疟疾

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疟疾
分類系統及外部資源

人体血液中的恶性疟原虫环状体和配子母细胞
ICD-10 B50
ICD-9 084
OMIM 248310
DiseasesDB 7728
MedlinePlus 000621
eMedicine med/1385 emerg/305 ped/1357
MeSH C03.752.250.552
Patient UK英语Patient UK 疟疾

瘧疾英语Malaria)是一種蚊媒病,由寄生性的原生生物界(一種單細胞 微生物瘧原蟲[1]引起,人類及其他動物的全球性急性寄生蟲傳染病。瘧疾引起的典型症狀有發燒倦怠不適英语Malaise嘔吐以及頭痛。在嚴重的病例中會引起黃疸癲癇發作英语Epileptic_seizure昏迷死亡[2]。這些症狀通常在被蚊子叮咬後十到十五天內開始出現,沒有受到適當治療的病人(但症狀緩解)可能於數個月後會再次出現這些症狀[1]。而在瘧疾倖存者中,再次感染引起的症狀通常較輕微。如果沒有持續暴露在瘧疾環境中,這種少量的抵抗力英语Immunity會在數月至數年間消失[3]

一般來說,瘧疾是透過受感染的雌性瘧蚊叮咬來傳播的。寄生蟲瘧原蟲會透過瘧蚊叮咬從蚊子的唾液中傳入至人類的血液[1],接著瘧原蟲會隨血液移動至肝臟,在肝臟細胞中發育成熟及繁殖。瘧原蟲屬中有五種是可藉由感染人類進行散播[2],多數死亡案例由惡性瘧P. falciparum)、間日瘧英语Plasmodium vivaxP. vivax)及卵形瘧英语Plasmodium_ovaleP. ovale)所造成,而三日瘧英语Plasmodium_malariaeP. malariae)則產生較輕微的瘧疾症狀[1][2]。另外,猴瘧蟲英语Plasmodium_knowlesiP. knowlesi,又稱諾氏瘧蟲)較少在人類身上造成疾病[1]。診斷瘧疾主要透過顯微鏡檢驗血液抹片英语Blood_film或是加上快速瘧疾抗原診斷測試英语Malaria_antigen_detection_tests[2]。近年發展聚合酶鏈式反應來偵測瘧原蟲的DNA,但目前因為成本及複雜性,而沒有廣泛地應用在瘧疾盛行地區[4]

避免瘧蚊叮咬能夠降低感染瘧疾的風險,透過使用蚊帳以及驅蟲劑或其他控制蚊蟲生長英语Mosquito contro的方法,像是噴灑殺蟲劑以及清除積水[2]。前往瘧疾盛行區的旅客可以使用幾種藥物來預防瘧疾英语Malaria_prophylaxis,而瘧疾好發地區的嬰兒及過了懷孕初期第一妊娠期孕婦也建議適量使用周效磺胺/比利美胺英语Sulfadoxine/pyrimethamine。20世紀中期以後也出現了一些新的藥物,中國科學家研製的青蒿素有很好的抗瘧疾效果。儘管有所需求,但瘧疾尚無疫苗,目前相關研究正在進行中[1]。瘧疾的建議治療是併用青蒿素及另一種抗瘧疾藥物[1][2],包括甲氟喹英语Mefloquine苯芴醇英语Lumefantrine周效磺胺/比利美胺英语Sulfadoxine/pyrimethamine[5]。如果青蒿素無法取得,則可使用奎寧加上去氧羥四環素[5]。由於擔心抗藥性的增加,建議在瘧疾盛行地區儘可能確診為瘧疾後再開始治療。目前瘧疾逐漸對於幾種藥物發展出抗藥性,例如:具有氯化奎寧英语chloroquine(氯喹)抗藥性的惡性瘧已經散布到多數的瘧疾地區,另外青蒿素抗藥性問題在部分東南亞地區日益嚴重[1]

瘧疾普遍存在於熱帶亞熱帶地區,位於赤道周圍的寬大帶狀區域[2]。主要流行地區是非洲中部南亞東南亞南美北部的熱帶地區,這其中又以非洲的疫情最甚。就中國而言,瘧疾主要的流行地帶為華中華南的叢林多山地區,但疫情遠較非洲為輕。世界衛生組織預估2012年,將會有二億七百萬例瘧疾案例,同時也預估該年因患瘧疾死亡人數介於四十七萬三千人至七十八萬九千人之間,多數為非洲的孩童[1]。瘧疾與貧困息息相關,造成經濟發展相當大的負面影響[6][7]。非洲預估每年損失一百二十億美元,因為健康照護的花費增加,勞動力減少,以及瘧疾對觀光旅遊業造成的影響[8]。根據世界衛生組織的統計,2013年全世界的瘧疾病例共有1.98億例。[9][10]造成584,000至855,000人死亡,當中有90%是在非洲發生[11][9]

主要病徵[编辑]

瘧疾主要症狀[12]

感染疟原虫后8-25天会发病[12],但如果有先服用預防性藥物的人可能會在之後才發生[4]。病人可能会有如下流感樣症狀[13]:忽冷忽热、头痛发热顫栗关节痛呕吐溶血反应、疟原性贫血、黄疸血尿视网膜损害、抽搐[14]。最典型的症状为忽冷忽热循环——先发冷、打冷颤,然后发热、出汗。这是因为疟原虫生活周期具有明显的生理节奏(circadian rhythm),如間日疟原虫(Plasmodium vivax)导致的疟疾发热周期为48小时,因而病患的发烧症状也呈现周期性。如果疟原虫侵入脑部血管,则会导致最为严重的脑部疟疾,这通常会造成病者昏迷。由于早期迹象与流行性感冒有相似之处,许多对该疾病不熟悉的外来旅游者容易将疟疾误认为感冒,从而因为没有得到及时的药物治疗而使得病情恶化。

按照疟疾病征的严重程度不同,疟疾可以分为非重症疟疾(uncomplicated malaria)和重症疟疾(complicated / severe malaria),能有效治疗这两类疟疾的药物不太相同。重症瘧疾通常是由惡性瘧原蟲所導致,因此又稱為惡性瘧疾,通常在感染後9至30天發病[13],得到腦瘧疾的患者常產生神經系統疾病,包括姿態異常英语abnormal posturing眼球震顫共軛凝視麻痺英语conjugate gaze palsy(眼球無法朝同一方向轉動)、角弓反張抽搐,或昏迷[13]

