis. PLoS Pathogens. 2014, 10 (5): e1004077. ISSN 1553-7374. doi:10.1371/journal.ppat.1004077. 
  129. ^ 129.0 129.1 129.2 129.3 Banerjee, Arinjay; Kulcsar, Kirsten; Misra, Vikram; Frieman, Matthew; Mossman, Karen. Bats and Coronaviruses. Viruses. 2019, 11 (1): 41. ISSN 1999-4915. doi:10.3390/v11010041. 
  130. ^ International Committee on Taxonomy of Viruses. ICTV Master Species List 2009—v10 (xls). 24 August 2010. 
  131. ^ Bukhari, Khulud; Mulley, Geraldine; Gulyaeva, Anastasia A.; Zhao, Lanying; Shu, Guocheng; Jiang, Jianping; Neuman, Benjamin W. Description and initial characterization of metatranscriptomic nidovirus-like genomes from the proposed new family Abyssoviridae, and from a sister group to the Coronavirinae, the proposed genus Alphaletovirus. Virology. 2018, 524: 160–171. ISSN 0042-6822. doi:10.1016/j.virol.2018.08.010. 
  132. ^ Gideon J Mordecai, Kristina M Miller, Emiliano Di Cicco, Angela D Schulze, Karia H Kaukinen, Tobi J Ming, Shaorong Li, Amy Tabata, Amy Teffer, David A Patterson, Hugh W Ferguson, Curtis A Suttle. Endangered wild salmon infected by newly discovered viruses (PDF). eLIFE. 2019, 8: e47615. doi:10.7554/eLife.47615.001. 
  133. ^ Wertheim JO, Chu DK, Peiris JS, Kosakovsky Pond SL, Poon LL. A case for the ancient origin of coronaviruses. Journal of Virology. June 2013, 87 (12): 7039–45. PMC 3676139. PMID 23596293. doi:10.1128/JVI.03273-12. Alphacoronaviruses and betacoronaviruses are found exclusively in mammals, whereas gammacoronaviruses and deltacoronaviruses primarily infect birds. 
  134. ^ Cui, Jie; Li, Fang; Shi, Zheng-Li. Origin and evolution of pathogenic coronaviruses. Nature Reviews Microbiology. 2018, 17 (3): 181–192. ISSN 1740-1526. doi:10.1038/s41579-018-0118-9. 
  135. ^ 马亦林. 冠状病毒的特性及其致病性研究进展. 中华临床感染病杂志. 2018, 11 (4): 305–315 [2020-01-21]. doi:10.3760/cma.j.issn.1674-2397.2018.04.011. (原始内容存档于2020-05-06). 
  136. ^ 136.0 136.1 Cruz JL, Becares M, Sola I, Oliveros JC, Enjuanes L, Zúñiga S. Alphacoronavirus protein 7 modulates host innate immune response. Journal of Virology. September 2013, 87 (17): 9754–67. PMC 3754097. PMID 23824792. doi:10.1128/JVI.01032-13. 
  137. ^ Gorbalenya, Alexander E. Severe acute respiratory syndrome-related coronavirus – The species and its viruses, a statement of the Coronavirus Study Group. bioRxiv. 2020-02-11: 2020.02.07.937862 [2020-02-12]. doi:10.1101/2020.02.07.937862. (原始内容存档于2020-02-11). 
  138. ^ Jon Cohen,"Mining coronavirus genomes for clues to the outbreak’s origins"[1] 页面存档备份,存于互联网档案馆,AAAS-Science,Jan.31,2020,6:20PM.
  139. ^ "Taxonomy browser (Munia coronavirus HKU13)"[2] 页面存档备份,存于互联网档案馆,NCBI taxonomy database,retrieved Feb 11, 2020.
  140. ^ "Taxonomy browser (Thrush coronavirus HKU12)"[3] 页面存档备份,存于互联网档案馆,NCBI taxonomy database,retrieved Feb 11, 2020.
