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朊毒体

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朊毒体疾病
Prion Diseases (TSEs)
微观的“空洞化”是在受朊毒体影响的组织切片的特性，导致组织中发展“海绵状”的结构。
类型病原体、蛋白质、亚病毒因子、self-propagating protein conformation[*]
分类和外部资源
ICD-11XN7AM
ICD-10A81
ICD-9-CM046
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“Prion”的各地常用名称
中国大陆朊毒体
台湾朊毒体
港澳朊毒体

朊（ruǎn）毒体，音译普利昂（英语：Prion），又名朊粒、毒朊、蛋白质侵染因子、蛋白侵染子、传染性蛋白颗粒[1]、普恩蛋白等，是一种具感染性的致病因子，能引发哺乳动物的传染性海绵状脑病。朊毒体疾病（传染性海绵状脑病）和阿茲海默症、帕金森氏症同属于神经退化性疾病，拥有类似的致病机制。朊毒体在过去有时也被称为朊病毒。但现在已知它不是病毒，而是仅由蛋白质构成的致病因子。它虽然不含核酸，但可自我复制且具有感染性。

朊毒体最早发现于哺乳动物的传染性海绵状脑病，包括羊搔痒症、疯牛病、慢性消耗病，以及人类的克雅二氏病（包含散发性、家族性、与变异型克-雅二氏病）、致死性家族失眠症，和于食人部落发现的库鲁病。所有传染性海绵状脑病目前均无法医治。变异型克-雅二氏病为由牛传染人的跨物种疾病，透过食用已感染疯牛病的牛只的肉或其内脏制品感染。该病原体由饮食摄入后会穿越血脑屏障，缓慢破坏脑组织结构，最终导致患者死亡。

朊毒体由错误折叠的朊蛋白（Prion protein，PrP）聚集组成。它能够诱导在神经细胞上原本是正常结构的朊蛋白转变为错误结构并进行聚集反应（英语：protein aggregation），借由这个机制引入新的朊蛋白，不断自我复制并传递至邻近细胞，最终扩散至整个脑部。由组织染色法发现，聚集的朊蛋白会于神经细胞外形成类淀粉沉淀，并伴随神经细胞死亡，造成脑组织空洞化。朊毒体虽然是由蛋白质构成，但相较于普通蛋白质更为稳定，无法以一般物理或化学消毒法去除感染性。以120 ~ 130℃加热4小时、紫外线照射、甲醛均不能将这种蛋白质变性。它对蛋白酶有抗性[2]，但不能抵抗高浓度的蛋白质强变性剂，如苯酚、尿酸[3]。

名称

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史坦利·布鲁希纳于1982年提出了“prion”一词，以代表其自我复制能力，并能够传递本身错误结构给其它朊蛋白[4]。英语中的Prion是由Protein和Infection拼接而成的混成词，全称是proteinaceous infectious particle[5]，为“蛋白质感染颗粒”之意。

“朊病毒”之译名由中国蛋白质生化专家曹天钦提出，中文的“朊”为蛋白质的别称[6]。中国全国科技名词委2006年出版的《遗传学名词》第二版则将Prion的译名定为“朊毒体”或“朊粒”[6]，2009年《生物化学与分子生物学名词》第二版则又定名为“朊病毒”[7]。因“朊病毒”之名易产生该病原为病毒之误解，又有学者提出“朊毒”、“朊毒体”等译名[8][9][10]。

朊蛋白

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发现背景

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在发现朊蛋白之前，所有已知传染病的病原体都是微生物，意即有可复制的遗传物质（核酸），例如细菌、病毒、真菌、原生动物等。早期针对羊搔痒症的研究显示它可能是由一种“滤过性病毒”造成[11]。于1960年和1967年，Tikvah Alper与John S. Griffith分别提出了羊搔痒症的感染因子可能仅仅由蛋白质所组成[12][13]，Griffith进一步提出十分重要的假设，认为这种病原体是由蛋白质本身的错误折叠所造成，但当时并未受到重视。

于1982年，美国加州大学旧金山分校的史坦利·布鲁希纳进一步从感染羊搔痒症的羊脑样品纯化感染因子。在将细菌、病毒和核酸等成分去除之后，他发现剩下的蛋白质仍具有感染性。在排除了病毒与类病毒（viroids）的可能后，他证明该病是由蛋白质所造成，并将这种新发现的病原体称为朊毒体（prion），而组成的蛋白称为朊蛋白（英语：PrP）（prion protein, PrP）[14]。当时有许多质疑者认为传染源为于蛋白质中残留的病毒，但他们重复的实验证实了布鲁希纳的结论。布鲁希纳的后续研究表明，错误结构的朊蛋白（PrPSc）和正常结构的PrPC是由相同基因表达而来，有相同的一级结构（氨基酸序列），但三级结构（立体结构）不同[15]。这项发现打破了之前由克里斯琴·B·安芬森提出的“蛋白质的一级结构决定其立体结构”（一条序列一种结构）的理论[16]。

