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紫杉醇

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紫杉醇
临床资料
给药途径静脉注射
ATC码
法律规范状态
法律规范
  • Rx-=only
药物动力学数据
生物利用度6.5%(口服)[1]
血浆蛋白结合率89-98%
药物代谢肝脏CYP2C8CYP3A4
生物半衰期5.8小时
排泄途径粪便和尿液
识别信息
  • (2α,4α,5β,7β,10β,13α)-4,10-bis(acetyloxy)-13[(2R,3S)-3-(benzoylamino)-2-hydroxy-3-phenylpropanoyl]​oxy1,7-dihydroxy-9-oxo-5,20-epoxytax-11-en-2-yl benzoate
CAS号33069-62-4
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
CompTox Dashboard英语CompTox Chemicals Dashboard (EPA)
ECHA InfoCard100.127.725 编辑维基数据链接
化学信息
化学式C47H51NO14
摩尔质量853.92 g·mol−1

紫杉醇(英文:paclitaxel, PTX,或称太平洋紫杉醇),是一种用来治疗多种癌症化疗药物,被以汰癌胜等商品名称销售[2] 。可治疗的癌症包含卵巢癌乳癌肺癌卡波西氏肉瘤子宫颈癌胰脏癌[2] 。使用上借由静脉注射注入体内。此外,也有白蛋白附著型的配方英语Protein-bound paclitaxel(商品名为Abraxane) [2]

此药物常见的副作用包含落发、骨髓功能抑制、手套样和袜样麻木(英文:glove-stocking numbness)、过敏反应、肌肉疼痛、腹泻[2] 。其他严重的副作用包含心脏问题、增加感染风险和肺炎[2] 。此外,怀孕期间使用紫杉醇也可能导致胎儿先天缺陷[3][2] 。紫杉醇被归类在紫杉烷类药物[4],其作用机转为干扰细胞分裂微管的正常功能[2]

此药物于1971年首次从太平洋紫杉中分离出,并于1993年批准用于医学用途[5][6],并被列于世界卫生组织的基本药物清单,此清单罗列了健康系统所需的最有效和最安全的药物[7] 。发展中国家的批发成本每100毫克约为7.06至13.48美元[8],而在英国则约为66.85英镑(约88美元)[9] 。目前紫杉醇利用细胞培养制造。[6]

结构及合成

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作为抗癌药物,紫杉醇的分子结构非常复杂,有11个立体中心和一个17碳的四环骨架结构,因此对紫杉醇分子的全合成半合成引起世界上许多有机合成小组的兴趣。1992年为止共有30多个研究组参与到紫杉醇的合成中,这在有机合成史上实属罕见。1989年,佛罗里达州立大学的Robert A. Holton以可以从欧洲紫杉Taxus baccata)中大量提取的10-脱乙酰基巴卡丁为起始原料,完成了紫杉醇的半合成。1994年,Holton又完成了紫杉醇的首次全合成。在这之后,K·C·尼古劳Nicolaou (1994)、Danishefsky (1996)、Wender (1997)、Kuwajima (1998)、Mukaiyama (1998)等五个小组又相继完成了紫杉醇的全合成,各自采取了不同的合成策略。

性状:白色无臭无味的结晶或粉末,不溶于水,易溶于丙酮氯仿乙醚等有机溶剂。

白蛋白结合-紫杉醇(nab-paclitaxel,商品名:Abraxane)是一种特殊形态的紫杉醇,将紫杉醇与奈米颗粒白蛋白纳结合。紫杉醇许多既有的临床毒性都与溶剂Cremophor EL有关[10]。因此白蛋白结合-紫杉醇被拿来代替Cremophor EL的使用。 FDA于2005年1月批准了该药用于联合化疗失败的转移性癌症或是给予辅助化疗后六个月内复发的乳癌治疗[11]。自被批准后,它已被批准用于局部晚期或转移性非小细胞肺癌和胰腺转移性腺癌。[12]

下图所示的是有抗癌活性的(−)-紫杉醇的结构:

紫杉醇分子 编号
紫杉醇分子 编号
紫杉醇分子 立体中心构型
紫杉醇分子 立体中心构型
紫杉醇结构 球棍模型
紫杉醇结构 球棍模型
[13]

(1S,2S,3R,4S,7R,9S,10S,12R,15S)-4,12-Diacetoxy-15[(2R,3S)-3- (benzoylamino)-2-hydroxy-3- phenylpropanoyl]oxy1,9- dihydroxy-10,14,17,17-tetramethyl -11-oxo-6-oxatetracyclo [11.3.1.0~3,10~.0~4,7~] heptadec-13-en-2-yl rel-benzoate