  141. ^ 141.0 141.1 Woo PC, Lau SK, Lam CS, Lau CC, Tsang AK, Lau JH, 等. Discovery of seven novel mammalian and avian coronaviruses in the genus deltacoronavirus supports bat coronaviruses as the gene source of alphacoronavirus and betacoronavirus and avian coronaviruses as the gene source of gammacoronavirus and deltacoronavirus. Journal of Virology. April 2012, 86 (7): 3995–4008. PMC 3302495. PMID 22278237. doi:10.1128/JVI.06540-11. 
  142. ^ Anthony, Simon J.; Johnson, Christine K.; Greig, Denise J.; Kramer, Sarah; Che, Xiaoyu; Wells, Heather; Hicks, Allison L.; Joly, Damien O.; Wolfe, Nathan D.; Daszak, Peter; Karesh, William; Lipkin, W. I.; Morse, Stephen S.; Mazet, Jonna A. K.; Goldstein, Tracey. Global patterns in coronavirus diversity. Virus Evolution. 2017, 3 (1). ISSN 2057-1577. doi:10.1093/ve/vex012. 
  143. ^ 143.0 143.1 Forni D, Cagliani R, Clerici M, Sironi M. Molecular Evolution of Human Coronavirus Genomes. Trends in Microbiology. January 2017, 25 (1): 35–48. PMC 7111218. PMID 27743750. doi:10.1016/j.tim.2016.09.001. Specifically, all HCoVs are thought to have a bat origin, with the exception of lineage A beta-CoVs, which may have reservoirs in rodents [2]. 
  144. ^ 144.0 144.1 Tao, Ying; Shi, Mang; Chommanard, Christina; Queen, Krista; Zhang, Jing; Markotter, Wanda; Kuzmin, Ivan V.; Holmes, Edward C.; Tong, Suxiang; Perlman, Stanley. Surveillance of Bat Coronaviruses in Kenya Identifies Relatives of Human Coronaviruses NL63 and 229E and Their Recombination History. Journal of Virology. 2017, 91 (5). ISSN 0022-538X. doi:10.1128/JVI.01953-16. 
  145. ^ Tao, Ying; Shi, Mang; Chommanard, Christina; Queen, Krista; Zhang, Jing; Markotter, Wanda; Kuzmin, Ivan V.; Holmes, Edward C.; Tong, Suxiang; Perlman, Stanley. Surveillance of Bat Coronaviruses in Kenya Identifies Relatives of Human Coronaviruses NL63 and 229E and Their Recombination History. Journal of Virology. 2017, 91 (5). ISSN 0022-538X. doi:10.1128/JVI.01953-16. 
  146. ^ Gouilh MA, Puechmaille SJ, Gonzalez JP, Teeling E, Kittayapong P, Manuguerra JC. SARS-Coronavirus ancestor's foot-prints in South-East Asian bat colonies and the refuge theory. Infection, Genetics and Evolution. October 2011, 11 (7): 1690–702. PMC 7106191. PMID 21763784. doi:10.1016/j.meegid.2011.06.021. 
  147. ^ Cui J, Han N, Streicker D, Li G, Tang X, Shi Z, 等. Evolutionary relationships between bat coronaviruses and their hosts. Emerging Infectious Diseases. October 2007, 13 (10): 1526–32. PMC 2851503. PMID 18258002. doi:10.3201/eid1310.070448. 
  148. ^ Forni D, Cagliani R, Clerici M, Sironi M. Molecular Evolution of Human Coronavirus Genomes. Trends in Microbiology. January 2017, 25 (1): 35–48. PMC 7111218. PMID 27743750. doi:10.1016/j.tim.2016.09.001. 
  149. ^ 149.0 149.1 Lau SK, Woo PC, Li KS, Tsang AK, Fan RY, Luk HK, 等. Discovery of a novel coronavirus, China Rattus coronavirus HKU24, from Norway rats supports the murine origin of Betacoronavirus 1 and has implications for the ancestor of Betacoronavirus lineage A. Journal of Virology. March 2015, 89 (6): 3076–92. PMC 4337523. PMID 25552712. doi:10.1128/JVI.02420-14. 
