氯氮平

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氯氮平
Skeletal formula of clozapine
Stick-and-ball model of the clozapine molecule
系统(IUPAC)命名名称
8-Chloro-11-(4-methylpiperazin-1-yl)-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepine
临床数据
商品名 Clozaril, Leponex, Versacloz, others[2]
Drugs.com Monograph
MedlinePlus a691001
妊娠分级
  • AU: C
  • US: B (非人类研究中表明无风险) [1]
给药途径 by mouth
合法狀態
合法状态
药代动力学数据
生物利用度 60至70%
代谢 Liver, by several CYP isozymes
生物半衰期 6至26 hours (mean value 14.2 hours in steady state conditions)
排泄 80% in metabolized state: 30% biliary and 50% kidney
识别信息
CAS注册号5786-21-0 ✓
ATC代码 N05AH02
PubChem CID 2818
IUPHAR/BPS英语IUPHAR/BPS 38
DrugBank DB00363 ✓
ChemSpider 10442628 ✓
UNII J60AR2IKIC ✓
KEGG D00283 ✓
ChEBI CHEBI:3766 ✓
ChEMBL英语ChEMBL CHEMBL42 ✓
化学信息
化学式 C18H19ClN4
摩尔质量 326.83 g·mol−1
物理性质
熔点 183 °C(361 °F)
水溶液 0.1889[3] mg/mL (20 °C)
  (verify)

氯氮平(Clozapine),常見商標名Clozaril[2],為一種非典型抗精神病藥物英语atypical antipsychotic[1]。主要用於治療其他精神科藥物治療無效的精神分裂症[1]。精神分裂症及分裂情感性障碍用藥可能會增加自殺的機會[1]。本品藥效較其他典型抗精神病藥物英语typical antipsychotics為強,因此可用於治療對於其他藥物產生抗性的患者[4][5][6]。本品由口服給藥[1]

本品可能會增加發生粒細胞缺乏症英语agranulocytosis的風險,可能會導致死亡[1]。為了降低不良反應的風險,用藥時最好進行血液監測[1]。其他嚴重副作用包含癲癇發作心肌炎高血糖。因失智症導致精神錯亂的年長者用藥可能增加死亡的風險[1][7]。常見副作用包含昏睡英语sedation、口乾、低血壓、視覺障礙,以及頭暈等等[1]。有5%的人用藥後會產生遲發性運動不能等永久性動作障礙的風險[7]。其藥理作用迄今尚未明朗[1]

氯氮平於1958年首次合成,並於1972年開始上市[8],為第一種典型抗精神病藥物[9]。本品列名於世界卫生组织基本药物标准清单之中,為基礎公衛體系必備藥物之一[10]。本品屬於通用名药物[1]。在2014年,其每日劑量於发展中国家的批發價約介於0.05和2.10美金之間[11]

医疗用途[编辑]

氯氮平是一种第二代抗精神病药物。它主要用於治療對其他抗精神病药物无反应或不能容忍的患者。[12] 这意味着他们没有對至少两个不同的的抗精神病药物有令人满意的反應。[13] 它能比第一代抗精神病药物更有效地减少了精神分裂症的症状。它對那些對其他藥物反應不佳的患者有更明顯的效果。[4]

在一項2013年的研究中,比較了15種抗精神病藥物治療精神分裂症症狀的有效度,氯氮平排名第一,並且表現出非常高的療效。 它比氨磺必利(排名第二)有效25%,比奧氮平(排名第三)有效33%,有效程度是氟哌啶醇喹硫平阿立哌唑的兩倍。[4]

然而,氯氮平的作用並非(至少在短期內)反映在整體的衡量標準中,例如能力离开医院和保持就业。 患者复发率是低的,患者可接受性是較其他抗精神病藥物好。[12] 有一些證據表明氯氮平可能會降低精神分裂症患者濫用藥物的傾向。[14]

它在同時治療患有精神分裂症帕金森氏病的患者上比其他抗精神病药物更有效.[15]

氯氮平不建议用于治疗的老人的認知障礙的行为问题

副作用[编辑]

氯氮平可能造成用一些是嚴重和致命的副作用。 常见副作用包括 便秘,尿床,睡眠時流口水肌肉僵硬,昏昏欲睡,顫抖姿位性低血压,高血糖和体重增加的。有風險會发展成錐體外症候群,例如迟发运动障碍的風險是低于典型的抗精神病药物;这可能是由于氯氮平的抗膽鹼的影响。 患者從另一種抗精神病藥轉用氯氮平後,錐體外系症狀可能會有所減輕。[16]

