帕金森病
| 帕金森病 | |
|---|---|
| 又称 | 原发性帕金森综合征、运动减弱僵直综合征、震颤麻痹综合征 |
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| 威廉·理查·高尔斯绘制的帕金森病插图，此图首见于1886年出版的《神经系统疾病手册》（A Manual of Diseases of the Nervous System）。 | |
| 症状 | 颤抖、肢体僵硬、运动迟缓、步态异常[1] |
| 并发症 | 失智、忧郁、焦虑[2] |
| 起病年龄 | 60岁以上[1][3] |
| 类型 | 突触核蛋白病[*]、疾病 |
| 病因 | 未知[4] |
| 风险因素 | 杀虫剂、头部外伤[4] |
| 诊断方法 | 根据症状[1] |
| 鉴别诊断 | 路易氏体痴呆、进行性上眼神经核麻痹症、本态性颤抖、抗精神病药使用[5] |
| 治疗 | 药物治疗、手术治疗[1] |
| 药物 | L-多巴、多巴胺受体激动剂[2] |
| 预后 | 预期寿命约15年[6] |
| 患病率 | 620万人（2015年）[6] |
| 死亡数 | 117,400人（2015年）[7] |
| 分类和外部资源 | |
| 医学专科 | 神经内科 |
| ICD-11 | 8A00.0 |
| ICD-9-CM | 332.0、332 |
| OMIM | 168600 |
| DiseasesDB | 9651 |
| MedlinePlus | 000755 |
| eMedicine | 1831191 |
| Orphanet | 2828 |
| “Parkinson's Disease”的各地常用名称 | |
|---|---|
| 中国大陆 | 帕金森病、震颤麻痹 |
| 台湾 | 帕金森氏症、巴金森氏症 |
| 港澳 | 柏金逊症 |
帕金森病（英语：Parkinson's disease，简称PD）是种影响中枢神经系统的慢性神经退化疾病，主要影响运动神经系统，症状通常随时间缓慢出现，早期最明显的症状为颤抖、肢体僵硬、运动功能减退和步态异常[1]，也可能有认知和行为问题；痴呆在病情严重的患者中相当常见，超过三分之一的病例也会发生重性抑郁障碍和焦虑症[2]。其它可能伴随的症状包括知觉、睡眠、情绪问题[1][2]。帕金森病带来的主要运动症状合称为帕金森综合征[4][8]。
帕金森病的成因目前还不清楚，但普遍认为和遗传与环境因子相关。家族中有帕金森病患者的人较可能得到此病，暴露于特定农药、曾有头部外伤者风险也比较高；但有吸烟习惯、常喝咖啡或茶者风险较低[4][9]。帕金森病主要的运动症状导因于中脑黑质细胞死亡，使患者相关脑区的多巴胺不足[1]。细胞死亡的原因目前了解很少，但已知和神经元蛋白质组成路易氏体的过程有关[4]。典型的帕金森病主要靠症状诊断，神经成像也能协助排除其他疾病的可能性[1]。
帕金森病目前无法治愈[1]，初期症状常用L-多巴治疗，当L-多巴效果降低后则配合使用多巴胺激动剂。随着病程恶化，神经元将持续流失，因此必须随之增加药物剂量，但药量刚增加时又会产生以不自主抽动为首的异动症副作用[2][10]。饮食计划和复健对症状改善有些许效果[11][12]。对于药物无效的严重患者，可以考虑神经外科的脑深层刺激手术，这种手术利用微电极放电以减少运动症状[1]。至于非运动相关症状的帕金森病（如以睡眠干扰或情绪问题为主的患者）治疗效果通常较差[4]。
