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氯霉素

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氯霉素
Chloramphenicol-2D-skeletal.svg
Chloramphenicol-3D-vdW.png
系统(IUPAC)命名名称
2,2-dichloro-N-[1,3-dihydroxy-1-(4-nitrophenyl)propan-2-yl]acetamide
临床数据
Drugs.com英语Drugs.com monograph
MedlinePlus a608008
License data
妊娠分级
  • AU: A
  • US: C (不排除有风险的可能)
给药途径 Topical (ocular), oral, IV, IM
合法状态
合法状态
药代动力学数据
生物利用度 75–90%
蛋白结合度 60%
代谢 Hepatic
生物半衰期 1.6-3.3 hours
排泄 Renal (5-15%), faeces (4%)
识别信息
CAS注册号 56-75-7 ✓
ATC code D06AX02 D10AF03 G01AA05 J01BA01 S01AA01 S02AA01 S03AA08 QJ51BA01
PubChem CID 298
DrugBank DB00446 ✓
ChemSpider 5744 ✓
UNII 66974FR9Q1 ✓
KEGG D00104 ✓
ChEBI CHEBI:17698 ✓
ChEMBL英语ChEMBL CHEMBL130 ✓
化学数据
化学式 C11H12Cl2N2O5
摩尔质量 323.1320 g/mol
  (verify)

氯霉素是一种抑菌类抗生素,由大卫·戈特利布(David Gottlieb)于1947年从南美洲委内瑞拉的土壤内的委内瑞拉链霉菌Streptomyces venezuelae)成功分离,再于1949年合成并引入临床试验。

氯霉素是世界上首种完全由合成方法大量制造的广谱抗生素,对很多不同种类的微生物均起著作用。它因价钱低廉的关系,现时仍然盛行于一些低收入国家;但在其他西方国家经已甚少使用,这是由于它的副作用的关系:会引致致命的再生不良性贫血。现时,氯霉素主要是用在医治细菌性结膜炎的眼药水或药膏上。

用途[编辑]

氯霉素有着很广泛的活跃性,能有效对抗革兰氏阳性菌,包括大部分的抗药性金黄色葡萄球菌革兰氏阴性菌厌氧性生物。它却不能对抗绿脓杆菌肠杆菌属的品种。而对于类鼻疽伯克氏菌,则只有一点效用,但经已由头孢他啶美罗培南取代。在西方,氯霉素的使用主要限制在外用上,这是因它有导致再生不良性贫血的风险。

最初氯霉素只用于治疗伤寒,但现时出现能对抗多种药物的伤寒杆菌,显示氯霉素只能抑制某些细菌。氯霉素亦能用作耐四环素霍乱的第二线治疗。

由于氯霉素对脑脊液高渗透性(远比头孢菌素的高),它是治疗金黄色葡萄球菌引致脑脓疡的第一选择。它亦可用在治疗由多种生物引致或不明原因的脑脓疡。

氯霉素能有效地抑制三种主要引致脑膜炎的细菌:脑膜炎双球菌肺炎链球菌流感嗜血杆菌。在西方,氯霉素是用于治疗对青霉素或头孢菌素过敏的脑膜炎病人。而有建议家庭医生须配备有氯霉素的静脉制剂,在一些低收入国家,世界卫生组织亦建议使用氯霉素油剂作为脑膜炎的第一线治疗。

美国,当包括脑膜炎双球菌败血病及落矶山斑点热的区分诊断未有结果前,氯霉素被用来作为小孩热病及紫斑的经验治疗。

因氯霉素对乳酸肠球菌有抑制作用,它亦会被用作治疗万古霉素抗药性肠球菌

药理[编辑]

氯霉素能控制细菌核糖体肽酰转移酶从而抑制细菌蛋白质生物合成

氯霉素可以通过阻止氨基酰tRNA与核糖体50S亚基A位点的结合来抑制核糖体活动及蛋白质合成。虽然氯霉素与大环内酯都是以影响50S亚基来发挥作用,但氯霉素不属于大环内酯。

耐药性[编辑]

已发现部分细菌对氯霉素产生耐药性。这些菌种主要以下列三种方式对抗氯霉素:

  1. 降低细胞膜渗透性。这是一种较低级的抗药方法,在体外进行也较为容易。
  2. 合成氯霉素乙酰转化酶(CAT)。通过CAT基因编码氯霉素乙酰转化酶抑制氯霉素,这种催化氯霉素的羟基与一个或两个乙酰基共价结合,从而阻碍氯霉素与核糖体的结合。
  3. 50S亚基发生结构改变,使氯霉素等蛋白质合成抑制剂类抗生素无法作用。这种方法非常罕见。

剂量[编辑]

一般服用的剂量是每日50mg/kg,并分四次服用:一个成年人约为每日服用750mg的分量四次,若在严重的病症则需要双重分量。若是婴儿的话,由于婴儿未能有效地代谢药物,则须每剂量减半。

氯霉素一般是250mg的胶囊或药水(125mg/5ml)。在某些国家,氯霉素是以棕榈酸酯形式出售。这些氯霉素棕榈酸酯是不活跃的,并在小肠内水解成为活跃的氯霉素。不论是活跃的氯霉素,或是不活跃的氯霉素棕榈酸酯,它们的生物利用度均无差异。