氯氮平携带五个黑箱警告,包括粒细胞缺乏,中央神经系统的抑郁症,白细胞减少症粒细胞减少症,癫痫症,骨髓抑制認知障礙症低血压心肌炎低血压直立性 (可能有晕厥)和癲癇[17] 癲癇發作閾值的降低可能與劑量相關,並且較少初始的劑量可降低癲癇發作的風險。較少初始的劑量也可降低直立性低血壓和其他不良心血管副作用的風險。[18]

許多服用本品男性患者在性高潮期間會停止射精,儘管這在官方藥物指南中沒有記載。[19]

然而,许多副作用是可以被管理的,并不一定須要停藥。[20]

粒细胞缺乏症[编辑]

氯氮平帶有粒細胞缺乏症的黑箱警告。 在沒有監測的情況下,在治療的最初幾個月內服用氯氮平的人中約有1%發生粒細胞缺乏症;[21] 治療開始的風險在治療後約三個月最高,之後大幅降低,一年後降至0.01%以下。[22] 在試驗中,兒童和青少年以及老年人患有白細胞衰退的潛在風險似乎比年輕人或中年人更常見。 [來源請求]

粒细胞缺乏症是可逆轉的。[23]

對心脏的毒性[编辑]

心肌炎有时是氯氮平致命的副作用,这通常在使用本品第一个月内开始。[24] 疾病的首要表現是發燒,可能伴有與上呼吸道胃腸道泌尿道感染相關的症狀。 C-反應蛋白(CRP)通常隨著發燒的發生而增加,並且心肌酶,肌鈣蛋白的增加在5天后發生。 監測指南建議在使用本品開始後的前4週檢查每週的CRP和肌鈣蛋白保持在基線,並觀察患者的疾病症徵和症狀。[25] 心力衰竭是不太常見的,但可能隨著肌鈣蛋白的增加而出現。最近有一項病例對照研究發現,隨著氯氮平劑量、年齡和丙戊酸鈉的增加,氯氮平誘發心肌炎的風險會增加。[26]

胃肠活動[编辑]

另一個未被認識而可能危及生命的副作用是胃腸運動減少,可能表現為嚴重的便秘糞便嵌塞,麻痺性梗阻,腸梗阻,急性巨結腸,缺血壞死[27] 當使用不透射線標記客觀地測量胃腸功能時,高達80%使用本品的人已經顯示出結腸運動不足。[28] 目前,氯氮平引起的胃腸動力減少死亡率高於粒細胞增多症。[29] 考科藍的一項研究發現很少有證據可以幫助指導關於由氯氮平和其他抗精神病藥物引起的胃腸動力減少的最佳治療方法。[30] 監測所有使用氯氮平的人的腸道功能和盡快使用瀉藥已被證明可以改善結腸通過時間並減少嚴重的副作用。[31]

唾液分泌過多[编辑]

雖然氯氮平是M1,M2,M3和M5受體的毒蕈鹼拮抗劑,但也是M4亞群的完全激動劑。 因為M4在唾液腺中高度表達,其M4激動劑活性被認為是造成唾液腺過多的原因。[32]

中枢神经系统[编辑]

中枢神经系统的副作用包括 有睡意眩晕头痛颤抖晕厥睡眠障碍,恶梦,烦躁,运动不能,搅动,癫痫发作,痙攣,静坐不能,神志不清,疲劳失眠运动机能亢进虛弱,昏睡,共济失调説話含糊不清抑郁症,肌陣攣和焦虑。罕見的副作用有妄想幻覺譫妄失憶性慾增加或減少,偏執和煩躁,腦電圖異常,精神病惡化,感覺異常,癲癇持續狀態和強迫性症狀。與其他抗精神病藥類似,氯氮平很少會引起抗精神病藥物惡性症候群。[33]

小便失禁[编辑]

氯氮平與尿失禁有關,[34] 虽然這並未有共識。[35]

戒斷症狀[编辑]

突然停藥可能導致膽鹼反彈效應,嚴重的運動障礙以及嚴重的精神病失代償。 建議患者、家屬和護理人員了解氯氮平突然停藥的症狀和風險。 當停用氯氮平時,建議逐漸減少劑量以降低戒斷效果。[36][37]

重量增加及糖尿病[编辑]

除高血糖外,氯氮平治療的患者體重經常增加。[38] 葡萄糖代謝受損和肥胖已被證明是代謝綜合徵造成的,並有可能增加心血管疾病的風險。 數據表明氯氮平可能比其他一些第二代抗精神病藥更容易引起不良代謝作用。[39] 一項研究表明,奧氮平氯氮平使身體優先從脂肪中獲取能量,而不是碳水化合物,來擾亂新陳代謝。碳水化合物水平仍然很高,身體會產生胰島素抵抗並會引起糖尿病。[40]

相互作用[编辑]

氟伏沙明抑制氯氮平的代謝,導致氯氮平在血液的水平顯著增加。[41]