  150. ^ Wang C, Horby PW, Hayden FG, Gao GF. A novel coronavirus outbreak of global health concern. Lancet. February 2020, 395 (10223): 470–473. PMID 31986257. doi:10.1016/S0140-6736(20)30185-9. 
  151. ^ Lau EH, Hsiung CA, Cowling BJ, Chen CH, Ho LM, Tsang T, 等. A comparative epidemiologic analysis of SARS in Hong Kong, Beijing and Taiwan. BMC Infectious Diseases. March 2010, 10: 50. PMC 2846944. PMID 20205928. doi:10.1186/1471-2334-10-50. 
  152. ^ 152.0 152.1 Old age, sepsis tied to poor COVID-19 outcomes, death. CIDRAP英语CIDRAP, University of Minnesota. [29 March 2020]. 
  153. ^ Karlberg J, Chong DS, Lai WY. Do men have a higher case fatality rate of severe acute respiratory syndrome than women do?. American Journal of Epidemiology. February 2004, 159 (3): 229–31. PMID 14742282. doi:10.1093/aje/kwh056. 
  154. ^ 154.0 154.1 Summary of probable SARS cases with onset of illness from 1 November 2002 to 31 July 2003. World Health Organization. April 2004. 
  155. ^ 155.0 155.1 155.2 155.3 155.4 Report of the WHO-China Joint Mission on Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) (PDF). World Health Organization. February 2020. 
  156. ^ Oh MD, Park WB, Park SW, Choe PG, Bang JH, Song KH, 等. Middle East respiratory syndrome: what we learned from the 2015 outbreak in the Republic of Korea. The Korean Journal of Internal Medicine. March 2018, 33 (2): 233–246. PMC 5840604. PMID 29506344. doi:10.3904/kjim.2018.031. 
  157. ^ Ñamendys-Silva SA. Respiratory support for patients with COVID-19 infection. The Lancet. Respiratory Medicine. March 2020. PMID 32145829. doi:10.1016/S2213-2600(20)30110-7. 
  158. ^ Liu P, Shi L, Zhang W, He J, Liu C, Zhao C, 等. Prevalence and genetic diversity analysis of human coronaviruses among cross-border children. Virology Journal. November 2017, 14 (1): 230. PMC 5700739. PMID 29166910. doi:10.1186/s12985-017-0896-0. 
  159. ^ Forgie S, Marrie TJ. Healthcare-associated atypical pneumonia. Seminars in Respiratory and Critical Care Medicine. February 2009, 30 (1): 67–85. PMID 19199189. doi:10.1055/s-0028-1119811. 
  160. ^ Corman VM, Muth D, Niemeyer D, Drosten C. Hosts and Sources of Endemic Human Coronaviruses. Advances in Virus Research. 2018, 100: 163–188. ISBN 978-0-12-815201-0. PMID 29551135. doi:10.1016/bs.aivir.2018.01.001. 
  161. ^ 161.0 161.1 161.2 King, Anthony. An uncommon cold. New Scientist. 2020, 246 (3280): 32–35. ISSN 0262-4079. doi:10.1016/S0262-4079(20)30862-9. 
  162. ^ Pelczar. Microbiology: Application Based Approach. 2010: 656. ISBN 978-0-07-015147-5. (原始内容存档于16 May 2016). 
  163. ^ Cecil RL, Goldman L, Schafer AI. Goldman's Cecil Medicine, Expert Consult Premium Edition 24. Elsevier Health Sciences. 2012: 2103–. ISBN 978-1-4377-1604-7. (原始内容存档于4 May 2016). 
  164. ^ Charlton CL, Babady E, Ginocchio CC, Hatchette TF, Jerris RC, Li Y, 等. Practical Guidance for Clinical Microbiology Laboratories: Viruses Causing Acute Respiratory Tract Infections. Clinical Microbiology Reviews. January 2019, 32 (1). PMC 6302358. PMID 30541871. doi:10.1128/CMR.00042-18. See Figure 1. 
  165. ^ Monto AS, DeJonge P, Callear AP, Bazzi LA, Capriola S, Malosh RE, 等. Coronavirus occurrence and transmission over 8 years in the HIVE cohort of households in Michigan. The Journal of Infectious Diseases. April 2020, 222: 9–16. PMC 7184402. PMID 32246136. doi:10.1093/infdis/jiaa161. 