2015年，全球约有620万人患有帕金森病，并造成11.7万人死亡[13][14][7]。帕金森病通常发生在60岁以上的老人，约有1%的老人罹患该病.[1][3]；男性较女性容易得到帕金森病[4]。若患者在小于50岁发病，则称为早发性帕金森病[15]。帕金森病确诊后的预期余命约为7－15年[2][6]。此病以英国医生詹姆斯·帕金森为名，他在1817年发表了《论震颤性麻痹》（An Essay on the Shaking Palsy）一书，书中首次详述了帕金森病的相关症状[16][17]，其生日4月11日也定为世界帕金森氏日，社群团体会在此日举行公众推广活动；郁金香则是帕金森病的象征符号[18]。一些著名患者的病情提高了大众对此病的关注，包括中华人民共和国领导人邓小平、演员迈克尔·J·福克斯、奥林匹克自行车手戴维斯·费尼和职业拳击手穆罕默德·阿里[19][20][21]。
分类
[编辑]帕金森综合征是一种运动综合征，为数种症状类似的运动障碍合称。定义上，症状必须有运动迟缓（自主性运动减退，或重复性动作的速率及灵活度下降，如自发性手指轻敲[22]），再加上一项以上的下列症状：铅管样强直（lead-pipe）、齿轮样强直（cogwheel）、静态颤抖，及姿态不稳等[23][24]，可根据成因分为以下四型：
帕金森病（Parkinson's disease）则是指原发性的帕金森综合征，意即它没有其余三者明确可识别的成因，同时也是最常见的一种帕金森综合征[26][27]。近年来发现数个基因与帕金森病有直接关联，这与原先以自发性疾病为准的定义产生冲突，因此一般也将和帕金森病病程类似的遗传性帕金森综合征纳入帕金森病，并用“家族性帕金森病”和“偶发性帕金森病”来区别遗传性和真正病因不明的帕金森综合征[28]。
帕金森病通常归类为运动性疾病，但它也会引起其他非运动性的症状，例如感觉障碍[29]、认知困难和睡眠障碍。帕金森附加综合征则是在原发性帕金森病的基础外还有其他附加症状，包括多重系统退化、进行性上眼神经核麻痹、大脑皮质基底核退化和路易氏体痴呆[26][30]。
就病理生理学而言，由于α-突触核蛋白以路易氏体的形式堆积，帕金森病被视为一种突触核蛋白病变，这和阿尔茨海默病当中Tau蛋白堆积形成的神经纤维纠缠截然不同。然而，突触核蛋白病和Tau蛋白病在临床上有重叠的地方，严重的帕金森病患者往往也会出现典型的阿尔茨海默病症状（失智），他们的脑内也常会发现神经纤维纠缠[31]。
路易氏体痴呆是另一种与帕金森病类似的突触核蛋白病变，这样的相似性在伴随有痴呆的帕金森病患者身上更为明显，然而这两种病的关系目前仍有待进一步研究厘清。它们可能视同两种分别的疾病，也可能视为一种疾病在不同面向的展现[32]。
症状
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帕金森病使患者产生运动症状和非运动症状，后者包括自主神经系统功能异常、神经精神疾患（包括情绪、认知、行为和思想改变）、感觉和睡眠障碍等。一些非运动症状常在诊断时就已经出现，甚至可能比运动症状更早发生。[25]
运动症状
[编辑]帕金森病有四种主要运动症状：颤抖、肢体僵硬、动作迟缓、姿态不稳[25]。
颤抖
[编辑]颤抖是最明显且最为人所知的症状，大约有30%的帕金森病病患在疾病刚开始时不会颤抖，但随着病程进展，多数病患会逐渐产生此症状。帕金森病的颤抖通常是静止性颤抖，也就是四肢在静止状态时抖动最明显，但睡觉或有意识移动四肢时症状却会消失。颤抖对四肢远端的影响较大，刚发病时通常只有一只手或一只脚有症状，但随后会扩及双手和双脚。帕金森病的颤抖频率介于4－6赫兹，常伴随有“搓药丸”的手部动作，也就是患者食指会不自主向大拇指靠拢，使两指相互绕圈圈[25][35]，就好像药师在做药丸一般[35]。
运动功能减退症