卡馬西平與氯氮平同時服用時,卡馬西平已被證明可顯著降低氯氮平的血漿水平,從而降低氯氮平的作用。[42][43] 應監測患者“開始或增加卡馬西平的氯氮平治療效果降低”。 如果停用卡馬西平或降低卡馬西平的劑量,應監測氯氮平的治療效果。 有研究建議卡馬西平不要與氯氮平同時使用,因為出現粒細胞增多症的風險增加。[44]

已發表的病例報告指出,同時使用苯二氮卓類藥物和氯氮平可導致嚴重的不良反應,如呼吸停止心臟驟停猝死[45]

環丙沙星CYP1A2抑製劑,氯氮平是主要的CYP1A2底物。 隨機研究報告了同時服用環丙沙星的精神分裂症患者的氯氮平濃度的升高。[46] 因此,當環丙沙星和其他CYP1A2抑製劑加入治療時,氯氮平的處方資料建議“將氯氮平的劑量減少初始劑量的三分之一”,但一旦從治療中停止使用環丙沙星,就建議將氯氮平恢復到原始劑量。[47]

药理学[编辑]

药效[编辑]

氯氮平(及其代謝產物)[48][49]
位置 CZP NDMC
5-HT<sub id="mwxQ">1A</sub> 123.7 13.9
5-HT<sub id="mwyw">1B</sub> 519 406.8
5-HT<sub id="mw0Q">1D</sub> 1,356 476.2
5-HT<sub id="mw1w">2A</sub> 5.35 10.9
5-HT2B 8.37 2.8
5-HT<sub id="mw4w">2C</sub> 9.44 11.9
5-HT<sub id="mw6Q">3</sub> 241 272.2
5-HT<sub id="mw7w">5A</sub> 3,857 350.6
5-HT<sub id="mw9Q">6</sub> 13.49 11.6
5-HT<sub id="mw-w">7</sub> 17.95 60.1
α1A 1.62 104.8
α<sub id="mwAQc">1B</sub> 7 85.2
α<sub id="mwAQ0">2A</sub> 37 137.6
α<sub id="mwARM">2B</sub> 26.5 95.1
α<sub id="mwARk">2C</sub> 6 117.7
β<sub id="mwAR8">1</sub> 5,000 6,239
β<sub id="mwASU">2</sub> 1,650 4,725
D<sub id="mwASs">1</sub> 266.25 14.3
D2 157 101.4
D<sub id="mwATc">3</sub> 269.08 193.5
D4 26.36 63.94
D<sub id="mwAUM">5</sub> 255.33 283.6
H<sub id="mwAUk">1</sub> 1.13 3.4
H<sub id="mwAU8">2</sub> 153 345.1
H<sub id="mwAVU">3</sub> >10,000 >10,000
H<sub id="mwAVs">4</sub> 665 1,028
M<sub id="mwAWE">1</sub> 6.17 67.6
M<sub id="mwAWc">2</sub> 36.67 414.5
M<sub id="mwAW0">3</sub> 19.25 95.7
M<sub id="mwAXM">4</sub> 15.33 169.9
M<sub id="mwAXk">5</sub> 15.5 35.4
σ<sub id="mwAX8">1</sub> 5,000 >10,000
σ<sub id="mwAYU">2</sub> ND >10,000
MOR 1,000 >10,000
DOR 1,000 127.9
KOR 1,000 >10,000
SERT 1,624 316.6
NET 3,168 493.9
DAT >10,000 >10,000
值是Ki(nM)。 值越小,藥物與該部位結合的強度越大。 所有數據均為人類克隆蛋白,除σ1(豚鼠),MOR(大鼠),DOR(小鼠)和KOR(豚鼠)外。[48][49]

氯氮平被歸類為第二代抗精神病藥,因為它與5-羥色胺以及多巴胺受體結合。[50]

氯氮平是5-羥色胺受體5-HT2A亞基的拮抗劑,推測可改善抑鬱,焦慮和與精神分裂症相關的負面認知症狀。[51][52]

氯氮平與GABAB受體的直接相互作用被顯示了[53] GABAB受體有缺陷小鼠表現出增加的細胞外多巴胺水平和改變的運動行為,與精神分裂症動物模型相當。[54]GABAB受體激動劑和正變構調節劑減少這些模型中的運動變化[55]

氯氮平誘導星形膠質細胞釋放谷氨酸和D-絲氨酸,這是NMDA受體甘氨酸位點的激動劑,[56] 並減少星形膠質細胞谷氨酸轉運蛋白的表達。 這些直接作用也存在於不含神經元的星形膠質細胞培養物中。 氯氮平可預防由NMDA受體拮抗劑引起的NMDA受體表達受損。[57]

药物动力学[编辑]