  166. ^ Abdul-Rasool S, Fielding BC. Understanding Human Coronavirus HCoV-NL63. The Open Virology Journal. May 2010, 4: 76–84. PMC 2918871. PMID 20700397. doi:10.2174/1874357901004010076. 
  167. ^ Vijgen L, Keyaerts E, Moës E, Thoelen I, Wollants E, Lemey P, 等. Complete genomic sequence of human coronavirus OC43: molecular clock analysis suggests a relatively recent zoonotic coronavirus transmission event. Journal of Virology. February 2005, 79 (3): 1595–604. PMC 544107. PMID 15650185. doi:10.1128/jvi.79.3.1595-1604.2005. 
  168. ^ Bidokhti MR, Tråvén M, Krishna NK, Munir M, Belák S, Alenius S, Cortey M. Evolutionary dynamics of bovine coronaviruses: natural selection pattern of the spike gene implies adaptive evolution of the strains. The Journal of General Virology. September 2013, 94 (Pt 9): 2036–2049. PMID 23804565. doi:10.1099/vir.0.054940-0. See Table 1 
  169. ^ Vijgen L, Keyaerts E, Moës E, Thoelen I, Wollants E, Lemey P, 等. Complete genomic sequence of human coronavirus OC43: molecular clock analysis suggests a relatively recent zoonotic coronavirus transmission event. Journal of Virology. February 2005, 79 (3): 1595–604. PMC 544107. PMID 15650185. doi:10.1128/JVI.79.3.1595-1604.2005. However, it is tempting to speculate about an alternative hypothesis, that the 1889-1890 pandemic may have been the result of interspecies transmission of bovine coronaviruses to humans, resulting in the subsequent emergence of HCoV-OC43. 
  170. ^ Pasley, James. How SARS terrified the world in 2003, infecting more than 8,000 people and killing 774. Business Insider. [2020-11-08]. 
  171. ^ Li, W. Bats Are Natural Reservoirs of SARS-Like Coronaviruses. Science. 2005, 310 (5748): 676–679. ISSN 0036-8075. doi:10.1126/science.1118391. 
  172. ^ Xing‐Yi Ge, Ben Hu, and Zheng‐Li Shi. BAT CORONAVIRUSES. Lin-Fa Wang and Christopher Cowled (编). Bats and Viruses: A New Frontier of Emerging Infectious Diseases, First Edition.. John Wiley & Sons. 2015. 
  173. ^ Hawryluck L, Gold WL, Robinson S, Pogorski S, Galea S, Styra R. SARS control and psychological effects of quarantine, Toronto, Canada. Emerging Infectious Diseases. July 2004, 10 (7): 1206–12. PMC 3323345. PMID 15324539. doi:10.3201/eid1007.030703. 
  174. ^ Jinyu, Ma. (Silence of the Post-SARS Patients). Southern People Weekly. 15 July 2009 [3 August 2013]. (原始内容存档于26 January 2013). 
  175. ^ Doucleef M. Scientists Go Deep On Genes Of SARS-Like Virus. Associated Press. 26 September 2012 [27 September 2012]. (原始内容存档于27 September 2012). 
  176. ^ Falco M. New SARS-like virus poses medical mystery. CNN Health. 24 September 2012 [16 March 2013]. (原始内容存档于1 November 2013). 
  177. ^ 177.0 177.1 177.2 177.3 Middle East respiratory syndrome coronavirus (MERS-CoV). www.who.int. [15 April 2020]. 
  178. ^ MERS outbreaks. www.emro.who.int. [15 April 2020]. 
  179. ^ Assiri A, McGeer A, Perl TM, Price CS, Al Rabeeah AA, Cummings DA, Alabdullatif ZN, Assad M, Almulhim A, Makhdoom H, Madani H, Alhakeem R, Al-Tawfiq JA, Cotten M, Watson SJ, Kellam P, Zumla AI, Memish ZA. Hospital outbreak of Middle East respiratory syndrome coronavirus. The New England Journal of Medicine. August 2013, 369 (5): 407–16. PMC 4029105. PMID 23782161. doi:10.1056/NEJMoa1306742. 