併發症[编辑]

瘧疾常常導致一些嚴重的併發症。其中一個症狀是呼吸困難,在惡性瘧疾的患者當中,多達25%的成人和40%的幼童會有此症狀。可能病因為代謝性酸中毒造成的呼吸代償、非心源性肺水腫、併發肺炎,和貧血

如果瘧疾患者同時感染上HIV,死亡風險則會提高。[15]腎臟損傷會導致黑水熱英语blackwater fever,原因是瘧原蟲會造成溶血,使血紅素進入尿液當中,造成尿液呈暗紅色至黑色[13]

惡性瘧疾會導致腦瘧疾,會導致視網膜白化,此為臨床上重要判斷依據。[16]其他症狀包括脾腫大、嚴重頭痛、肝腫大低血糖,以及腎衰竭[13]。腎衰竭則可能導致血紅蛋白尿、自發性出血和凝血功能障礙。[17] 得到瘧疾的孕婦英语Pregnancy-associated malaria可能會造成死胎流產,胎兒體重過輕[18]。特別是在惡性瘧疾,和部分間日瘧原蟲瘧疾上[19]

病原[编辑]

瘧疾疫區,2006年。[20]
    氯喹及多重耐药性疟疾高发区     氯喹抗药性疟疾发生区     无抗药性疟疾发生区     无疟疾
一种冈比亚按蚊,是疟原虫的最终宿主

瘧疾的致病源是瘧原蟲(疟原虫属,Plasmodium spp.),这是一类单细胞真核生物,属于细胞内寄生蟲,它们以瘧蚊蚊子的其中一個屬,瘧蚊屬的部分種類)作為传病媒介,通过雌蚊叮咬吸血来傳播病原体。

疟原虫属生物是顶复合器门(Apicomplexa)的原生生物,这一门的生物几乎都是寄生虫。大部分脊椎动物都可以作为疟原虫的主要宿主,比如啮齿动物,蝙蝠,蜥蜴,鸟等等。这也使得生物学家可以通过建立生物模型(比方说,用老鼠做疟疾病理研究)的方式来研究人类疟疾。

只有四种疟原虫能够感染人类[21][22],包括:

非洲最主要的患者為惡性瘧原蟲,但非洲之外的國家間日瘧原蟲的比例則較高。[23]。雖然曾經有文獻指出人類可能會被一些人猿類傳染瘧疾,但除了諾氏瘧原蟲[22]之外,其餘都沒有什麼公共衛生重要性。[24]

中国以间日疟与恶性疟最为常见,三日疟少见,卵形疟极少发生。恶性疟主要发生在西南与海南。间日疟发生在东北、华北、西北。

全球暖化增加了瘧蚊的活動範圍,但對於瘧疾的傳播影響,至今仍不明確[25][26]

生活史[编辑]

瘧原蟲的生活史。首先,蚊子藉由叮咬造成瘧原蟲的子孢子英语sporozoite進入體內,随血液运移到肝脏,侵入肝细胞英语hepatocyte。子孢子在肝细胞内部吸收营养,长大成熟后分裂生殖形成数千小裂殖子英语merozoite。裂殖子成熟后,破坏肝细胞进入体液、血液中,一部分再侵入肝细胞重复上述循环,一部分侵入红细胞,成为像个戒指的环状体(ring forms)。环状体进一步长大,向四周伸出伪足,称为阿米巴样体或大滋养体英语trophozoite。大滋养体进一步发育形成裂殖体英语schizont,裂殖体成熟后放出很多裂殖子,破坏红细胞后进入血液,继续感染其他红细胞。同時瘧原蟲也會進行有性生殖,此時患者可能又被瘧蚊叮咬,攜入其他健康者身上,延續下一個生活史。
疟原虫生活史

疟原虫的生命周期很复杂。在瘧原蟲的生活始中,最終宿主雌性瘧蚊扮演了媒介的角色。雌按蚊叮咬人时,唾液中的疟原虫的长梭形的子孢子英语sporozoite进入人体内,随血液运移到肝脏,侵入肝细胞英语hepatocyte。子孢子在肝细胞内部吸收营养,长大成熟后分裂生殖形成很多小的裂殖子英语merozoite。裂殖子成熟后,破坏肝细胞进入体液、血液中,一部分再侵入肝细胞重复上述循环,一部分侵入红细胞。 在红细胞内,裂殖子逐渐吸收血红蛋白作为营养长大,成为像个戒指的环状体。环状体进一步长大,向四周伸出伪足,称为阿米巴样体或大滋养体英语trophozoite。大滋养体进一步发育形成裂殖体英语schizont,裂殖体成熟后放出很多裂殖子,破坏红细胞后进入血液,继续感染其他红细胞。由于人体内的疟原虫的裂殖子同时破坏大量红细胞进入血液,人体会产生疟疾的典型症状,如发冷发热。如果宿主环境不利,一些裂殖子进入红细胞后可形成大、小配子母细胞。这些配子母细胞在人体中不再进一步发育,如果不能被蚊子吸血时吸走,配子母细胞在人体内可存活60天。

当蚊子吸取受感染人体的血液后,雄、雌配子母细胞英语gametocytes进入蚊子中腸内,进入有性繁殖世代。雌雄配子母細胞會在蚊子的中腸成熟並結合為卵動子英语ookinete,並在腸壁下形成卵囊英语oocyst。卵囊中疟原虫进行无性繁殖,最终形成子孢子。成熟后,卵囊破裂,子孢子进入蚊子体腔,穿透各种组织,进入蚊子唾液腺。蚊子唾液腺中的子孢子可达20万,子孢子在蚊子体内存活70天,准备感染新的脊椎动物宿主[27][28]

除了蚊蟲感染之外,瘧原蟲也有可能藉由輸血感染,但此情況相當罕見。[29]2006年,台北榮民總醫院發生了一起嚴重的院內感染案例,造成4名病患感染惡性瘧疾死亡,即因輸血方式不當。[30]

瘧疾的復發[编辑]

瘧疾的患者可能會在一段無症狀期後復發,此種復發現象可因原因不同而分為「再燃英语recrudescence」、「復發英语relapse」,和「重複感染」(reinfection)三種。