由于氯霉素不溶于水,它的静脉制剂是琥珀酸酯。这却又衍生另一个问题:氯霉素琥珀酸酯是不活跃的,亦是需要透过水解转化为氯霉素。但水解的过程中,会有约30%的剂量不能转化而在尿液中流失,所以血清内氯霉素的浓度只有口服的70%。[1] 为了达至与口服的剂量相同,氯霉素的静脉制剂剂量须调升至每日75mg/kg。[2] 因而相较静脉注射,口服会是首选的。

美国,因大部分与氯霉素引致的再生不良性贫血是与口服制剂有关,口服制剂经已于1991年停止生产。虽然在理论上,口服制剂与静脉制剂会有相同的影响,但现今口服制剂经已在美国绝迹。

剂量监测[编辑]

在婴儿或肝脏有问题的病人需要监测著血浆中的氯霉素水平。而4岁以下的小孩,年长的及患有肾病的病人亦建议要监测血浆水平。最高水平(约于服用后1小时)应为15-25mg/l,而低水平(于服用前采集)应为少于15mg/l。

代谢与排出[编辑]

氯霉素在肝脏被代谢为不活跃的氯霉素糖醛酸。若肝脏功能受损,剂量须相应降低。降低的分量须按照剂量监测的血浆水平而定。

大部分的氯霉素会由肾脏转化为不活跃的代谢物氯霉素糖醛酸排出,只有少数的氯霉素会原封不动的排出。若病人的肾脏有问题,虽不是必要,但仍然建议须监测血浆水平。静脉制剂的氯霉素琥珀酸酯亦会被排出,所以这亦是为何口服制剂在血液内的分量会较静脉制剂为多。

氯霉素油剂[编辑]

氯霉素油剂的肌注剂量为100mg/kg,而最大剂量为3g。若于注射后48小时仍未有临床反应,则可重复注射剂量。每一次注射约须5美元。

氯霉素油剂是于1954年首次引入,并以Tifomycine®为商标,原先用作治疗伤寒。于1995年,其生产商停止了氯霉素油剂的生产。直至1998年,由国际药房协会再行生产,首于于马耳他推出,并于2004年12月在印度发售。

世界卫生组织建议在低收入的国家将氯霉素油剂作为脑膜炎的一线治疗,且亦被列入世界卫生组织的基本药物清单之内。1975年,它首次用于治疗脑膜炎[3],因其效用而被多次当作研究的对象。[4][5][6] 现时氯霉素油剂是最便宜的脑膜炎治疗方法(与须30美元的氨芐青霉素及15天装价值15美元的头孢曲松相比,每次疗程约只为5美元)。它的好处是只须一次注射,而头孢曲松输液则须在5天内每天注射一次。不过,最近发现一次头孢曲松的剂量(约为3美元)与氯霉素油剂一次的剂量。[7]

氯霉素油剂现时未有在美国欧洲出售。

氯霉素眼药水[编辑]

在西方,氯霉素仍然是广为使用的制剂(药膏及眼药水),专门治疗细菌性结膜炎。当中仍然有个别的再生不良性贫血个案发生.但估计风险约为四十万分之一或更低。[8]

药理学[编辑]

氯霉素是溶于脂类,但却不会于蛋白质产生作用。它是一个小的分子,拥有约100升的拟似分布体积。它能有效地穿透身体内所有的组织,当中亦包括脑部。在脑膜没有发炎的情况下,其在脑部及脑脊液的浓度可以达至30-50%;若在脑膜发炎下,其浓度可以提升至89%。

不良影响[编辑]

再生不良性贫血[编辑]

氯霉素最严重的副作用是再生不良性贫血[9] 这种影响很少出现,但却足以致命,因现时仍未能准确预测这种副作用的出现及提供适当治疗。贫血一般会在氯霉素治疗完成后几星期,甚至几个月后出现,相信是遗传的因素。[10] 虽然现时未知如何监测再生不良性贫血的出现,但仍有建议在氯霉素治疗期间,每星期检查血常规两次。最高风险产生这种副作用的是使用口服的氯霉素[11] (约为二万四千至四万分之一)[12] 及最低风险的是使用眼药水(约为四十万分之一或更低)。[8]

甲砜霉素是一种与氯霉素相似的化合物在中国供人体使用,而未有任何再生不良性贫血的副作用出现。甲砜霉素在美国欧洲只有供动物使用,而供人体使用的仍未获得批准。

骨髓抑制[编辑]

氯霉素治疗很常见会造成骨髓抑制,骨髓抑制是因氯霉素对人体内的线粒体的有毒影响。在剂量达至约20g时,血红蛋白水平会出现下降。这种现象会随用药停止后而停止,且亦不会发展成再生不良性贫血

白血病[编辑]

一份中国病例对照研究显示,氯霉素引致儿童患上白血病的风险有上升的趋势。[13] 若治疗时间越长,风险亦会越高。

灰婴综合征[编辑]