  180. ^ Assiri A, Al-Tawfiq JA, Al-Rabeeah AA, Al-Rabiah FA, Al-Hajjar S, Al-Barrak A, Flemban H, Al-Nassir WN, Balkhy HH, Al-Hakeem RF, Makhdoom HQ, Zumla AI, Memish ZA. Epidemiological, demographic, and clinical characteristics of 47 cases of Middle East respiratory syndrome coronavirus disease from Saudi Arabia: a descriptive study. The Lancet. Infectious Diseases. September 2013, 13 (9): 752–61. PMC 7185445. PMID 23891402. doi:10.1016/S1473-3099(13)70204-4. 
  181. ^ Zumla A, Hui DS, Perlman S. Middle East respiratory syndrome. Lancet. September 2015, 386 (9997): 995–1007. PMC 4721578. PMID 26049252. doi:10.1016/S0140-6736(15)60454-8. 
  182. ^ The Editorial Board. Is the World Ready for the Coronavirus?—Distrust in science and institutions could be a major problem if the outbreak worsens. New York Times. 29 January 2020 [30 January 2020]. 
  183. ^ WHO Statement Regarding Cluster of Pneumonia Cases in Wuhan, China. www.who.int. 9 January 2020 [10 January 2020]. (原始内容存档于14 January 2020). 
  184. ^ Laboratory testing of human suspected cases of novel coronavirus (nCoV) infection. Interim guidance, 10 January 2020 (PDF). [14 January 2020]. (原始内容 (PDF)存档于20 January 2020). 
  185. ^ Novel Coronavirus 2019, Wuhan, China. www.cdc.gov (CDC). 23 January 2020 [23 January 2020]. (原始内容存档于20 January 2020). 
  186. ^ 2019 Novel Coronavirus infection (Wuhan, China): Outbreak update. Canada.ca. 21 January 2020. 
  187. ^ The Great Lockdown: Worst Economic Downturn Since the Great Depression. IMF Blog. [23 April 2020]. 
  188. ^ Oran, Daniel P.; Topol, Eric J. The Proportion of SARS-CoV-2 Infections That Are Asymptomatic. Annals of Internal Medicine. 2021-01-22. ISSN 0003-4819. doi:10.7326/M20-6976. 
  189. ^ Transmission of COVID-19. European Centre for Disease Prevention and Control. [2020-12-06]. 
  190. ^ Interim Clinical Guidance for Management of Patients with Confirmed Coronavirus Disease (COVID-19). U.S. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). 6 April 2020 [19 April 2020]. (原始内容存档于2 March 2020). 
  191. ^ CDC. COVID-19 and Your Health. Centers for Disease Control and Prevention. 2020-02-11 [2021-01-23]. 
  192. ^ 192.0 192.1 192.2 192.3 192.4 192.5 192.6 192.7 192.8 Chapter 24 - Coronaviridae. Fenner's Veterinary Virology Fifth. Academic Press. 2017: 435–461. ISBN 978-0-12-800946-8. doi:10.1016/B978-0-12-800946-8.00024-6. 
  193. ^ Murphy FA, Gibbs EP, Horzinek MC, Studdart MJ. Veterinary Virology. Boston: Academic Press. 1999: 495–508. ISBN 978-0-12-511340-3. 
  194. ^ Tirotta E, Carbajal KS, Schaumburg CS, Whitman L, Lane TE. Cell replacement therapies to promote remyelination in a viral model of demyelination. Journal of Neuroimmunology. July 2010, 224 (1–2): 101–07. PMC 2919340. PMID 20627412. doi:10.1016/j.jneuroim.2010.05.013. 
  195. ^ 195.0 195.1 Merck Veterinary Manual. Merck Veterinary Manual. [2020-06-08]. 
  196. ^ Bande F, Arshad SS, Bejo MH, Moeini H, Omar AR. Progress and challenges toward the development of vaccines against avian infectious bronchitis. Journal of Immunology Research. 2015, 2015: 424860. PMC 4411447. PMID 25954763. doi:10.1155/2015/424860. 