再燃是指說病人體在經歷無症狀期後又再次復發瘧疾。無症狀期中,體內雖仍有瘧原蟲存在,但卻沒有任何症狀發生,為治療不完全所致。[31]

復發的意思是說血液中的瘧原蟲雖染已經清除乾淨,但肝細胞中仍有瘧原蟲休眠體(hypnozoites)存在。此類的病人無症狀期約有8-24週左右,通常是在間日瘧原蟲和卵形瘧原蟲感染上見到。[4]溫帶地區的間日瘧休眠體會有「越冬英语overwintering」的現象,意即患者在被蚊子叮咬後到隔年年初才復發。[32]

重複感染指的是患者體內的病原體已經清除完畢後,又在遭受新的病原體感染,臨床上很難與再發作區分。[33]但通常如果痊癒後的患者仍時常遭受感染,身體會產生一定免疫力,症狀不會如初次感染那樣嚴重。

病理生理學[编辑]

因母體染瘧疾而造成的死胎胎盤H&E染色。無核的反紅色圓形顆粒為紅血球,而紅血球中的藍色或黑色構造則為瘧原蟲所致。

瘧疾感染有兩分兩階段:

  1. 紅血球外發育期(exoerythrocytic phase):病原體在肝臟內發育。
  2. 紅血球內發育期(erythrocytic phase):病原體在紅血球內發育。

當人被受感染的瘧蚊叮咬,瘧原蟲子孢子會隨蚊子的唾腺進入血流,並流動至肝臟,感染肝細胞,以無性方式大量增殖。這段時間沒有症狀,為期約8至30天。[34]此時的病原體受到肝細胞膜保護,難以被免疫系統偵測[35]。 經過一段休眠期之後,瘧原蟲會產生數以千計的裂殖子,他們會打破肝細胞,逸入血漿中。這些裂殖子會感染紅血球,進入紅血球內發育期[34]

在紅血球內,病原體大量無性繁殖,並週期性地爆破紅血球,並入侵更多紅血球。也由於此週期性,造成病患會出現忽冷忽熱的症狀。[34]

有些間日瘧的子孢子並不會那麼迅速的發育為紅血球外的裂殖子,但卻會產生休眠體。潛伏期通常為7-10個月,也有可能長達數年。在打破休眠之後,病原會才形成裂殖子。間日瘧這種特殊的生活史造成前一段所說的「復發」現象[32]。卵形瘧原蟲是否也有這樣的生活史,目前仍不清楚[36]

瘧原蟲大部分的生活史都棲居在肝細胞和紅血球中,因此可以輕易地躲避掉免疫系統偵測。但被感染的紅血球結構上相當脆弱,會在脾臟被摧毀掉。為了避免此一命運,惡性瘧原蟲會在紅血球表面產生黏連蛋白,使血球能黏附在細血管的管壁上,使這些血球免於藉由血液循環通過脾臟[37]。也因為此一機制,瘧疾可能會造成微血管堵塞,造成一些症狀,例如胎盤瘧疾的症狀。[38]

被感染的紅血球可以破壞血腦屏障,導致腦瘧疾。[39]

人類對於瘧疾的遺傳抵抗力[编辑]

根據2005年的回顧文獻,惡性瘧原蟲帶來的高死亡率罹病率,造成人類近代史上最大的演化壓力。因此有些對於瘧疾具有抵抗力的基因被篩選出來。不幸地,這些基因通常都伴隨著紅血球發育不良的疾病,例如鐮刀型紅血球海洋性貧血蠶豆症,或是紅血球表面達菲抗原缺乏[40][41]

在瘧疾流行區,常常伴隨著這些疾病的流行,這象徵的是一種演化上的權衡模式。以鐮刀型紅血球為例,此疾病是由於其中的血紅蛋白突變成為血紅蛋白S,造成紅血球呈現鐮刀狀(正常的紅血球為雙凹圓盤狀),這種紅血球的氧氣輸送效率較低,壽命也較短,因此患者常常出現一些貧血的症狀。然而也因為這個特性,瘧原蟲還來不及在鐮刀型紅血球成熟,就已經被脾臟破壞掉了。

同型合子(來自父母的兩套染色體都具有鐮刀型紅血球基因)的個體會罹患鐮刀型紅血球疾病,而異形合子的個體則會對於瘧疾產生抵抗力,但其預期壽命會較短。這組基因會在演化上保留下來的原因,正是瘧疾造成的天擇作用。.[41][42]

肝功能受損[编辑]

瘧疾造成的肝功能受損並不多見,通常發生於同時罹患病毒性肝炎慢性肝疾病英语chronic liver disease的患者。這種症狀有時稱為「瘧疾性肝炎」(malarial hepatitis)[43]。雖然以往被視為罕見疾病,但近年來卻有增加的趨勢,尤其是在印度和東南亞。

肝功能不佳的瘧疾患者更容易引起併發症,甚至死亡。[43]

診斷[编辑]

血液抹片為瘧疾診斷的標準程序。
人類血液中的惡性瘧原蟲,環狀的為配子體。

由於瘧疾沒有特定症狀,非流行區對於有下列事項的患者須保持警覺:

  1. 近期旅遊史有進出疫區
  2. 脾腫大英语splenomegaly
  3. 發燒
  4. 血小板過低英语thrombocytopenia
  5. 血膽紅素過高白血球數量正常。[4]

瘧疾的確切診斷必須依賴血液抹片以及特定抗原快速篩檢英语Malaria antigen detection tests[44][45]。顯微鏡鏡檢是最常用的篩檢方式,光是2010年,全球大概就篩檢了1.65億片血液抹片。[46]然而,此方法有兩個最大的缺點:第一是資源問題,許多偏鄉並沒有篩檢器材;第二是技術問題,此方法的準確率極度依賴檢驗者的技術,以及病人血液中瘧原蟲的數量。此方法的敏感度大約在75-90%之間,最低可能到50%。市面上的快速篩檢商品的精準度通常較直接鏡檢高,但其敏感度及精密度與製造廠商相關,且變動幅度極大;另外,此方法無法檢測血液中寄生蟲數量。[46]