目前科学界已经普遍接受朊蛋白的结构转变（由PrPC转变为PrPSc）是造成朊毒体疾病和其传染性的原因。在后续的研究中，有非常多的证据支持朊毒体仅由蛋白质所构成这一假设（Protein-only hypothesis）[17]。近十年来，通过对其它神经退行性疾病的研究，科学界认为这类疾病（如阿茲海默症与帕金森氏症）的致病机制都拥有类似朊毒体的性质，因此朊毒体已经成为这个领域中很重要的概念[18][19][20]。

由于发现朊毒体以及对于这种新传染模式的研究，布鲁希纳获得了1997年的诺贝尔生理学或医学奖[21][22]。

结构

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正常结构的朊蛋白（PrPC）是一个有209个氨基酸残基（以人类序列为例，下同）的糖蛋白 ，约33-35 kDa，由一个糖磷脂酰肌醇（GPI）固定在神经细胞膜的外表面[23]。蛋白质的N端 (序列23-134) 没有特定构型，在翻译后修饰后将头尾两个信号肽 (序列 1-22 及 231-254) 切除，拥有八个重复的氨基酸片段 (序列: PHGGGWGQ) 可结合Cu2+[24]。而C端 (序列135-230) 主要以三个α螺旋构成，Cys179和214之间有双硫键连结第二个和第三个α螺旋[24]。在Asn181和197的位置会因为糖化而形成无糖、一个多糖、两个多糖等三种衍生型[25][26]。最近的研究显示多糖的种类对朊毒体的复制速率和其感染性有重要影响[27]。

功能

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正常的朊蛋白由PRNP基因所表现。它在中央神经系统的细胞膜外表面有大量表现，在免疫系统、骨髓、血液和周围神经系统中也有发现[28]。然而这个蛋白质的功能尚不清楚。小鼠研究初步显示缺乏PRNP基因对整体表征没有影响[29]。许多研究推测朊蛋白在细胞中扮演不同的角色，包括维持神经轴突上的髓磷脂[30]，或是与T细胞、巨噬细胞、树突状细胞分化，或是刺激干细胞的功能分化[31]。

致病机制

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蛋白质聚集现象与类淀粉纤维形成的分子机制

对朊蛋白如何致病的研究尚有许多未知领域。根据目前被普遍接受的蛋白质唯一假设 (Protein-only hypothesis)，身为致病因子的朊毒体由大量β折叠构成的不正常构型PrPSc取代α螺旋[32] ，而且这些错误结构的PrPSc蛋白质会导致正常以α螺旋为主结构的PrPC蛋白质也转变结构成为PrPSc，如此不断复制；而错误结构的PrPSc不再是一般易溶于水的蛋白质单体，而是由于其疏水的性质而产生蛋白质聚集（英语：protein aggregation）现象[14][23][33][34]。最终形成可见的淀粉样物质斑块（经常以纤维的形态出现）堆积在脑部神经细胞外。这种聚集的蛋白质很难被细胞内的清除系统如蛋白酶体或溶酶体所清除，而且被认为有神经毒性，因此造成脑神经细胞死亡和组织空洞化的现象[23]。

在其它的神经退化性疾病中，蛋白质不正常折叠和聚集现象也被普遍发现是致病原因，例如阿茲海默症、帕金森氏症、肌萎缩性脊髓侧索硬化症（ALS）、亨丁顿舞蹈症、家族性淀粉样物多发性神经病变（FAP）；除此之外，在非神经疾病的第2型糖尿病中也有被发现[35][36]。

蛋白质聚集的过程可以用成核-聚合反应（Nucleation-dependent polymerization）[37]来解释:

  • 成核 (Nucleation): PrPSc蛋白质单体因为不稳定会形成许多在热力学上次稳定的蛋白质寡体（oligomers）。 [38][39]
  • 聚合/纤维延长（Polymerization/Elongation）：成长到某种大小后的蛋白质寡体可作为模板：借由将PrPC转变为PrPSc结构并不断引入至模板中，PrPSc的结构能够不断的复制，模板因此快速生长成巨型的类淀粉纤维。 [36][37]
  • 纤维断裂（Fragmentation）：类淀粉纤维会断裂形成较小的纤维片段，这些片段都能够做为新的模板并产生新的聚合反应，因此类淀粉纤维的数量不断增加。[40][41][42][43][44]