[编辑]运动功能减退症是帕金森病的另一个特征，患者动作变慢，且会影响从运动起始到执行的整个过程。患者无法做出连续动作或同步执行不同动作[25]。运动迟缓症（bradykinesia）属于运动功能减退症的一种，强调运动执行过程的动作缓慢，是帕金森病早期常见的症状[26]。患者最初会在执行日常生活的精细动作（如写字、缝纫或梳妆）时遇到困难[25]；临床评估则是令患者做出类似上述的动作来观察[26]。运动迟缓症造成的影响随动作种类和患者身心状态而异，影响程度受到患者活动力和情绪状态的影响，导致有些患者严重到无法走路，但有些患者却还能骑自行车。一般而言，帕金森病患者在治疗后能改善运动迟缓的症状[25][36]。
肢体僵硬
[编辑]肢体僵硬是由于患者肌张力增加，肌肉持续收缩，导致四肢移动困难。帕金森综合征造成的肢体僵硬可能是铅管型僵硬（阻力固定）或齿轮型僵硬（阻力不固定但具规则性）[25][26][37][38]，齿轮型僵硬可能是颤抖结合肌张力增加造成的[39]。肢体僵硬也可能和关节痛有关，患者初期常会有此种症状[25]。帕金森病早期患者的肢体僵硬常是不对称的，且好发于颈部和肩膀，随后扩及颜面和四肢，最后随病程进展蔓延到全身，使患者逐渐失去运动能力[40]。
姿态不稳
[编辑]姿态不稳是帕金森病晚期的典型症状，患者因丧失平衡感而经常跌倒[41]，并常因此骨折。疾病初期通常不会有姿态不稳的现象，年轻患者尤其如此[26]。高达40%的患者曾因姿态不稳跌倒，10%更是每周都跌倒至少一次，跌倒的次数和病情严重程度有关[25]。
不宁腿综合征
[编辑]不宁腿综合征(RLS)是一种常见的运动障碍，主要指小腿深部休息时，小腿出现无法忍受的不适，包括小腿剧烈的疼痛、异常感觉等。不宁腿综合征(RLS)在帕金森病患者中常见，其发病率可达8%~34% [42]，它通过干扰睡眠和睡眠维持来影响患者的睡眠品质。其发病机制可能与多巴胺能系统障碍、基因变异、铁代谢异常等方面相关。众所周知，PD的一个重要病因是由于帕金森病患者黑质中DA的变性和死亡，而多巴胺传播与RLS的发生密切相关，因此多巴胺药物常可用于治疗RLS [43]。LRRK2基因突变(PARK8)是遗传性帕金森病(PD)的常见原因，在A. De Rosa的研究中观察到一名患有遗传性帕金森病合并RLS的77岁女性患者，其LRRK2基因中携带了一个杂合子G2019S突变，虽然这种情况可能是偶然的，但不能排除RLS可能是PARK8表型表现 [44]。据研究报道，在一些PD合并的RLS (PD-RLS)患者中运动症状和一些非运动症状常更严重，其原因可能与外周和中枢系统中的代谢功能障碍引起的缺铁相关。铁是酪氨酸羟化酶的重要辅助因子，酪氨酸羟化酶是一种限速酶，影响体内多巴胺的合成。当人体缺铁时，能通过降低大脑DA和5-HT引起PD-RLS [45]。值得注意的是，便秘和嗅觉丧失频率较高的PD女性患者中更容易发生RLS，其发病机制还不明[46]。临床工作中，帕金森病患者中很大一部分RLS病例不是“经典”RLS，而是一些不典型的腿部不适表现，且在PD晚期RLS的高发病率很大部分原因是不恰当应用DA受体激动剂引起，因此，医务工作者应当学会加以识别RLS并调整帕金森的用药。
其他运动障碍
[编辑]帕金森病其他的运动征象还包括姿态、说话与吞咽异常。患者为避免跌倒可能会产生慌张步态（走路时加速步伐且姿体前屈）[25]；他们也可能发声困难[47]、面具脸或写字越来越小，患者可能产生各种运动问题[25]。
神经性精神疾患
[编辑]帕金森病可能导致轻度到重度的神经性精神疾患，包括言语、认知、情绪、行为和思考混乱[25]。
认知混乱