在擁有現成瘧疾實驗室的國家,只要任何進出疫區且身體不適的人,都應該做瘧疾篩檢。但對於無法負擔實驗室檢查的地區,通常按照其發燒病史來診斷。因此只要患者一有發燒症狀,且無法證明是其他疾病之前,醫事人員便會先以瘧疾來治療。這種做法造成過度診斷,浪費了大量醫療資源,且濫用的結果可能導致病原體產生抗藥性。[47]雖然現在聚合酶链式反应的技術已經發展出來,但因為操作複雜,截至2012年前,並沒有應用於疫區。[4]

分類[编辑]

按照世界衛生組織的分類,瘧疾分為「重症」(severe)和「輕症」(uncomplicated)兩種[4]。只要符合下列標準的任何一項,就屬於重症,其餘皆屬輕症[48]

腦瘧疾則無論如何都被歸類為重症,為惡性瘧原蟲所造成,會造成昏迷(格拉斯哥昏迷量表低於11,或布蘭泰爾昏迷量表英语Blantyre coma scale高於3),或是癲癇後昏迷超過30分鐘[49]

預防[编辑]

一隻剛吸完人血的斯氏按蚊英语Anopheles stephensiAnopheles stephensi),此種蚊子為其中一種瘧疾病媒,因此控制蚊子的數量能夠有效抑制疫情。吸食過量的血液會在身體後方排出為水珠。

目前為止,瘧疾仍沒有有效的疫苗英语malaria vaccine。防治方法目前是依賴有藥物治療、消滅瘧蚊,和避免蚊蟲叮咬。瘧疾的流行需在人口高度密集區、病媒蚊高度密集區,和人蚊之間傳播頻繁。如果當中任一項因素被去除,瘧疾就會逐漸從此區域消失,就如同北美歐洲,和部分中東依樣。然而,除非瘧原蟲徹底從世界上消失,瘧疾仍有可能再度爆發。此外,人口密度越高,控制瘧疾的成本越高,使某些地區根本無力負擔。[50]

從長期來看,比起治療,預防是最節省成本的方法。但大多數的貧窮國家無力拿出預防的初始成本。各國對於瘧疾防治所需要投入的成本都顯著不同。舉例來說,中國政府在2010年宣布消滅瘧疾的計畫,其經費只占其公衛支出的一小部分;然而相同的計畫在坦尚尼亞,政府卻需投入五分之一的公衛預算[51]

蚊蟲控制[编辑]

男子對於死水噴灑煤油,巴拿馬運河區,1912年。

病媒控制英语Vector control是藉由降低蚊蟲數量來減緩瘧疾的傳播。個人防治方面可以使用驅蟲藥,最有效的為DEET或是埃卡瑞丁[52]在瘧疾流行區,驱虫蚊帐(ITNs)和室內殘留噴灑英语indoor residual spraying則可以有效預防兒童感染[53][54]。及時以青蒿素聯合療法治療確診病例也能遏止傳播[55]

噴灑過DDT的牆壁,蚊子因殘留的DDT而死在牆壁上。
使用蚊帳可避免蚊蟲叮咬。

蚊帳[编辑]

蚊帳可以有效避免人類被叮咬,阻斷瘧疾的傳播。但蚊帳有時可能會有破洞,以及無法完全遮蔽的部分,因此有些蚊帳會以殺蟲劑處理過,在蚊子找到漏洞前先將其殺死。驅蟲蚊帳的比一般蚊帳有效一倍。且比起沒有掛蚊帳,可以達到70%的保護效果。[56]在2000年到2008年間,驅蟲蚊帳的使用已經挽救了大約250,000名南薩哈拉沙漠的幼童生命[57],南薩哈拉約有13%的家戶擁有驅蟲蚊帳。[58]在2000年,僅約170萬(1.8%)在流行區的非洲兒童受到蚊帳保護。到2007年,這個數字遽增到2030萬人(18.5%),但還是有8960萬名孩童還沒受到蚊帳保護。[59]

2008年,已經約有31%的非洲家庭擁有驅蟲蚊帳,大部分的蚊帳是以除蟲菊精類處理,這種殺蟲劑毒性較低,徹夜使用效果最好。[60]如果可以,建議使用床帳,才可以確保蚊帳接觸到地面,以提供完整防護。[61]

室內殘留噴灑[编辑]

室內殘留噴灑即是在家戶的牆壁上噴灑殺蟲劑。在吸食完血液之後,蚊子會停在牆壁上休息,此時他們就會被殘留的殺蟲劑殺死,阻止它去叮咬下一個人。[62]2006年,WHO列了12種室內殘留噴灑的建議殺蟲劑,包括氟氯氰菊酯英语cyfluthrin溴氰菊酯等除蟲菊精類,以及著名的DDT[63]由於之前DDT遭到農業大量濫用,斯德哥爾摩公約有限制DDT僅能使用於公衛用途,且有使用量管制。[64]

但此方法造成的問題是許多蚊子已經產生了抗藥性,且大多數居住於室內的蚊子會被殺死。選汰的結果導致剩下的蚊子不傾向待在室內,降低了此方法的效果。[65]

台灣於1953年至1957年間進行大規模的室內殘留噴灑,病媒蚊短小瘧蚊Anopheles minimus)幾乎絕跡。1964年12月,台灣取得全球唯一一張瘧疾根除證書。[66]

其他[编辑]

防止蚊蟲叮咬以阻斷瘧疾傳播的方法有很多。例如說清除積水,或是在特定開放水域施藥,避免病媒蚊孳生。[67]另外還有以高頻率聲波驅趕母蚊的電子驅蚊設備[68]

另外社區參與和衛生教育也能夠提升人們對於瘧疾防治的認知,這一點某些開發中國家做得相當成功。[69]良好的公衛教育能夠促使民眾及早就醫,增加治療後的存活率。並指導人們以物品覆蓋積水或水缸,阻斷瘧蚊的生活史。這些教育措施已經在一些人口密集區實施。[70]季節性的流行可以採用間歇式預防措施英语Intermittent preventive therapy,此方法已經成功地控制女人、幼兒,和學齡前學童的瘧疾疫情。[71][72]

藥物预防[编辑]

目前针对前往疫区的人员已經有一些预防瘧疾的藥物,其中多半也可以用作治療。氯喹英语Chloroquine对敏感的疟原虫仍然有效[73],但由於大部分瘧原蟲對於單一藥物已经产生抗藥性,因此可能需要採用聯合療法,常用的藥物有甲氟喹英语mefloquine多西環素阿托喹酮英语atovaquone氯胍英语proguanil鹽酸鹽(Malarone)。[73]多西環素和阿托喹酮氯胍鹽酸鹽聯合使用對身體影響最小,而甲氟喹則可能導致死亡、自殺、以及神經及精神症狀。[73]