朊毒体疾病

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主条目：传染性海绵状脑病

朊蛋白导致的疾病统称为传染性海绵状脑病，且在许多哺乳动物均有发现，目前无法治愈。哺乳动物的朊毒体疾病主要有羊搔痒症、牛海绵状脑病 (或称疯牛病) 、鹿颣的慢性消耗病等。人类的朊毒体疾病包括克-雅二氏病（包含散发性、家族性、与变异型克-雅二氏病），致死性家族失眠症，和于食人部落发现的库鲁病。朊毒体疾病和其它相关的神经退行性疾病不同处在于具有感染性，且有跨物种感染的现象。

历史

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朊毒体疾病在18世纪已经有记述，最早观察到的羊搔痒症在1759年由一篇德意志地区的文献记载，"受感染的动物会跪下、用牠们的背去摩擦桩木，精神不佳且不进食，最后死亡"。文献也记录到牧羊人必须隔离这些受影响的羊只，否则会造成其它羊群的严重传染[45]。19世纪后，欧洲的兽医开始研究羊搔痒症，Besnoit在1899年发现它在病理学上的主要病征是脑神经组织的空洞化（Vacuolation）[45][46]。1936年，Cullѐ和Chelle借由将受感染羊只的脑及脑干组织移入健康羊只并使其感染，证明羊搔痒症具有感染性[45][46]。1961年，在实验用小鼠上也证明同样的致病因子会造成感染，这个实验同时证明了致病因子（随后由史坦利·布鲁希纳在1982年发现是朊毒体）具有跨物种传染的能力[47]。在小鼠研究的成功也让科学家从此可以不用绵羊或山羊，而是使用更容易操作的小鼠进行朊毒体的研究。

透过磁振造影的影像，可以看到明显的普利昂蛋白沉淀于脑部

人类的朊毒体疾病最早由一位美国兽医Hadlow在1959年发现。他在巴布亚新几内亚的一个食人部落发现他们参与过食人仪式后的人会产生类似羊搔痒症的不正常抽搐现象，并命名为库鲁病（英语：Kuru disease，源自当地语言的 kuria 或 guria，意即颤抖）。在1968年Klatzo根据对库鲁病人的脑部研究，认为早在1920年代发现的人类克雅氏病也有类似库鲁病的性质。随后进一步的研究发现了更多种类的库贾氏症，如致死性家族失眠症和家族性克-雅二氏病。最终他们都被归类于传染性海绵状脑病之下[45][46]。

1980年代末期英国爆发了严重的疯牛病疫情，当时许多牛只因为吃入含有受感染的牛骨粉饲料导致大量群聚感染。之后许多人再摄入感染的牛肉类制品也因此染病，这种新型的人类库贾氏症被称为变异型克-雅二氏病（vCJD），同时也是第一次发现朊毒体疾病能够跨物种传染[46]。至2011年没有出现新病例为止，全世界有228例变异型克-雅二氏病患者，其中有176例为英国居民[48]。

症状

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感染牛海绵状脑病（BSE）的牛只产生脑组织空洞化现象，或称神经退化。原因是由错误折叠的朊蛋白聚集，造成神经细胞死亡。

人类克-雅二氏病的症状包括逐渐丧失脑部功能与行动能力、不正常的抽搐、痴呆症、口齿不清、共济失调（平衡和协调功能障碍）、行为或人格改变[49]。神经病理学上主要的特征是在发病过程中的脑神经细胞会逐渐死亡，因此在组织中形成微小的“空洞”看起来犹如海绵一般。由免疫组织染色法可以发现由朊蛋白聚集而成的淀粉样物质堆积在脑部神经细胞外，并形成可观察到的斑块[50]。其他改变还包括星形胶质细胞与小神经胶质细胞被激发而造成神经发炎反应[51]。

潜伏期

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变异型克-雅二氏病的平均潜伏期是16.7年[52]，而由食人部落所发现的库鲁病平均潜伏期是10.3-13.2年，但有极少数会超过40年[53]。值得注意的是，由于对于变异型克-雅二氏病的研究较多（源于1990年代英国爆发疯牛病），拥有特别基因突变的人可能会因为有更长的潜伏期而尚未发病。一旦出现不适症状后，病情会快速进展，导致脑损伤和死亡。人类朊毒体疾病的传染途径包括：未知的散发型发病（sCJD, 占80-90%）、摄食受疯牛病感染的牛只食品（vCJD）、医源性传染（iCJD），还有大约有15%的患者为家族遗传（fCJD）；极少数是由于仪式中的食人行为传染（库鲁病）[2][54][55][56]。多数人在发病后一年内会死亡，但是许多病人的死因是发病导致的其它呼吸道或全身感染[49][57]。