N-desmethylclozapine (norclozapine)、氯氮平的主要活动的代谢物。

口服給藥後,氯氮平幾乎完全被吸收,但由於首過效應,口服生物利用度僅為60-70%。 口服給藥後達到最高濃度的時間約為2小時30分鐘,食物似乎不影響氯氮平的生物利用度。 氯氮平的生物半衰期在穩態條件下約為14小時(隨每日劑量而變化)。

氯氮平在肝臟中通過細胞色素P450系統廣泛代謝為適合在尿液和糞便中消除的極性代謝物。 主要代謝產物諾氯氮平(去甲基氯氮平)具有藥理學活性。 細胞色素P450同工酶1A2主要負責氯氮平代謝,但2C,2D6,2E1和3A3/4似乎也起作用。誘導(如:香煙煙霧)或抑制(例如茶鹼,環丙沙星,氟伏沙明)CYP1A2的藥物可分別增加或減少氯氮平的代謝。 例如,吸煙引起的新陳代謝誘導與非吸煙者相比,吸煙者需要高達兩倍的氯氮平劑量才能達到相同的血漿濃度。[58]

氯氮平和去甲氯苯胺(去甲基 - 氯氮平)的血漿水平也可以監測,儘管它們顯示出顯著的變異程度,並且在女性中更高並且隨著年齡的增長而增加。[59] 監測氯氮平和去甲氯平的血漿水平已被證明可用於評估藥物依從性,代謝狀態,預防毒性和改善劑量。[58]

化学[编辑]

氯氮平是一種二苯並二氮雜卓,其結構與洛沙平有關。 微溶於水,溶於丙酮,極易溶於氯仿。 其在水中的溶解度為0.1889 mg / L(25°C)。 其製造商諾華聲稱其在水中的溶解度<0.01%(<100 mg / L)。[60]

历史[编辑]

氯氮平由瑞士製藥公司Wander AG於1958年合成,基於三環類抗抑鬱藥丙咪嗪的化學結構。 在1962年,在人類身上的第一次測試被認為是失敗。 在1965年和1966年在德國進行的試驗以及1966年在維也納的試驗取得了成功。 在1967年,山德士收購了Wander AG。[8]進一步的實驗發生在1972年,氯氮平在瑞士奧地利被推出市面為Leponex。 在兩年後,它於1975年在西德芬蘭被推出市面。早期測試在美國大約同時進行。[61] 1975年,在一些使用氯氮平的患者發生粒細胞缺乏症導致死亡的報導出現後,氯氮平被製造商自願撤回。[62] 氯氮平屯在後來十多年來一直失寵,儘管在芬蘭發生的粒細胞缺乏症的原因尚不清楚,它的發生率高出20倍。[63] 這比其他任何國家報吿的都多。 然而,當研究表明氯氮平對治療抵抗性精神分裂症比其他抗精神病藥更有效時,FDA和大多數其他國家的衛生當局僅批准其用於治療抵抗性精神分裂症,並且需要限制性分佈,在發生粒細胞缺乏症之前,患者須要登記和定期進行血液學監測來檢測粒細胞減少症。 在2002年12月,氯氮平在美國被批准用於降低精神分裂症或分裂情感患者的自殺風險,這些患者被認為具有自殺行為的慢性風險[64] 2005年FDA批准允許降低血液監測的頻率。[65]在2015年,個別製造商患者登記處被FDA要求合併到一個名為Clozapine REMS Registry的共享患者登記處。

氯氮平使用很多品牌在全世界销售,包括Alemoxan,Azaleptine,Azaleptol,Cloment,Clonex,Clopin,Clopine,Clopsine,Cloril,Clorilex,Clozamed,Clozapex,Clozapin,Clozapina、Clozapinum,Clozapyl,Clozarem,Clozaril,Denzapine,Dicomex,Elcrit,Excloza,FazaClo,Froidir,Ihope,Klozapol,Lanolept,Lapenax,Leponex,Lodux,Lozapine,Lozatric,Luften,Medazepine,Mezapin,Nirva,Ozadep,Ozapim,Refract,Refraxol,Schizonex,Sensipin,Sequax,Sicozapina, Sizoril,Syclop,Syzopin,Tanyl,Uspen,Versacloz,Xenopal,Zaclo,Zapenia,Zapine,Zaponex,Zaporil,Ziproc,及Zopin。[2]

參見[编辑]

延伸閱讀[编辑]

  • Benkert, Hippius: Kompendium der Psychiatrischen Pharmakotherapie (German), 4th. ed., Springer Verlag
  • B. Bandelow, S. Bleich, and S. Kropp: Handbuch Psychopharmaka (German), 2nd. ed. Hogrefe
  • Crilly J. The history of clozapine and its emergence in the US market: a review and analysis. History of Psychiatry. Mar 2007, 18 (1): 39–60. PMID 17580753. doi:10.1177/0957154X07070335. 