这些药物并不是马上起效,所以前往疫区的人员一般在行前一两周就开始服药,在离开疫区四周后停药。(阿托喹酮氯胍盐酸盐除外,该药只需在行前两天服用,七天后停药即可。)[74] 由于药物价格不菲,在欠发达国家难以买到,且长期服用有副作用,身处疫区的人们为了预防而服药并不现实,所以通常只有短期访问的游客才会使用。[75]另外在疫區使用預防藥會促使瘧原蟲產生部分抗性。[76]

有研究指出,孕期婦女服用瘧疾預防藥可以增加嬰兒體重,並降低貧血的風險[77]

治療[编辑]

治療疟疾的藥物稱為抗瘧藥,會依疟疾的種類及嚴重程度選用不同的藥物。和解熱劑英语Antipyretic一起服用的效果還不是很明確[78]

抗疟疾最著名的药物是奎宁。口服和肌肉注射都有效。1969年-1972年间,屠呦呦领导的523课题组发现并从黄花蒿中提取了青蒿素[79],是由菊科植物黄花蒿[80]所提煉出來的倍半萜內酯化合物,是治療恶性疟原虫所引发的瘧疾的特效藥。

非重症的疟疾可以用口服藥物治療,最有效的療法是青蒿素配合其他抗瘧藥一起服用(稱為青蒿素聯合療法,簡稱ACT),可以減輕對單一藥物的抗藥性[81]。其他的抗瘧藥包括阿莫地喹英语amodiaquine本芴醇英语lumefantrine、甲氟喹(mefloquine)或磺胺多辛/乙胺嘧啶英语sulfadoxine/pyrimethamine[82]。另一建議的聯合療法是双氢青蒿素喹哌英语piperaquine[83][84]。若用在非重症疟疾,青蒿素聯合療法有效的比率約有90%[57] 。若是治療孕婦的疟疾,世界衛生組織建議在懷孕初期(前三個月)用奎寧克林黴素,在中後期則用青蒿素聯合療法[85]。在2000年左右,在東南亞已經出現對青蒿素有抗藥性的疟疾[86][87]

若是感染間日瘧、卵形瘧,或三日瘧,則通常不住院治療。間日瘧的治療通常需要同時清除血液和肝臟中的病原體,血液通常使用氯喹或ACT,肝臟則以伯氨喹英语primaquine治療。[88]

重症瘧疾則建議使用靜脈注射抗瘧藥。不論是成人或孩童,重症瘧疾的優先使用藥物為青蒿琥酯英语artesunate[89]。治療方式包括支持療法(尤其是於重症加護病房),包含控制高燒、低血糖,和低血鉀[90]

抗藥性[编辑]

瘧疾的抗藥性在21世紀是一個日益嚴重的問題[91]。目前已知所有的抗瘧藥都已經出現抗藥性,連目前已知最有效的青蒿素聯合療法,在柬埔寨泰國邊界地區都出現了抗藥性。[92]抗藥性品系的治療相當依賴聯合療法,但青蒿素的價格使得開發中國家根本無力負擔。[93]

若單純使用青蒿素,最好一次使用足夠劑量,殺死所有蟲體,以避免產生抗藥性。但30年來,許多治療者使用了低於標準的劑量,導致抗藥性品系的出現。[94]目前在柬埔寨緬甸泰國,和越南都有發現對於青蒿素的抗藥性品系[95]寮國也有抗藥株出現。[96][97]

预后[编辑]

瘧疾的失能調整生命年(每100,000名居民,2004年)
  無資料
   <10
   0–100
   100–500
   500–1000
  1000–1500
  1500–2000
  2000–2500
  2500–2750
  2750–3000
  3000–3250
  3250–3500
   ≥3500

如果治療得當,瘧疾患者通常可以完全康復[98]。然而,有些重症瘧疾可能進展快速,患者可能會在數小時或數天內死亡。[99]在最嚴重的病例當中,即使是在良好的治療與照顧之下,死亡率甚至能達到20%。[4]长期来看,有文献记载遭受过重症疟疾感染的儿童发育迟缓。[100]沙门氏菌EB病毒抵抗力低下的免疫缺陷综合症患者可能会有症状并不严重的慢性感染。[101]

儿童大脑快速发育时感染疟疾会导致贫血,也会由脑部受感染带来脑损伤。[100]脑型疟疾倖存者有的更容易罹患神经和认知缺陷、行为失常癫痫[102]临床试验表明服用防疟药相比安慰剂能改善认知能力和学习成绩。[100]

流行病學[编辑]

全球瘧疾分布圖:[103]  氯喹及多重耐藥性瘧疾高發區
 氯喹抗藥性瘧疾發生區
 無抗藥性及非惡性瘧疾發生區
 無瘧疾

发病数[编辑]

世卫组织估计2010年全球有2.19亿个疟疾病例,导致66万人死亡,[4][104] 不过另有估计全球重症疟疾病例有3.5到5.5亿,[105] 死亡124万人,[106] 高于1990年的100万人。[107] 大多数(65%)的病患为15岁以下的儿童。[106] 每年大约1.25亿孕妇有被感染的危险,在撒哈拉以南非洲每年有超过20万婴儿因为孕妇感染疟疾而夭折。[18] 西欧每年有约一万病例,美国有1300-1500个病例。[108] 1993年到2003年间,欧洲有约900人死于疟疾。[52] 然而最近几年,全球的发病数和死亡数都在下降。据世卫组织的报告,2010年全球疟疾死亡人数已比2000年的98.5万下降了三分之一,这主要得益于广泛使用喷有杀虫剂的蚊帐和青蒿素联合疗法[57] 2012年全球有2.07亿人感染疟疾,估计47.3万至78.9万人因此死亡,其中很多是非洲的儿童。[1]

流行地区[编辑]

