使用者:Merphisto/藥物設計

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藥物設計，通常稱為合理藥物設計或簡稱為合理設計，是基於生物靶點知識尋找新藥物的創造性過程。 最常見的藥物類型如有機小分子，可激活或抑制蛋白質等生物分子功能，進而為患者在治療中獲益。藥物設計狹義地可定義為藥物分子設計，這些藥物的分子形狀和原子電荷與生物分子靶標存在互補即「鎖鑰模型」（lock and key model），因此藥物分子會與生物靶標存在結合力。藥物設計通常而不一定基於計算機建模技術。 該類建模也被稱為計算機輔助藥物設計，而基於生物分子靶標三維結構知識的藥物設計被稱為基於結構的藥物設計。 除小分子外，包括多肽 內的生物藥物，尤其以治療用抗體藥物在該領域變得越發重要。與此同時，各種提高藥物親和力、選擇性和穩定性的算法在基於蛋白質治療的領域中也持續發展。

「藥物設計」在某種意義中存在歧義。更準確的術語應是配體設計（如設計某分子使其與靶標緊密結合標）。 儘管現有技術對於預測結合親和力相當成功，還有眾多因素在配體分子成為安全有效的藥物之前須對其進行優化，如生物利用度、代謝半衰期、藥物副作用等。這些特性基於現有技術通常很難進行預測。然而，由於藥物設計的高失敗率，尤其在藥物開發的臨床階段高失敗率，在藥物設計過程的早期，藥物化學家通常將更多精力集中在選擇候選藥物上。這些候選藥物的物理化學性質會基於避免藥物不良反應進行考量，從而更有可能將候選藥物推向獲批的上市藥物。 此外，藥物體外實驗與計算輔助設計相輔相成，越來越多地用於早期藥物發現階段，以挑選出更優ADME（吸收、分布、代謝和排泄）性質和毒理學性質的化合物。

藥物靶點

生物分子靶標如最常見的蛋白質或核酸，是參與特定代謝或信號通路的關鍵分子，該通路與特定疾病的病理學成因或微生物病原體的傳染性相關。潛在的藥物靶點不必是直接致病，而需是與改善影響疾病相關聯。 在某些情況下，小分子被設計用於增強或抑制特定疾病中修飾途徑的目標功能。諸如受體激動劑、拮抗劑、反向激動劑或調節劑；酶激活劑或抑制劑；或離子通道開放劑或阻滯劑的小分子藥物被設計為與靶標結合位點通過結合力互補。由於藥物分子與脫靶分子的相互作用可能會導致不良反應，小分子藥物可以設計為不影響任何其他重要「脫靶」分子（通常稱為抗靶標）。 由於結合位點的相似性，通過序列同源性鑑定的密切相關的靶標具有更優的反應性，因此相較更可能導致潛在不良反應。

藥物中的一大類是通過化學合成的有機小分子，而通過生物過程生產的生物藥物正變得越來越普遍。此外，基於mRNA的基因沉默技術越來越多的進入新的治療領域。

合理的藥物發現

區別於傳統的藥物發現方法（亦稱為正向藥理學）基於不同化合物與培養細胞或動物進行反覆試驗，通過匹配化合物結構與療效以尋找候選藥物，合理的藥物設計（亦稱為反向藥理學）初始於調節即定生物靶標可具有治療價值的設想。選擇某生物分子作為藥物靶標需要兩個基本要素：首先有證據表明調節靶標可緩解病症。如研究發現表明：生物靶標的突變與某些疾病之間存在關聯性；其次靶標是「可成藥」的，即靶標可結合小分子，並可通過小分子的活性進行調控。

一旦確定了合適的靶標，通常通過克隆、生產和純化手段合成靶標分子。將純化的蛋白質靶標用於建立藥物篩選試驗平台，並確定靶標的三維結構。

如果存在化合物庫資源，通常先通過化合物庫篩選潛在可與靶標結合的小分子，也稱為高通量篩選。此外如果靶點為確定結構的蛋白質，還可對候選化合物進行虛擬篩選。理想情況下，候選藥物化合物同時具有「類似性」，如預計有足夠的口服生物利用度、化學穩定性、代謝穩定性及足夠低的毒副作用。 有諸多方法可評估類藥性，如里賓斯基五規則和其他評估手段如親脂性等。此外眾多藥物化學家也提出了許多預測類藥性的方法。