外部連結[编辑]

參考文獻[编辑]

  1. ^ 1.00 1.01 1.02 1.03 1.04 1.05 1.06 1.07 1.08 1.09 1.10 Clozapine. The American Society of Health-System Pharmacists. [Dec 1, 2015]. (原始内容存档于2015-12-08). 
  2. ^ 2.0 2.1 2.2 Clozapine International Brands. Drugs.com. [28 February 2017]. (原始内容存档于1 March 2017). 
  3. ^ Hopfinger A, Esposito EX, Llinas A, Glen RC, Goodman JM. Findings of the Challenge To Predict Aqueous Solubility. Journal of Chemical Information and Modeling. 2009, 49: 1–5. PMID 19117422. doi:10.1021/ci800436c. 
  4. ^ 4.0 4.1 4.2 Leucht, Stefan; Cipriani, Andrea; Spineli, Loukia; Mavridis, Dimitris; Örey, Deniz; Richter, Franziska; Samara, Myrto; Barbui, Corrado; Engel, Rolf R; Geddes, John R; Kissling, Werner; Stapf, Marko Paul; Lässig, Bettina; Salanti, Georgia; Davis, John M. Comparative efficacy and tolerability of 15 antipsychotic drugs in schizophrenia: a multiple-treatments meta-analysis. The Lancet. 2013, 382 (9896): 951–62. PMID 23810019. doi:10.1016/S0140-6736(13)60733-3.  引用错误:带有name属性“Lancet2013”的<ref>标签用不同内容定义了多次
  5. ^ Essali, A; Al-Haj Haasan, N; Li, C; Rathbone, J. Clozapine versus typical neuroleptic medication for schizophrenia.. The Cochrane Database of Systematic Reviews. 21 January 2009, (1): CD000059. PMID 19160174. doi:10.1002/14651858.CD000059.pub2. 
  6. ^ Siskind, D; McCartney, L; Goldschlager, R; Kisely, S. Clozapine v. first- and second-generation antipsychotics in treatment-refractory schizophrenia: systematic review and meta-analysis.. The British journal of psychiatry : the journal of mental science. 7 July 2016, 209: 385–392. PMID 27388573. doi:10.1192/bjp.bp.115.177261. 
  7. ^ 7.0 7.1 Hartling, L; Abou-Setta, AM; Dursun, S; Mousavi, SS; Pasichnyk, D; Newton, AS. Antipsychotics in adults with schizophrenia: comparative effectiveness of first-generation versus second-generation medications: a systematic review and meta-analysis.. Annals of Internal Medicine. 2 October 2012, 157 (7): 498–511. PMID 22893011. doi:10.7326/0003-4819-157-7-201210020-00525. 
  8. ^ 8.0 8.1 Crilly, John. The history of clozapine and its emergence in the US market a review and analysis. History of Psychiatry. 2007-03-01, 18 (1): 39–60. ISSN 0957-154X. PMID 17580753. doi:10.1177/0957154X07070335. (原始内容存档于2016-07-10) (英语). 
  9. ^ Corey, edited by Jie Jack Li, E.J. Drug discovery practices, processes, and perspectives. Hoboken, N.J.: John Wiley & Sons. 2013: 248. ISBN 9781118354469. (原始内容存档于2017-09-08). 
  10. ^ WHO Model List of Essential Medicines (19th List) (PDF). World Health Organization. April 2015 [8 December 2016]. (原始内容存档 (PDF)于13 December 2016). 
  11. ^ Clozapine. International Drug Price Indicator Guide. [2 December 2015]. (原始内容存档于2018年1月22日). 
  12. ^ 12.0 12.1 Essali, A; Al-Haj Haasan, N; Li, C; Rathbone, J. Clozapine versus typical neuroleptic medication for schizophrenia.. The Cochrane Database of Systematic Reviews. 21 January 2009, (1): CD000059. PMID 19160174. doi:10.1002/14651858.CD000059.pub2. 
  13. ^ Meltzer HY. Treatment-resistant schizophrenia--the role of clozapine. Current Medical Research and Opinion. 1997, 14 (1): 1–20. PMID 9524789. doi:10.1185/03007999709113338. 
  14. ^ Lee M, Dickson RA, Campbell M, Oliphant J, Gretton H, Dalby JT. Clozapine and substance abuse in patients with schizophrenia. Canadian Journal of Psychiatry. 1998, 43: 855–856. 
  15. ^ How would you treat someone who has both schizophrenia and Parkinson's disease?. (原始内容存档于2013-12-11). 
  16. ^ Clozapine. (原始内容存档于2013-11-10). 
  17. ^ Clinical Pharmacology. www.clinicalpharmacology-ip.com. 
  18. ^ Clozapine. (原始内容存档于2013-11-10). 