目前的疟疾疫区为一条沿赤道分布的宽大带状区域,在中南美洲、亚洲和非洲多地都有流行,在撒哈拉以南非洲的死亡率高达85%至90%。[109] 据估计,2009年每十万人口中因疟疾死亡的人数最多的地区为科特迪瓦(86.15人)、安哥拉(56.93人)和布基纳法索(50.66人)。[110] 2010年的估计显示死亡率最高的国家是布基纳法索莫桑比克马里[106] 疟疾地图计划旨在通过描绘全球疟疾流行状况来确定疟疾流行范围,评估疾病负担英语disease burden[111][112] 该计划的成果是一张恶性疟原虫的流行地图。[113] 截至2010年  (2010-Missing required parameter 1=month!),共有约100个国家为疟疾疫区,[104][114] 每年有1.25亿国际游客到过这些国家,超过3万人被感染。[52]

在大的疫区里,疟疾的流行分布很复杂,疫区常常紧邻非疫区。[115] 疟疾流行于热带和亚热带地区,这是因为这些地方降水充沛,常年高温高湿,还有蚊子幼虫赖以生长繁殖的积水。[116] 在较干旱的地区,通过降雨量可以较为准确地预测疟疾的爆发。[117] 相比城市地区,农村地区疟疾更为流行。比如大湄公河次区域中的城市几乎没有疟疾流行,但农村地区,包括国境线以及森林边缘地区就相当流行。[118] 相比而言,非洲的城乡地区都有流行,不过大城市的流行风险较低。[119]

歷史[编辑]

虽然恶性疟原虫已经存在了5至10万年,直到1万年前人类发展农业並群聚定居[120]後其种群数量才开始增加。人类疟原虫的近亲广泛分布于黑猩猩体内。一些证据显示恶性疟原虫可能源于大猩猩[121]从公元前2700年的中国起,就有关于疟疾引起的独特的周期性发烧的历史记载。[122]希波克拉底按发热周期把疟疾分为间日疟、三日疟、次间日疟和每日疟。[123],罗马人科鲁迈拉也曾經提到疟疾可能與沼泽有關。[124] 疟疾在罗马如此流行,以致它被称为“罗马热英语Roman Fever (disease)”,[125]并且可能促使罗马帝国衰落。[126]當時羅馬帝國疆域內的南義大利、薩丁尼亞島彭甸沼地英语Pontine Marshes伊特魯里亞沿岸,及羅馬城台伯河沿岸由於氣候條件適宜病媒蚊生長,据推測可能是當時的疫區。这些地区的积水由灌溉花园、沼泽地、田地径流和道路排水不畅产生,为蚊子提供了繁殖的理想场所。[127]

英國醫師罗纳德·罗斯因為發現瘧疾是經由蚊子傳染而獲得1902年諾貝爾生理醫學獎

瘧疾的英文「malaria」最早出現於1829年[128],可以追溯自於中世紀義大利文的「意大利语mala aria」,意思為「瘴气」。在此之前有文獻稱此疾病為「ague」,或是「沼澤熱」(marsh fever ),乃肇因於瘧疾常發生於沼澤地區。[129]瘧疾曾經是歐洲和北美最常見的疾病,[130]雖然現在已經不再是流行病[131],但境外移入病例仍時有所聞[132]

1880年,对疟疾的科学研究取得重大进展。法国军医夏尔·路易·阿方斯·拉韦朗阿尔及利亚君士坦丁首次发现疟疾感染者的红细胞里有寄生虫,于是他提出这种寄生虫是导致疟疾的生物。这是人类发现的第一种致病的原生生物[133] 这项发现也使他获得1907年诺贝尔生理学或医学奖。一年后古巴医生卡洛斯·芬莱哈瓦那给人治疗黄热病时,发现蚊子在人际间传播疾病的有力证据。[134] 这项工作基于之前约西亚·克拉克·诺特英语Josiah C. Nott[135]和“热带医学之父”万巴德爵士有关丝虫病英语filariasis传播的研究。[136]

1894年4月,蘇格蘭內科醫師罗纳德·罗斯拜訪萬巴德在倫敦安妮皇后街的住處,此後四年两人潛心投入瘧疾研究。1898年,在加爾各答總統府總醫院英语Presidency General Hospital(Presidency General Hospital)羅斯證明蚊子是傳播瘧疾的病原,並提出瘧原蟲的完整生活史,且蚊子除了傳染人之外,有些種類還會傳染鳥瘧疾[137]。因為此一貢獻,羅斯獲得1902年诺贝尔生理学或医学奖。從印度醫療體系退休後,羅斯進入剛成立的利物浦熱帶醫學學校英语Liverpool School of Tropical Medicine(Liverpool School of Tropical Medicine)任職,並在埃及巴拿馬希臘,和模里西斯等地展開防疫工作。[138]1900年,沃尔特·里德英语Walter Reed(Walter Reed)领导的医疗委员会证实了芬莱和罗斯的发现。威廉·戈加斯英语William_C._Gorgas在興建巴拿马运河的工程中採用了沃尔特對於卫生措施的建议。这些建议挽救了上千工人的生命,并为以后的防疫工作提供借鉴。[139]

第一种對於瘧疾有效的治療方式是使用金鸡纳树的树皮,因其中含有奎宁。金鸡纳树生长于秘鲁安第斯山脉的山坡上。秘鲁原住民将树皮入酒来治疗发烧,后来发现它也能用来治疗疟疾。该疗法在1640年左右由耶稣会传入欧洲,并于1677年被伦敦药典收录[140]。直到1820年,树皮中的有效成分奎宁才由法国化学家皮埃尔-约瑟夫·佩尔提埃英语Pierre Joseph Pelletier和卡旺图(Joseph Bienaimé Caventou)提取出来。[141][142]

抗疟药青蒿素来源于黄花蒿

直到1920年代,奎宁都是主要的抗疟药。随后其他药物陆续开发出来,40年代氯喹取代奎宁用于治疗疟疾。50年代东南亚和南美首先出现抗药性疟疾,80年代时已传播至全球。[143]70年代中国科学家屠呦呦和同事參考《肘后备急方》中記載的:“治瘧病方...青蒿一握,以水二升渍,绞取汁,尽服之”[144]。終於从黄花蒿中发现青蒿素。青蒿素和其他抗疟药聯用的「青蒿素聯合療法」成为治療恶性和重症疟疾的推荐疗法。[145]

从1917年到40年代,间日疟原虫被用于注射以引起高烧来治疗三期梅毒。发明者朱利叶斯·瓦格纳-尧雷格因此获得诺贝尔生理学或医学奖。不过这个方法很危险,会导致15%的患者死亡,所以已经停止使用。[146]