静脉注射氯霉素与一种称为灰婴综合征有所关联。[14] 这种现象在新生婴儿的出现是因为他们未有完全的肝脏酵素,体内的氯霉素不能透过代谢而消去。[15] 这个因素亦会导致其他不良反应,包括低血压发绀。如要避免这种情况,可以控制使用氯霉素的建议剂量及监察血液水平。[16][17][18]

商标[编辑]

因氯霉素有着长久的历史,在不同的国家均有着不同的商标:

  • Alficetyn®
  • Amphicol®
  • Biomicin®
  • Chloromycetin®(美国静脉制剂商标)
  • Chlorsig®(美国眼药水商标)
  • Fenicol®
  • Kemicetine®(英国静脉制剂商标)
  • Laevomycetin®
  • Phenicol®
  • Nevimycin®
  • Tifomycine®(法国油剂商标)
  • Vernacetin®
  • Veticol®

外部链接[编辑]

参考[编辑]

  1. ^ Glazko AJ, Dill WA, Kinkel AW; 等. Absorption and excretion of parenteral doses of chloramphenicol sodium succinate in comparison with per oral doses of chloramphenicol (abstract). Clin Pharmacol Ther. 1977, 21: 104. 
  2. ^ Bhutta ZA, Niazi SK, Suria A. Chloramphenicol clearance in typhoid fever: implications for therapy. Indian J Pediatr. 1992, 59: 213–19. 
  3. ^ Rey M, Ouedraogo L, Saliou P, Perino L. Traitement minute de la méningite cérébrospinale épidémique par injection intramusculaire unique de chloramphénicol (suspension huileuse). Médecine et Maladies Infectieuses. 1976, 6: 120–24.  参数|title=值左起第35位存在line feed character (帮助)
  4. ^ Wali SS, MacFarlane JT, Weir WRC; 等. Single injection treatment of meningococcal meningitis. Long acting chloramphenicol. Trans R Soc Trop Med Hyg. 1979, 73: 698–701. 
  5. ^ Puddicombe JB, Wali SS, Greenwood BM. A field trial of a single intramuscular injection of long-acting chloramphenicol in the treatment of meningococcal meningitis. Trans R Soc Trop Med Hyg. 1984, 78: 399–403.  参数|title=值左起第41位存在line feed character (帮助)
  6. ^ Pécoul B, Varaine F, Keita M; 等. Long-acting choramphenicol versus intravenous ampicillin for treatment of bacterial meningitis. Lancet. 1991, 338: 862–66.  参数|title=值左起第35位存在line feed character (帮助)
  7. ^ Nathan N, Borel T, Djibo A; 等. Ceftriaxone as effective as long-acting chloramphenicol in short-course treatment of meningococcal meningitis during epidemics: a randomised non-inferiority study. Lancet. 2005, 366 (9482): 308–13. PMID 16039333. 
  8. ^ 8.0 8.1 Lancaster T, Stewart AM, Jick H. Risk of serious haematological toxicity with use of chloramphenicol eye drops in a British general practice database. Brit Med J. 1998, 316: 667. PMID 9522792.  引用错误:带有name属性“Lancaster1998”的<ref>标签用不同内容定义了多次
  9. ^ Rich ML, Ritterhoff RJ, Hoffman RJ. A fatal case of aplastic anemia following chloramphenicol therapy. Ann Intern Med. 1950, 33: 1459–67. 
  10. ^ Nagao T, Mauer AM. Concordance for drug-induced aplastic anaemia in identical twins. N Engl J Med. 1969, 281: 7. 
  11. ^ Holt R. The bacterial degradation of chloramphenicol. Lancet. 1967, i: 1259. 
  12. ^ Wallerstein RO, Condit PK, Kasper CK; 等. Statewide study of chloramphenicol therapy and fatal aplastic anaemia. J Am Med Assoc. 1969, 208: 2045. 
  13. ^ Shu XO, Linet MS, Gao RN, Gao YT, Brinton LA, Jin F. Chloramphenicol use and childhood leukaemia in Shanghai. Lancet. 1987, ii: 934–37. 
  14. ^ McIntyre J, Choonara I. Drug toxicity in the neonate.. Biol Neonate. 2004, 86 (4): 218–21. PMID 15249753. 
  15. ^ Piñeiro-Carrero V, Piñeiro E. Liver.. Pediatrics. 2004, 113 (4 Suppl): 1097–106. PMID 15060205. 
  16. ^ Feder H. Chloramphenicol: what we have learned in the last decade.. South Med J. 1986, 79 (9): 1129–34. PMID 3529436. 
  17. ^ Mulhall A, de Louvois J, Hurley R. Chloramphenicol toxicity in neonates: its incidence and prevention. (Scanned copy & PDF). Br Med J (Clin Res Ed). 1983, 287 (6403): 1424–7. PMID 6416440. 
  18. ^ Forster J, Hufschmidt C, Niederhoff H, Künzer W. [Need for the determination of chloramphenicol levels in the treatment of bacterial-purulent meningitis with chloramphenicol succinate in infants and small children]. Monatsschr Kinderheilkd. 1985, 133 (4): 209–13. PMID 4000136.