[编辑]疾病早期就可能有认知混乱的现象，有时候甚至在诊断出帕金森病前就会有此类症状，且盛行率随得病时间增加[25][48]。帕金森病患者最常见的认知缺陷问题为执行困难，这将使患者在计划、认知弹性、抽象思考、规则理解、做出适当行为、工作记忆、专注力等方面都受到影响；其他认知困难症状还包括注意力涣散、时间感受和估计不准确、认知处理缓慢等问题。患者的记忆力会受到影响，尤其难以回忆先前学习的讯息；然而，若提供线索辅助患者回忆则能改善相关的症状。失去空间感是另一种可能的症状，检验中会要求患者辨识脸部表情和画线的方向来判断患者是否有此类障碍[48][49]。
痴呆
[编辑]帕金森病患者患痴呆的风险约为一般人的2－6倍[25]，且发生率随得病时间增加。痴呆使患者和照护者的生活品质降低，同时使患者死亡率增高，并有更大的机会需要住进疗养院[48]。
情绪障碍
[编辑]相较于一般人，没有认知障碍的帕金森病患者较容易有行为和情绪障碍，且这些患者通常没有痴呆。最常见的情绪障碍有忧郁、冷漠和焦虑[25]。然而，帕金森病患者常会有痴呆、脸部表情减少、运动功能减退、冷漠和发声困难等症状，这使得要诊断出情绪障碍变得更加复杂[50]。帕金森病患者也可能会有药物滥用和成瘾、狂食症、性欲亢进或赌博成瘾等冲动控制行为，这些行为可能和治疗使用的药物有关[25][51]。约4%的帕金森病病患有幻觉或妄想等思觉失调症状，一般认为这些精神症状是治疗过程中多巴胺过量造成的结果，因此得病越久或服用越多L-多巴的患者也越容易有这些症状[52][53]。
睡眠障碍
[编辑]睡眠障碍也是一种可能的帕金森病症状，治疗用的药物可能会恶化相关问题。患者会有嗜睡、快速动眼期中断、失眠等现象[25]，一份系统综述报告显示13.0%服用多巴胺药物的帕金森病患者都有睡眠问题[54]。
日间过度思睡
[编辑]日间过度思睡(ESD)是指患者日间清醒时没有先兆的突然入睡 [55]。目前，日间过度思睡(ESD)发病机制尚未明确，可能与上行网状系统破坏有关 [56]。据研究报道，约有50% 帕金森病患者受ESD的影响，男性常见、抑郁者常见 [57]。在某些情况下，ESD对患者日常生活的影响甚至比PD运动症状还要大。ESD的病因有很多，药物使用不当是一个重要的原因，在治疗PD的过程中，多巴胺(DR)激动剂作为一种治疗方案常被使用，但许多DR激动剂在临床实验中都有表现出EDS反应 [58]，如果患者经常驾驶汽车，使用这种药物就会变得危险，在M. Gallazzi的实验中表明司来吉兰可以作为治疗患者ESD的附加疗法 [59]。PD是一种慢性疾病，随着疾病持续时间的延长，很大比例的患者发展为EDS，但一些危险因素是可以改变的，我们可以通过早期识别ESD，适当的对其进行监测干预，以期改善患者生活质量并降低伤害风险。
快速动眼睡眠行为障碍
[编辑]快速动眼睡眠期行为障碍(RBD)是一种与快动眼睡眠(REM)相关的异常睡眠行为。这是一种以梦境相关为特征的睡眠模式。RBD患者睡眠中通常伴随恐惧和暴力，同时在REM期可有肌肉张力丧失和快速肌肉抽搐 [60]。一项meta分析提示，与无RBD的帕金森病患者相比，确诊RBD的帕金森病患者失眠发生率高，这可能是由于夜间异常睡眠行为所导致[61] 。事实上，不仅仅是RBD患者有夜间做梦行为(DEBs)，患有严重阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)、创伤后应激障碍，NREM睡眠引起的梦游症的患者也可能表现类似做梦的现象。因此，为了区分这些情况，详细的病史采集和多导睡眠监测对于诊断RBD至关重要[62]。RBD可作为神经退行性疾病的早期标志物已被证实，约18%~52%的患者在PD发病之前可出现RBD，因此常被认为是PD的前驱症状之一。据N. Jozwiak研究报道，与没有RBD的帕金森病患者对比，患有RBD的帕金森病患者的轻度认知障碍(MCI)诊断频率几乎高出三倍 [63]。目前来说，治疗RBD公认有效药物包括氯硝西泮、褪黑素、普拉克索，其中氯硝西泮被认为是帕金森病(PD)中快速眼动睡眠相关行为障碍(RBD)的一线治疗方法 [64]。目前对于RBD患者诊断存在争议，在今后的工作中，我们可以通过不断的讨论为RBD制定更统一的诊断标准，以帮助临床工作者更好地对RBD进行诊断。