巴西埃及等热带地区曾向积水中喷洒剧毒的含砷化合物巴黎绿来破坏孑孓(蚊子幼蟲)的栖息繁殖环境,成功控制了疟疾疫情。[147]第一种用于室内喷洒的杀虫剂是DDT[148]尽管它原先只是用来控制疟疾,後来农业也開始大量噴灑DDT做為害蟲防治,成為了噴灑的最大宗。DDT的濫用导致很多地区出现耐药的蚊子。斯氏按蚊对DDT的抗药性和细菌的抗生素抗药性类似。60年代,公众开始意识到DDT滥用的危害,最后很多国家在70年代禁止农业中使用DDT。[64]

目前疟疾疫苗的开发还很困难。1967年用減毒活孢子对老鼠免疫成功,为疟疾疫苗的研製带来第一缕曙光。从70年代起人们就开始加紧研究人疟疾疫苗。[149]

社會與文化[编辑]

經濟影響[编辑]

坦尚尼亞的瘧疾診所。

有证据显示,疟疾不仅由贫困产生,而且还反过来导致贫困,阻碍经济发展[6][7] 虽然疟疾疫区主要位于热带,四季分明的温带地区也会受到疫情波及。疟疾给这些地区的经济造成不利影响。从19世纪下半叶至20世纪下半叶,疟疾也阻碍了美国南方的经济发展。[150]

1995年,无疟疾的国家平均GDP(按购买力平价)为8268美元,是有疟疾的国家平均GDP(1568美元)的5倍。从1965年至1990年,无疟疾的国家人均GDP年均增长2.4%,而有疟疾的国家增长率只有0.4%。[151]

贫困会增加疟疾患病率,因为贫穷人口无力负担防控成本。疟疾在整个非洲已经造成每年1200美元的经济损失,其中包括医疗成本、病假、失学、脑疟疾导致的生产力下降,还有投资和旅游业的损失。[8] 疟疾已给部分国家带来沉重负担,包括30%至50%的住院患者,50%的门诊患者和高达40%的公共卫生开支。[152]

脑疟疾是非洲儿童神经系统残疾的主因。[102] 研究表明即使从疟疾中康复,学习成绩也会大受影响,[100]所以重症脑疟疾的社会经济成本远远不止于疾病本身。[153]

伪劣药品[编辑]

柬埔寨[154]中国[155]印尼老挝泰国越南等亚洲国家已经出现高仿真的假抗疟药,并造成不必要的死亡。[156] 世卫组织说40%的青蒿琥酯类抗疟药都是假的,在大湄公河地区情况更糟。世卫组织已经建立了一套快速向有关部门报告假药的预警系统。[157] 假药只能在实验室里检验出来。制药公司正努力开发新技术以从源头和销售上杜绝假药。[158] 另一公共卫生问题是劣质药品泛滥。劣质药品往往含量不足、受到污染、原料不合格、稳定性差、包装不合规。[159] 2012年的研究显示,东南亚和撒哈拉以南非洲大约三分之一的抗疟药为化学成分或包装不合格的伪劣药品。[160]

疟疾和戰爭[编辑]

二战防疫宣传海报

历史上,疟疾在政治和军事中扮演着重要角色。[161] 1910年诺贝尔医学奖得主罗纳德·罗斯(他自己就是疟疾生还者)发表了著作《疟疾的预防》,其中有一章题为“战争中疟疾的预防”。这章的作者,皇家军医学院英语Royal Army Medical College(Royal Army Medical College)卫生学教授Colonel C. H. Melville这样描述疟疾在历次战争中的影响:“疟疾几乎贯穿了整个战争史,至少是公元后的战争史……很多十六至十八世纪战地军营中出现的发热疫情,其元凶可能都是疟疾。”[162]

二战期间,疟疾是美军在南太平洋面临的最大健康威胁,约有50万士兵被感染。[163] 澳大利亚政治家约瑟夫·帕特里克·拜恩说:“在非洲和南太平洋战场上有6万美军士兵死于疟疾。”"[164]

购买现有抗疟药和研发新药已花掉了巨额经费。在一战和二战中,金鸡纳树树皮和奎宁等天然抗疟药的供应无法保证,促使大量经费用于其他药物和疫苗的研发。美国相应的研究机构有海军医学研究中心英语Navy Medical Research Center(Navy Medical Research Center)、沃尔特·里德陆军研究院英语Walter Reed Army Institute of Research(Walter Reed Army Institute of Research)、美国陆军传染病医学研究院英语U.S. Army Medical Research Institute of Infectious Diseases(U.S. Army Medical Research Institute of Infectious Diseases)。[165]

另外,1942年美国战争地区疟疾控制办公室(Malaria Control in War Areas,缩写MCWA)成立,以控制美国南方地区军事训练基地中的疟疾疫情。该办公室于1946年变更为传播疾病中心(Communicable Disease Center),即现在的美国疾病控制与预防中心[166]

防疫工作[编辑]

全球有数个旨在消除疟疾的组织。全球有数个旨在消除疟疾的组织。2006年,公益组织“消灭疟疾英语Malaria No More”(Malaria No More)定下目标,准备在2015年前消除非洲的疟疾,目标达成就解散。[167]已有数种旨在保护疫区儿童,减缓疫情扩散的疟疾疫苗正在进行临床试验。截至2015年  (2015-Missing required parameter 1=month!)全球防治艾滋病、结核病和疟疾基金英语The Global Fund to Fight AIDS, Tuberculosis and Malaria(The Global Fund to Fight AIDS, Tuberculosis and Malaria)已经分发了4.5亿顶喷洒有杀虫剂的蚊帐以阻止蚊子传播疟疾。[168] 美国克林顿基金会努力维持青蒿素市场价格稳定,保障市场需求。[169] 其他诸如疟疾地图计划等项目则致力于分析气候环境资讯,评估病媒蚊的栖息地情况,从而准确预测疫情。[111] 隶属世卫组织疟疾政策咨询委员会英语Malaria Policy Advisory Committee(Malaria Policy Advisory Committee,缩写MPAC)2012年成立,旨在为控制和消除疟疾提供全方面的战略咨询和技术帮助。[170] 2013年11月,世卫组织和疟疾疫苗资助者群组(the Malaria Vaccine Funders Group)定下目标开发阻断疟疾传播的疫苗,争取最终消灭疟疾。[171]