  19. ^ Baggaley M. Sexual dysfunction in schizophrenia: focus on recent evidence. Human Psychopharmacology. Apr 2008, 23 (3): 201–209. PMID 18338766. doi:10.1002/hup.924. 
  20. ^ Nielsen J, Correll CU, Manu P, Kane JM. Termination of clozapine treatment due to medical reasons: when is it warranted and how can it be avoided?. The Journal of Clinical Psychiatry. Jun 2013, 74 (6): 603–13. PMID 23842012. doi:10.4088/JCP.12r08064. 
  21. ^ Baldessarini, Ross J.; Frank I. Tarazi. Pharmacotherapy of Psychosis and Maa. (编) Laurence Brunton; John Lazo; Keith Parker. Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 11th. New York: McGraw-Hill. 2006. ISBN 978-0-07-142280-2. OCLC 150149056. 
  22. ^ Alvir JM, Lieberman JA, Safferman AZ, Schwimmer JL, Schaaf JA. Clozapine-induced agranulocytosis. Incidence and risk factors in the United States. The New England Journal of Medicine. Jul 1993, 329 (3): 162–7. PMID 8515788. doi:10.1056/NEJM199307153290303.  Free full text with registration 互联网档案馆存檔,存档日期2007-10-20.
  23. ^ Midbari Y, Ebert T, Kosov I, Kotler M, Weizman A, Ram A. Hematological and cardiometabolic safety of clozapine in the treatment of very early onset schizophrenia: a retrospective chart review. Journal of Child and Adolescent Psychopharmacology. Oct 2013, 23 (8): 516–21. PMID 24111981. doi:10.1089/cap.2013.0050. 
  24. ^ Haas SJ, Hill R, Krum H, Liew D, Tonkin A, Demos L, Stephan K, McNeil J. Clozapine-associated myocarditis: a review of 116 cases of suspected myocarditis associated with the use of clozapine in Australia during 1993-2003. Drug Safety. 2007, 30 (1): 47–57. PMID 17194170. doi:10.2165/00002018-200730010-00005. 
  25. ^ Ronaldson KJ, Fitzgerald PB, Taylor AJ, Topliss DJ, McNeil JJ. A new monitoring protocol for clozapine-induced myocarditis based on an analysis of 75 cases and 94 controls. The Australian and New Zealand Journal of Psychiatry. Jun 2011, 45 (6): 458–465. PMID 21524186. doi:10.3109/00048674.2011.572852. 
  26. ^ Ronaldson KJ, Fitzgerald PB, Taylor AJ, Topliss DJ, Wolfe R, McNeil JJ. Rapid clozapine dose titration and concomitant sodium valproate increase the risk of myocarditis with clozapine: a case-control study. Schizophrenia Research. Nov 2012, 141 (2–3): 173–8. PMID 23010488. doi:10.1016/j.schres.2012.08.018. 
  27. ^ Palmer SE, McLean RM, Ellis PM, Harrison-Woolrych M. Life-threatening clozapine-induced gastrointestinal hypomotility: an analysis of 102 cases. The Journal of Clinical Psychiatry. May 2008, 69 (5): 759–768. PMID 18452342. doi:10.4088/JCP.v69n0509. 
  28. ^ Every-Palmer S, Nowitz M, Stanley J, Grant E, Huthwaite M, Dunn H, Ellis, PM. Clozapine-treated patients have marked gastrointestinal hypomotility, the probable basis of life-threatening gastrointestinal complications: a cross sectional study. EBioMedicine. March 2016, 5: 125–134. PMC 4816835. PMID 27077119. doi:10.1016/j.ebiom.2016.02.020. 
  29. ^ Cohen D, Bogers JP, van Dijk D, Bakker B, Schulte PF. Beyond white blood cell monitoring: screening in the initial phase of clozapine therapy. The Journal of Clinical Psychiatry. 2012, 73 (10): 1307–1312. PMID 23140648. doi:10.4088/JCP.11r06977. 
  30. ^ Every-Palmer S, Newton-Howes G, Clarke MJ. Pharmacological treatment for antipsychotic. The Cochrane Database of Systematic Reviews. 24 January 2017, 1 (1): CD011128. PMID 28116777. doi:10.1002/14651858.CD011128.pub2. 
  31. ^ Every-Palmer S, Ellis PM, Nowitz M, Stanley J, Grant E, Huthwaite M, Dunn H. The Porirua Protocol in the treatment of clozapine-induced gastrointestinal hypomotility and constipation: A pre- and post-treatment study. CNS Drugs. January 2017, 31 (1): 75–85. PMID 27826741. doi:10.1007/s40263-016-0391-y. 