5β,20-环氧-1,2α,4,7β,10β,13α-六羟基紫杉烷-11-烯-9-酮-4,10-二乙酸酯-2-苯甲酸酯-13[(2'R,3'S)-N-苯甲酰-3-苯基异丝氨酸酯]


作用机制

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紫杉醇的作用机理主要是去影响微管的正常功能,透过稳定与GDP结合的微管蛋白,从而致使快速分裂的肿瘤细胞在有丝分裂阶段被限制而无法分离,将细胞阻断于细胞周期之G2与M期间,使癌细胞复制受阻断而死亡。因此紫杉醇在抗癌药物当中,被视为有丝分裂中的微管抑制剂[14] ,另一方面,与紫杉烷类相反,长春花生物碱[15]的作用机转是通过抑制微管蛋白聚合来抑制纺锤体形成。 因此,紫杉烷和长春花生物碱虽都被视为有丝分裂抑制剂,但是它们的机转差异事实上非常的大,顺带一提, 紫杉烷类也被发现对于放射线相当的敏感 。

参见

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注释

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  1. ^ Sandra Peltier, S.; Oger, J.-M., Lagarce, F.; Couet, W.; Benoît, J.-P. Enhanced Oral Paclitaxel Bioavailability After Administration of Paclitaxel-Loaded Lipid Nanocapsules. Pharmaceutical Research. June 2006, 23 (6): 1243–1250. doi:10.1007/s11095-006-0022-2. 
  2. ^ 2.0 2.1 2.2 2.3 2.4 2.5 2.6 Paclitaxel. The American Society of Health-System Pharmacists. [January 2, 2015]. (原始内容存档于November 5, 2017). 
  3. ^ Berveiller, Paul; Mir, Olivier. Taxanes during Pregnancy: Probably Safe, but Still to Be Optimized. Oncology. 2012, 83 (4): 239–240. doi:10.1159/000341820. 
  4. ^ Chang, Alfred E.; Ganz, Patricia A.; Hayes, Daniel F.; Kinsella, Timothy; Pass, Harvey I.; Schiller, Joan H.; Stone, Richard M.; Strecher, Victor. Oncology: An Evidence-Based Approach. Springer Science & Business Media. 2007: 34. ISBN 9780387310565. (原始内容存档于2016-12-21) (英语). 
  5. ^ Fischer, Janos; Ganellin, C. Robin. Analogue-based Drug Discovery. John Wiley & Sons. 2006: 512. ISBN 9783527607495. (原始内容存档于2016-12-21) (英语). 
  6. ^ 6.0 6.1 Taxol® (NSC 125973). National Cancer Institute:. [14 February 2016]. (原始内容存档于5 September 2015).  Wayback machine
  7. ^ WHO Model List of Essential Medicines (19th List) (PDF). World Health Organization. April 2015 [8 December 2016]. (原始内容存档 (PDF)于13 December 2016). 
  8. ^ Paclitaxel. International Drug Price Indicator Guide. [8 December 2016]. (原始内容存档于2018-01-22). 
  9. ^ British national formulary : BNF 69 69. British Medical Association. 2015: 623. ISBN 9780857111562. 
  10. ^ Gelderblom, H; Verweij, J; Nooter, K; Sparreboom, A. Cremophor EL. European Journal of Cancer. 2001-09, 37 (13): 1590–1598. ISSN 0959-8049. doi:10.1016/s0959-8049(01)00171-x. 
  11. ^ NETWATCH: Botany's Wayback Machine. Science. 2007-06-15, 316 (5831): 1547d–1547d [2019-12-21]. ISSN 0036-8075. doi:10.1126/science.316.5831.1547d. (原始内容存档于2020-06-10). 
  12. ^ Gold. Air embolism and its treatment by the intravenous injection of a carbon suspension. American Heart Journal. 1949-06, 37 (7): 1166. ISSN 0002-8703. doi:10.1016/0002-8703(49)91051-0. 
  13. ^ Löwe, J.; Downing, K. H.; Nogales, E. Refined structure of αβ-tubulin at 3.5 Å resolution. Journal of Molecular Biology. 2001, 313 (5): 1045–1057. doi:10.1006/jmbi.2001.5077. 
  14. ^ Weaver, Beth A. How Taxol/paclitaxel kills cancer cells. Molecular Biology of the Cell. 2014-09-15, 25 (18): 2677–2681. ISSN 1059-1524. doi:10.1091/mbc.e14-04-0916. 
  15. ^ Vinca Alkaloids. SpringerReference (Berlin/Heidelberg: Springer-Verlag). 

参考资料

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