一些地区的疟疾疫情已经消除或大为缓解。美国和欧洲南部的疟疾一度非常流行,但病媒控制和对患者的监视治疗已经消灭了这些地区的疟疾。这得益于水管理方式的改善(如排干农田湿地,阻止孑孓繁殖)和卫生措施的进步(如给居室装上玻璃窗和纱窗)。[172] 这样到了20世纪早期,美国大部分地区已经消灭了疟疾,个别南方地区在使用杀虫剂DDT后也在50年代消灭了疟疾。[173] 全球疟疾根除计划从1955年开始倡导三管齐下的防治方法:用DDT和室内喷洒控制病媒,经常采集人群的血液涂片以了解流行状况,以及对受感染的患者提供化学疗法。该计划使苏里南的首都和沿海城市消灭了疟疾。[174] 1994年到2010年期间,不丹采取了积极的防控策略,使确诊病例减少了98.7%。除了在疫区用室内残留喷洒,发放耐用蚊帐等方式控制病媒外,经济的发展和卫生服务的普及也减少了不丹的疟疾发病数。[175]

研究[编辑]

疫苗[编辑]

人體可以自然對於惡性瘧原蟲產生免疫力(或者说免疫耐受),但只有在数年多次感染后才会产生。[176]有研究發現,X光可以使子孢子失去感染力[177],但必須被蚊子叮咬約一千次才能產生足夠抵抗力,無法全面應用[178][179]

惡性瘧原蟲蛋白質的多态性造成疫苗開發相當困難,至今仍然尚未開發出可上市的瘧疾疫苗[180]。瘧疾疫苗的候選抗原來自於瘧原蟲生活史的各階段,包含瘧原蟲的配子體、受精卵,以及蚊子中腸裡的卵動子。疫苗可以促使個體對这些抗原產生抗體,當蚊子吸取人血时,血液中的抗體可以阻斷瘧原蟲在蚊子体内的生活史。[181]

另一類疫苗則是針對血液其產生的抗原,可惜目前皆成效不彰[182]。例如1990年代,由於瘧疾盛行,SPf66英语SPf66在各地區密集測試,然而效果並不理想[183]。還有一類疫苗是針對前紅血球時期,此類疫苗抗原目前以RTS,S英语RTS,S研究最深入[179],並可望於2015年核准[101]

美國生物技术公司Sanaria英语Sanaria正在開發一種針對前紅血球時期的減毒疫苗,稱為PfSPZ。這種疫苗是利用完整的子孢子來誘發免疫反應。[184]2006年,世界衛生組織瘧疾疫苗諮詢委員會发表「瘧疾疫苗技術發展藍圖」,提到2015年其中一項重要目標是「發展第一代核准瘧疾疫苗,其對於重症瘧疾之效力須達50%,且至少維持一年。」[185]

藥物治療[编辑]

瘧原蟲具有含完整基因组頂複器英语apicoplast,這種構造通常只出現於植物體內。有理論認為這些頂複器源于藻類曾经在瘧原蟲体内共生。頂複器對於瘧原蟲的新陈代谢(如脂肪酸合成)相當重要。頂複器製造了逾400種蛋白質,目前正研究是否可能以這些蛋白質作為標靶,來設計抗疟藥物。[186]

耐药性疟原虫的出现促使人们研发新的对抗疟疾的方法,例如让疟原虫吸收吡哆醛英语pyridoxal氨基酸加合物,以阻碍其必需的维生素B的生成。[187][188] 含有有机金属配合物的合成抗疟药亦颇受研究者们青睐。[189][190]

另一大类试验中的药物是螺环吲哚酮英语spiroindolone药物,為ATP4瘧原蟲蛋白的抑制劑[191]。這類藥物可破壞被感染紅血球的鈉平衡,使之老化皺縮。在小鼠身上,這類藥物可以成功引起免疫系統清除受感染細胞。2014年,霍华德·休斯医学研究所已開始就這類藥物中的(+)-SJ733[192],在人體中進行第一期人體試驗。[193][194]同类藥物还有NITD246[193]NITD609英语NITD609[195],同樣也是以ATP4為作用目標。

遗传学[编辑]

控制病媒的方法除了化學方法之外,現在還有使用基因工程的做法。基因體是瘧疾研究的中心,目前惡性瘧原蟲、病媒蚊岡比亞瘧蚊,和人類的基因體皆已定序[196]科學家改造瘧蚊的基因,使其壽命縮短,或是可以抵禦瘧疾。昆蟲不育技術英语Sterile insect technique則是釋放大量去勢的雄蚊,使之與雌蚊交配,以減少子代數量。重複操作可以達到滅絕特定族群的目的。[56]另一種作法則是釋放基因改造的蚊子,使其無法感染瘧疾,達到生物控制的效果。[197]

其他動物[编辑]

目前為止已發現有將近200種瘧原蟲可以感染鳥類爬蟲類,以及其他哺乳類[198],有大約30種會感染人類以外的靈長類[199]有些感染非人類靈長類(non-human primate,缩写NHP)的瘧原蟲可用做模式生物,例如柯氏瘧原蟲英语Plasmodium coatneyiP. coatneyi,為惡性瘧原蟲的模式生物)和食蟹猴瘧原蟲英语Plasmodium cynomolgiP. cynomolgi,為間日瘧原蟲的模式生物),在此類靈長類身上診斷這些瘧原蟲的方式與人類相似[200]。而感染齧齒類的瘧原蟲也常常用作模式生物研究,例如伯氏瘧原蟲英语Plasmodium bergheiP. berghei)。[201]

鳥瘧疾英语Avian malaria的宿主通常是雀形目的成員,並给夏威夷加拉巴哥群島,和一些其他島嶼的鳥類帶來嚴重威脅。已发现殘瘧原蟲英语Plasmodium relictumP. relictum)會影響夏威夷特有鳥類英语endemic birds of Hawaii的分布與數量。且全球暖化給予瘧原蟲更適宜的生活環境,屆時可能會造成鳥瘧疾更加肆虐[202]

參見[编辑]

参考文献[编辑]

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引用文章

外部連結[编辑]

延伸閱讀[编辑]