现知的传染性海绵状脑病 (TSEs)[31]
物种 疾病 传染途径
绵羊、山羊、欧洲盘角羊（英语：Mouflon） 羊搔痒症（Scrapie disease）[58] 水平感染 (可能垂直感染)。
牛 牛海绵状脑病（BSE，即狂牛病）[58] 食用感染BSE的牛类食品。
骆驼 骆驼普利昂蛋白疾病（CPD）[59] 未知。
水貂 传染性貂脑病（TME）[58] 食用感染BSE的牛类食品。
白尾鹿、麋鹿 慢性消耗病（CWD） 水平感染 (可能垂直感染)。
猫科动物 猫科海绵状脑病（FSE）[58] 食用感染BSE的牛类食品。
薮羚、剑羚、扭角林羚 外来偶蹄类脑病（EUE） 食用感染BSE的牛类食品。
鸵鸟 未命名（传染性未被证实）[60][61] 未知。
人类 散发性克-雅二氏病（sCJD） 占人类克-雅二氏病的80-90%[62]。传染途径未知。
医源性克-雅二氏病（iCJD） 执行医疗行为时意外接触受感染的组织、激素或血液
家族性克-雅二氏病（fCJD） 遗传性的PRNP基因突变。
变异型克-雅二氏病（vCJD） 食用感染BSE的牛类食品，可能经由血液传递至脑部。
格斯特曼–斯特劳斯勒–申克综合症（GSS）[58] 遗传性的PRNP基因突变。
传播性致死失眠症（英语：Sporadic fatal insomnia）（sFI） 未知。
致死性家族失眠症（FFI） 遗传性的PRNP基因突变。
库鲁病（Kuru disease） 原始部落仪式的食人行为。

朊蛋白的其他研究成果

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酵母朊毒体

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1965年，布莱恩·科克斯（英语：Brian Cox）在酵母菌发现了一种奇怪的遗传，并称为[PSI+]因子（[PSI+] element）。1994年，里德·维克纳（英语：Reed Wickner）经由研究酿酒酵母 (Saccharomyces cerevisiae) 提出假说，认为[PSI+]和另一个遗传因子[URE3]是分别由Sup35p和Ure2p蛋白引起，并具有类似朊毒体能够自我复制的特性，因此称为酵母朊毒体（yeast prions）[63]。很快地，Susan Lindquist注意到一种热休克蛋白（heat shock protein，可以帮助其它蛋白质正确折叠的蛋白质），Hsp 104可以减少[PSI+]的影响[64]。她随后的研究显示[PSI+]在酵母菌中不具有毒性，而且借由改变特定的氨基酸序列能够帮助Sup35p蛋白在正常的[PSI-]结构，和有类似朊毒体性质 (意指可自我复制) 的[PSI+] 结构之间转变[65]。她进一步认为某些具有类似朊毒体性质的蛋白质可能在某些情况下是有利的，因而使得这种性质在演化中得以保留[66]。

其它类似朊毒体的蛋白质

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除了朊毒体疾病以外，其它的神经退化性疾病的致病因子: 阿茲海默症的Aβ胜肽、帕金森氏症的 α-synuclein、肌萎缩性脊髓侧索硬化症 (ALS)的superoxide dismutase 1、亨丁顿舞蹈症的huntingtin蛋白片段、家族性淀粉样物多发性神经病变 (FAP) 的transthyretin ，和非神经疾病的第2型糖尿病的胰岛素，都有类似朊毒体的自我复制机制，由蛋白质错误折叠和聚集反应造成组织细胞死亡[35][36]。

但不是所有类似朊毒体性质的蛋白质都是危险的。事实上，它们存在于很多植物和动物中。正因为如此，科学家认为这些变形的蛋白质一定为它们的宿主带来了一些好处。这个假设在对一种特定的藓类植物进行研究的时候被证实。正常情况下，当一个地方的藓与另一个地方的藓长得足够它们的外层细胞相接触时，病毒会从一个受感染的藓的部分传播到另一个没有受感染的藓的部分。但是，普利昂蛋白似乎会绕到被感染的藓的边缘部分。这可以引起藓边缘部分的细胞死亡，从而形成一个屏障，阻止病毒穿过，从而避免受到感染。

此外，蛋白质聚集反应也存在于一些正常折叠的蛋白质中，而且是它们正常功能的一部分。常见的例子包括细胞骨架和丝蛋白。

材料研究

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通过对朊蛋白的研究，科学家发现了一些具有β折叠结构的多肽具有自聚集的性质，可以自聚集形成纤维，为纳米材料提供了新的研究思路。多肽的β片层之间可以形成氢键，将一个一个多肽单体按照特定的结构连接在一起，形成纤维。世界上许多实验室正在人工合成一些可以自聚集形成纤维的多肽，希望能够控制纤维的生长，找到新的功能材料。

注释

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参见

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参考文献

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