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計算機輔助藥物設計

藥物設計中的最初目標是預測某分子是否會與靶標結合，如果結合其強度如何。通常基於分子力學或分子動力學估算小分子與其生物靶標之間的分子-分子間相互作用強度。該方法還用於預測小分子的空間構象，並模擬小分子與之結合時可能導致的靶標構象變化。 半經驗的、從頭算量子化學方法或密度泛函理論通常用於為分子力學計算提供優化參數，並估算候選藥物的電子特性如：靜電勢、極化率等），從而影響藥物-靶標親和力。

分子力學方法也可提供靶標結合親和力的半定量預測。此外，基於藥物設計知識的評分函數也可用於估算結合親和力。這些評分函數使用線性回歸、機器學習、神經網絡或其他統計技術，通過將實驗親和力擬合至計算的小分子與靶標之間的相互作用能量，來推導預測結合親和力方程。

理想情況下，計算機輔助設計能夠預測合成化合物的親和力，因此理論上只需要合成一類化合物便可預測成藥可行性，從而節省藥物研發中的大量時間和成本。而現實中，該輔助設計並不理想，通常充其量只定性準確地估算親和力。實際操作層面，發現較優的藥物分子前，需要進行多次設計、合成和測試反覆迭代。計算機輔助藥物設計通過減少所需的迭代次數以加速藥物發現過程，並提供更多的新穎結構。

基於計算機輔助藥物設計可實現於藥物發現的以下任何階段：

1. 使用虛擬篩選（基於結構或配體的設計）以尋找苗頭化合物
2. 基於結構的藥物設計、QSAR等知識，對於苗頭化合物至先導化合物的親和力與選擇性的優化
3. 在維持親和力條件下，對於先導化合物的成藥性優化

基於結構藥物設計的常規聚類分析流程圖

為了解決評分函數計算中結合親和力預測不準確性，通常可進行蛋白質-配體相互作用與化合物三維結構信息進行分析。對於基於結構的藥物設計，已經開發了幾種側重於蛋白質-配體相互作用的篩選後分析，以提高發現潛在候選藥物的效率：

• 共識評分
  • 通過對多個評分函數的評估以決定候選化合物
  • 可能導致蛋白質-配體結構信息與評分標準之間失去關聯性
• 聚類分析
  • 根據蛋白質-配體三維信息展現候選化合物
  • 需要展現有意義的蛋白質-配體相互作用模型

類型

藥物發現周期強調基於配體（間接）和基於結構（直接）的藥物設計策略。

現在主流存在兩種類型藥物設計策略：第一種稱為基於配體的藥物設計，第二種稱為基於結構的藥物設計。

基於配體的藥物設計

基於配體的藥物設計（或間接藥物設計）基於與已知生物靶標與確定分子結合的數據。這些分子可用於推測藥效團模型，即分子中可結合靶標中最小且必要的結構片段。同樣的，構建生物靶標模型可基於與其結合的分子，同時該建模反之可用於設計與靶標相互作用的新分子實體。又或者，該建模還可歸納量化結構-活性關係(QSAR)，即計算出的分子性質與其實驗測定的生物活性之間的關聯度。這些QSAR關係還可繼續迭代，用於預測新類似化合物的活性。

基於結構的藥物設計

基於結構的藥物設計（或直接藥物設計）基於通過X 射線晶體學或核磁共振光譜學等方法獲得的生物靶標的三維結構數據。 如果得不到靶標的測定結構，則可根據相關蛋白質的實驗測定結構創建靶標的同源模型。通過生物靶標結構，可以使用化合物-靶標相互作用模型和藥物化學家的直覺以設計預測高親和力和選擇性結合靶標的候選藥物。又或者可以基於各種自動運算程序推選新候選藥物。

當前基於結構的藥物設計方法大致可分為三大類：其一通過搜索小分子三維結構的大型數據庫以識別既定受體的新配體分子，以使用快速對接程序找到適合受體結合口袋的配體分子。這類方法稱為虛擬篩選。第二類方法為新配體的從頭設計。在這類方法中，配體分子通過組裝分子小片段並在結合口袋的空間約束下逐步構建形成。這些化學片段可以是單個原子或分子結構碎片。這種方法的優點主要是可不被任何化學數據庫中的結構所束縛，進行較自由的結構創造。 第三類方法是通過評價結合腔內擬定的類似物，對已知配體進行不斷優化。

結合位點鑑定

結合位點識別是基於結構的設計的第一個步驟。 如果在存在結合配體的情況下確定靶標或足夠相似的同源物的結構，則應在結構中觀察到配體，在這種情況下，結合位點的位置是微不足道的。然而，可能存在感興趣的未占用的變構結合位點。此外，可能只有載脂蛋白（無配體的蛋白質）結構可用，並且可靠地識別有可能以高親和力結合配體的未占據位點並非易事。簡而言之，結合位點識別通常依賴於識別蛋白質上的凹面，這些凹面可以容納藥物大小的分子，這些分子也具有驅動配體結合的適當「熱點」（疏水表面、氫鍵位點等）。