  32. ^ Archived copy. [2010-02-08]. (原始内容存档于2012-02-09). 
  33. ^ rxlist.com / Clozapine side effects 互联网档案馆存檔,存档日期2007-11-04.
  34. ^ Raja M. Clozapine safety, 35 years later. Current Drug Safety. Jul 2011, 6 (3): 164–184. PMID 22122392. doi:10.2174/157488611797579230. 
  35. ^ Barnes TR, Drake MJ, Paton C. Nocturnal enuresis with antipsychotic medication. The British Journal of Psychiatry. Jan 2012, 200 (1): 7–9. PMID 22215862. doi:10.1192/bjp.bp.111.095737. 
  36. ^ Ahmed S, Chengappa KN, Naidu VR, Baker RW, Parepally H, Schooler NR. Clozapine withdrawal-emergent dystonias and dyskinesias: a case series. The Journal of Clinical Psychiatry. Sep 1998, 59 (9): 472–7. PMID 9771818. doi:10.4088/JCP.v59n0906. 
  37. ^ Szafrański T, Gmurkowski K. [Clozapine withdrawal. A review]. Psychiatria Polska. 1999, 33 (1): 51–67. PMID 10786215. 
  38. ^ Wirshing DA, Wirshing WC, Kysar L, Berisford MA, Goldstein D, Pashdag J, Mintz J, Marder SR. Novel antipsychotics: comparison of weight gain liabilities. The Journal of Clinical Psychiatry. Jun 1999, 60 (6): 358–63. PMID 10401912. doi:10.4088/JCP.v60n0602. 
  39. ^ Nasrallah HA. Atypical antipsychotic-induced metabolic side effects: insights from receptor-binding profiles. Molecular Psychiatry. Jan 2008, 13 (1): 27–35. PMID 17848919. doi:10.1038/sj.mp.4002066. 
  40. ^ Albaugh VL, Vary TC, Ilkayeva O, Wenner BR, Maresca KP, Joyal JL, Breazeale S, Elich TD, Lang CH, Lynch CJ. Atypical antipsychotics rapidly and inappropriately switch peripheral fuel utilization to lipids, impairing metabolic flexibility in rodents. Schizophrenia Bulletin. Jan 2012, 38 (1): 153–166. PMC 3245588. PMID 20494946. doi:10.1093/schbul/sbq053. 
  41. ^ Sproule BA, Naranjo CA, Brenmer KE, Hassan PC. Selective serotonin reuptake inhibitors and CNS drug interactions. A critical review of the evidence. Clinical Pharmacokinetics. Dec 1997, 33 (6): 454–71. PMID 9435993. doi:10.2165/00003088-199733060-00004. 
  42. ^ Tiihonen J, Vartiainen H, Hakola P. Carbamazepine-induced changes in plasma levels of neuroleptics. Pharmacopsychiatry. Jan 1995, 28 (1): 26–28. PMID 7746842. doi:10.1055/s-2007-979584. 
  43. ^ Besag, FM; Berry, D. Interactions between antiepileptic and antipsychotic drug. Drug Saf. 2006, 29 (2): 95–118. PMID 16454538. doi:10.2165/00002018-200629020-00001. 
  44. ^ Jerling, M; Lindstrom, L; Bondesson, U; 等. Fluvoxamine Inhibition and Carbamazepine Induction of the Metabolism of Clozapine: Evidence From a Therapeutic Drug Monitoring Service. Ther Drug Monit. 1994, 16 (4): 368–74. PMID 7974626. doi:10.1097/00007691-199408000-00006. 
  45. ^ Bitter R, Demler TL, Opler L. Safety evaluation of the concomitant use of clozapine and benzodiazepines: a retrospective, cross-sectional chart review. Journal of Psychiatric Practice. Sep 2008, 14 (5): 265–70. PMID 18832957. doi:10.1097/01.pra.0000336753.11943.7c. 
  46. ^ Raaska K, Neuvonen PJ. Ciprofloxacin increases serum clozapine and N-desmethylclozapine: a study in patients with schizophrenia. European Journal of Clinical Pharmacology. Nov 2000, 56 (8): 585–9. PMID 11151749. doi:10.1007/s002280000192. 
  47. ^ 规定的信息。 Clozaril(氯氮平的)。 东Hanover,NJ:诺华医药公司、日2014年。
  48. ^ 48.0 48.1 Roth, BL; Driscol, J. PDSP Ki Database. Psychoactive Drug Screening Program (PDSP). University of North Carolina at Chapel Hill and the United States National Institute of Mental Health. [14 August 2017]. 
  49. ^ 49.0 49.1 Roth, BL; Driscol, J. PDSP Ki Database. Psychoactive Drug Screening Program (PDSP). University of North Carolina at Chapel Hill and the United States National Institute of Mental Health. [14 August 2017]. 