  197. ^ Cavanagh, D. Coronavirus avian infectious bronchitis virus. Veterinary Research. 2007, 38 (2): 281–97. PMID 17296157. doi:10.1051/vetres:2006055. 开放获取内容
  198. ^ Papineau, Amber; Berhane, Yohannes; Wylie, Todd N.; Wylie, Kristine M.; Sharpe, Samuel; Lung, Oliver. Genome Organization of Canada Goose Coronavirus, A Novel Species Identified in a Mass Die-off of Canada Geese. Scientific Reports. 2019, 9 (1). ISSN 2045-2322. doi:10.1038/s41598-019-42355-y. 
  199. ^ Wei X, She G, Wu T, Xue C, Cao Y. PEDV enters cells through clathrin-, caveolae-, and lipid raft-mediated endocytosis and traffics via the endo-/lysosome pathway. Veterinary Research. February 2020, 51 (1): 10. PMC 7011528. PMID 32041637. doi:10.1186/s13567-020-0739-7. 
  200. ^ Cruz JL, Sola I, Becares M, Alberca B, Plana J, Enjuanes L, Zuñiga S. Coronavirus gene 7 counteracts host defenses and modulates virus virulence. PLoS Pathogens. June 2011, 7 (6): e1002090. PMC 3111541. PMID 21695242. doi:10.1371/journal.ppat.1002090. 
  201. ^ Wang, Qiuhong; Vlasova, Anastasia N; Kenney, Scott P; Saif, Linda J. Emerging and re-emerging coronaviruses in pigs. Current Opinion in Virology. 2019, 34: 39–49. ISSN 1879-6257. doi:10.1016/j.coviro.2018.12.001. 
  202. ^ Hou, Yixuan; Wang, Qiuhong. Emerging Highly Virulent Porcine Epidemic Diarrhea Virus: Molecular Mechanisms of Attenuation and Rational Design of Live Attenuated Vaccines. International Journal of Molecular Sciences. 2019, 20 (21): 5478. ISSN 1422-0067. doi:10.3390/ijms20215478. 
  203. ^ Zhou P, Fan H, Lan T, Yang XL, Shi WF, Zhang W, 等. Fatal swine acute diarrhoea syndrome caused by an HKU2-related coronavirus of bat origin. Nature. April 2018, 556 (7700): 255–58. Bibcode:2018Natur.556..255Z. PMC 7094983. PMID 29618817. doi:10.1038/s41586-018-0010-9. 
  204. ^ 204.0 204.1 Taxonomy browser (Betacoronavirus 1). www.ncbi.nlm.nih.gov. [2020-06-08]. 
  205. ^ Mattei, Debora N.; Kopper, Jamie J.; Sanz, Macarena G. Equine Coronavirus-Associated Colitis in Horses: A Retrospective Study. Journal of Equine Veterinary Science. 2020, 87: 102906. ISSN 0737-0806. doi:10.1016/j.jevs.2019.102906. 
  206. ^ Equine Enteric Coronavirus. Cornell University College of Veterinary Medicine英语Cornell University College of Veterinary Medicine. 
  207. ^ 207.0 207.1 Taxonomy browser (Alphacoronavirus 1). www.ncbi.nlm.nih.gov. [2020-06-08]. 
  208. ^ Addie D; Belák S; Boucraut-Baralon C. Feline infectious peritonitis. ABCD guidelines on prevention and management. Journal of Feline Medicine & Surgery. 2009, 11 (7): 594-604. 
  209. ^ Pedersen, Niels C. An update on feline infectious peritonitis: Diagnostics and therapeutics. The Veterinary Journal. 2014, 201 (2): 133–141. ISSN 1090-0233. doi:10.1016/j.tvjl.2014.04.016. 
  210. ^ Taxonomy browser (Alphacoronavirus). www.ncbi.nlm.nih.gov. [2020-06-08]. 
  211. ^ Murray J. What's New With Ferret FIP-like Disease?. 16 April 2014 [24 April 2014]. (原始内容 (xls)存档于24 April 2014). 