評分函數

基於結構的藥物設計試圖通過應用分子識別原理，以蛋白質的結構作為設計新配體的基礎。與靶標的選擇性高親和力結合通常是可取的，因為它會導致更有效的藥物和更少的副作用。因此，設計或獲得潛在新配體的最重要原則之一是預測特定配體與其靶標（和已知的反靶標）的結合親和力，並將預測的親和力作為選擇標準。

Böhm 開發了一種早期的通用經驗評分函數來描述配體與受體的結合能。 該經驗評分函數採用以下形式：

$\Delta G_{\text{bind}}=\Delta G_{\text{0}}+\Delta G_{\text{hb}}\Sigma _{h-bonds}+\Delta G_{\text{ionic}}\Sigma _{ionic-int}+\Delta G_{\text{lipophilic}}\left\vert A\right\vert +\Delta G_{\text{rot}}{\mathit {NROT}}$

此處：

• ΔG ₀ – 經驗推導的偏移量，部分對應於配體在結合時的平移和旋轉熵的總體損失。
• ΔG _hb – 來自氫鍵的貢獻
• ΔG _ionic – 離子相互作用的貢獻
• ΔG _lip – 來自親脂相互作用的貢獻，其中 |A _lipo |是配體和受體之間親脂性接觸的表面積
• ΔG _rot——由於在結合時凍結配體鍵中的可旋轉物而導致的熵損失

一個更一般的熱力學「主」方程如下：

${\begin{array}{lll}\Delta G_{\text{bind}}=-RT\ln K_{\text{d}}\\[1.3ex]K_{\text{d}}={\dfrac {[{\text{Ligand}}][{\text{Receptor}}]}{[{\text{Complex}}]}}\\[1.3ex]\Delta G_{\text{bind}}=\Delta G_{\text{desolvation}}+\Delta G_{\text{motion}}+\Delta G_{\text{configuration}}+\Delta G_{\text{interaction}}\end{array}}$

• 去溶劑化——從溶劑中去除配體的焓損失
• 運動——當配體與其受體結合時減少自由度的熵懲罰
• 配置——將配體置於其「活性」構象所需的構象應變能
• 相互作用——「溶解」配體及其受體的焓增益

基本思想是可以將整體結合自由能分解為已知對結合過程很重要的獨立成分。每個成分都反映了配體與其靶受體結合過程中某種自由能的變化。主方程是這些分量的線性組合。根據吉布斯自由能方程，建立了解離平衡常數K _d與自由能組分之間的關係。

各種計算方法用於估計主方程的每個分量。例如，配體結合後極性表面積的變化可用於估計去溶劑化能量。配體結合時凍結的可旋轉鍵的數量與運動項成正比。可以使用分子力學計算來估計配置或應變能。最後，可以使用非極性表面的變化、平均力的統計推導勢、形成的氫鍵數等方法估算相互作用能。在實踐中，主方程的組成部分使用多元線性回歸擬合實驗數據。這可以通過包括多種類型的配體和受體的多樣化訓練集來完成，以生成不太準確但更通用的「全局」模型，或者使用一組更受限制的配體和受體來生成更準確但不太通用的「局部」模型。

示例

合理藥物設計的一個具體例子涉及使用從 X 射線晶體學和 NMR 光譜學等技術獲得的有關生物分子的三維信息。當目標蛋白的高分辨率結構與有效配體結合時，計算機輔助藥物設計尤其容易處理。這種藥物發現方法有時被稱為基於結構的藥物設計。碳酸酐酶抑制劑多佐胺是應用基於結構的藥物設計並獲得批准的第一個明確例子，它於 1995 年獲得批准。

合理藥物設計的另一個重要案例研究是伊馬替尼，這是一種酪氨酸激酶抑制劑，專門針對費城染色體陽性白血病（慢性粒細胞性白血病和偶爾的急性淋巴細胞性白血病）特有的bcr-abl融合蛋白而設計。伊馬替尼與以前的癌症藥物有很大不同，因為大多數化療藥物只針對快速分裂的細胞，而不區分癌細胞和其他組織。

其他示例包括：  

 

評論

有人認為，合理藥物設計的高度嚴格和集中的性質會抑制藥物發現的偶然性。

 

外部連結

• 醫學主題詞表（MeSH）：Drug+Design

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