  50. ^ Naheed M, Green B. Focus on clozapine. Current Medical Research and Opinion. 2001, 17 (3): 223–9. PMID 11900316. doi:10.1185/0300799039117069. 
  51. ^ Robinson DS. CNS Receptor Partial Agonists: A New Approach to Drug Discovery. Primary Psychiatry. 2007, 14 (8): 22–24. (原始内容存档于2012-01-18). 
  52. ^ clozapine | C18H19ClN4 - PubChem. pubchem.ncbi.nlm.nih.gov. [16 July 2017]. (原始内容存档于24 December 2013) (英语). 
  53. ^ Wu Y, Blichowski M, Daskalakis ZJ, Wu Z, Liu CC, Cortez MA, Snead OC. Evidence that clozapine directly interacts on the GABAB receptor. NeuroReport. Sep 2011, 22 (13): 637–41. PMID 21753741. doi:10.1097/WNR.0b013e328349739b. 
  54. ^ Vacher CM, Gassmann M, Desrayaud S, Challet E, Bradaia A, Hoyer D, Waldmeier P, Kaupmann K, Pévet P, Bettler B. Hyperdopaminergia and altered locomotor activity in GABAB1-deficient mice. Journal of Neurochemistry. May 2006, 97 (4): 979–91. PMID 16606363. doi:10.1111/j.1471-4159.2006.03806.x. 
  55. ^ Wierońska JM, Kusek M, Tokarski K, Wabno J, Froestl W, Pilc A. The GABA B receptor agonist CGP44532 and the positive modulator GS39783 reverse some behavioural changes related to positive syndromes of psychosis in mice. British Journal of Pharmacology. Jul 2011, 163 (5): 1034–47. PMC 3130949. PMID 21371011. doi:10.1111/j.1476-5381.2011.01301.x. 
  56. ^ Tanahashi S, Yamamura S, Nakagawa M, Motomura E, Okada M. Clozapine, but not haloperidol, enhances glial D-serine and L-glutamate release in rat frontal cortex and primary cultured astrocytes. British Journal of Pharmacology. Mar 2012, 165 (5): 1543–55. PMC 3372736. PMID 21880034. doi:10.1111/j.1476-5381.2011.01638.x. 
  57. ^ Xi D, Li YC, Snyder MA, Gao RY, Adelman AE, Zhang W, Shumsky JS, Gao WJ. Group II metabotropic glutamate receptor agonist ameliorates MK801-induced dysfunction of NMDA receptors via the Akt/GSK-3β pathway in adult rat prefrontal cortex. Neuropsychopharmacology. May 2011, 36 (6): 1260–74. PMC 3079418. PMID 21326193. doi:10.1038/npp.2011.12. 
  58. ^ 58.0 58.1 Rostami-Hodjegan A, Amin AM, Spencer EP, Lennard MS, Tucker GT, Flanagan RJ. Influence of dose, cigarette smoking, age, sex, and metabolic activity on plasma clozapine concentrations: a predictive model and nomograms to aid clozapine dose adjustment and to assess compliance in individual patients. Journal of Clinical Psychopharmacology. Feb 2004, 24 (1): 70–8. PMID 14709950. doi:10.1097/01.jcp.0000106221.36344.4d. 
  59. ^ Lane HY, Chang YC, Chang WH, Lin SK, Tseng YT, Jann MW. Effects of gender and age on plasma levels of clozapine and its metabolites: analyzed by critical statistics. The Journal of Clinical Psychiatry. Jan 1999, 60 (1): 36–40. PMID 10074876. doi:10.4088/JCP.v60n0108. 
  60. ^ Novartis Pharmaceuticals. Prescribing Information (PDF). Novartis Pharmaceuticals: 36. April 2006 [2007-06-29]. (原始内容存档于2008-10-23). 
  61. ^ Crilly J. The history of clozapine and its emergence in the US market: a review and analysis. History of Psychiatry. Mar 2007, 18 (1): 39–60. PMID 17580753. doi:10.1177/0957154X07070335. 
  62. ^ Healy, David. The Creation of Psychopharmacology. Cambridge: Harvard University Press. 2004: 238–42. ISBN 978-0-674-01599-9. 
  63. ^ Griffith, R.W.; Saameli, K. CLOZAPINE AND AGRANULOCYTOSIS. The Lancet. 1975, 306 (7936): 657. doi:10.1016/s0140-6736(75)90135-x. 
  64. ^ Supplemental NDA Approval Letter for Clozaril, NDA 19-758 / S-047 (PDF). United States Food and Drug Administration. December 18, 2002 [November 23, 2012]. (原始内容存档 (PDF)于November 23, 1012). 
  65. ^ Archived copy (PDF). [2009-09-20]. (原始内容存档 (PDF)于2011-05-11). 

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