  212. ^ Infectious Diseases of Ferrets - Exotic and Laboratory Animals. Merck Veterinary Manual. [2020-06-08]. 
  213. ^ Körner, Robert; Majjouti, Mohamed; Alcazar, Miguel; Mahabir, Esther. Of Mice and Men: The Coronavirus MHV and Mouse Models as a Translational Approach to Understand SARS-CoV-2. Viruses. 2020, 12 (8): 880. ISSN 1999-4915. doi:10.3390/v12080880. 
  214. ^ Weiss SR, Navas-Martin S. Coronavirus pathogenesis and the emerging pathogen severe acute respiratory syndrome coronavirus. Microbiology and Molecular Biology Reviews. December 2005, 69 (4): 635–64. PMC 1306801. PMID 16339739. doi:10.1128/MMBR.69.4.635-664.2005. 
  215. ^ Mouse Hepatitis Virus (MHV) (PDF). Division of Animal Resources, University of Illinois, Urbana. [2020-03-21]. (原始内容存档 (PDF)于2015-12-28). 
  216. ^ Yoo, Dongwan; Pei, Yanlong; Christie, Natasha; Cooper, Melissa. Primary Structure of the Sialodacryoadenitis Virus Genome: Sequence of the Structural-Protein Region and Its Application for Differential Diagnosis. Clinical Diagnostic Laboratory Immunology. 2000, 7 (4): 568–573. ISSN 1098-6588. doi:10.1128/CDLI.7.4.568-573.2000. 
  217. ^ Enteric Coronavirus. Diseases of Research Animals. [24 January 2020]. (原始内容存档于1 July 2019). 
  218. ^ Small, J. David; Woods, Robert D. Relatedness of Rabbit Coronavirus to Other Coronaviruses 218: 521–527. 1987. ISSN 0065-2598. doi:10.1007/978-1-4684-1280-2_68. 
  219. ^ 219.0 219.1 N. James MacLachlan and Edward J. Dubovi (编). Coronaviridae. Fenner's Veterinary Virology (Fifth Edition). 2017: 435–461. doi:10.1016/B978-0-12-800946-8.00024-6. 
  220. ^ Transboundary and Emerging Diseases of Animals. Iowa State University. 2016. ISBN 978-0-9846270-5-9. 
  221. ^ Common Human Coronaviruses. Center of Disease Control and Prevention. 
  222. ^ Jiang S, Lu L, Du L. Development of SARS vaccines and therapeutics is still needed. Future Virology. January 2013, 8 (1): 1–2. PMC 7079997. PMID 32201503. doi:10.2217/fvl.12.126. 
  223. ^ SARS (severe acute respiratory syndrome). nhs.uk. 19 October 2017 [31 January 2020]. (原始内容存档于9 March 2020). 
  224. ^ MERS Clinical Features. Centers for Disease Control and Prevention. 2 August 2019 [16 April 2020]. 
  225. ^ Offeddu V, Yung CF, Low MS, Tam CC. Effectiveness of Masks and Respirators Against Respiratory Infections in Healthcare Workers: A Systematic Review and Meta-Analysis. Clinical Infectious Diseases. November 2017, 65 (11): 1934–1942. PMC 7108111. PMID 29140516. doi:10.1093/cid/cix681. 
  226. ^ Consensus document on the epidemiology of severe acute respiratory syndrome (SARS) (none). World Health Organization. 2003. hdl:10665/70863. 
  227. ^ Nussbaumer-Streit B, Mayr V, Dobrescu AI, Chapman A, Persad E, Klerings I, 等. Quarantine alone or in combination with other public health measures to control COVID-19: a rapid review. The Cochrane Database of Systematic Reviews. April 2020, 4: CD013574. PMC 7141753. PMID 32267544. doi:10.1002/14651858.CD013574. 
  228. ^ Santiago, Jahleah. A side-by-side comparison of the Pfizer/BioNTech and Moderna vaccines. STAT. 19 December 2020 [24 December 2020]. (原始内容存档于2021-01-20). 

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