其他症状
[编辑]自主神经系统的改变可能会导致姿势性低血压、油性皮肤、多汗、尿失禁和性功能障碍[25]。患者也可能会严重便秘和肠胃蠕动异常，造成患者极度不舒服并危害健康[11]。帕金森病也和部分眼疾和视力异常有关，包括眨眼频率降低、干眼症、追视障碍、跳视（双眼受自主神经影响而往同方向跳动）、无法向上凝视、视力模糊和复视[25][65]。感官问题则可能表现在失去嗅觉、失去痛觉和感觉异常（皮肤刺痛和麻木）。上述所有自主神经和感官症状在确诊前一年就可能发生[25]。
病因
[编辑]多数帕金森病患者病因不明，只有小部分可归因于遗传因子[66]。专家普遍比较认可的是说法是PD发病不是单因子引起，而是多种因子共同参与，包括环境因子、年龄因子、遗传因子等 [67]，其他风险因子也可能和帕金森病有关，但因果关系还未证实[68][69]。
年龄因子
[编辑]高龄是帕金森病(PD)的一个重要的危险因素，随着年龄的增加，人体中DA神经元会持续丢失。据报道，每增长10岁，人体内DA丢失约15%左右[70]。随着人体DA持续的丢失，非运动症状会表现的显著[71]，包括认知障碍、焦虑抑郁，睡眠困难等。Camilla Fardell等人的研究发现年龄和疾病的持续时间都与PD的临床进展相关，但比起疾病持续的时间，年龄是预测患者预后更重要的因素[71]。随着年龄的增长，人体自身的免疫功能会发生退变。因此，相较于年轻人，老年人群在面对外界病原体侵袭时，更容易引起氧化应激的发生，一旦发生氧化应激则会导致体内氧自由基ROS过度积累，遂及可对氧化代谢非常敏感的脑组织造成影响，引发氧化损伤，最终诱发DA神经元调亡。这一过程可能与老年人群体血脑屏障(blood-brain barrier, BBB)完整性的破坏有关 [72]。S100B在中枢神经系统中广泛表达，具有调节钙稳态、抑制炎症的功能。Sasivimol Virameteekul [71] 研究证明，年龄的增长会使人体内S100B表达含量下降，导致老年人群体更容易受到细菌的侵袭。虽然，年龄的增长与PD的发生发展有着密切的关系，但并没有研究能够直接证明年龄是PD发生的病因，它更多像是一个诱发的因素。因此，在未来的研究中我们可以进一步探究年龄与PD发生发展相关的机制。
环境因子
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一些环境因子可能会增加罹患帕金森病的风险，包括农药、头部创伤、务农或生活在乡间[68][69]。郊外的环境和饮用水较有可能暴露于杀虫剂，因此间接影响人们的罹病风险[73][74]。
和帕金森病相关的物质包括杀虫剂、毒死蜱、有机氯化物[75]、农药（如鱼藤酮和百草枯）和除草剂（如橙剂和福美锌）[73][74][76][77][77]。由于重金属可能会累积在中脑黑质，因此也存疑为风险因子，但目前研究并无定论[73]。 多种环境的暴露(包括有机氯杀虫剂的使用、情绪的调控不佳、过度的使用B受体阻滞剂、严重的头颅赏花以及长期生活在汞、铅、锰、铜、铁、铝、铋、铊和锌暴露的人群 [78])是可视为与PD发病相关的危险因素
遗传因子
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传统上认为帕金森病不是遗传性疾病，但15%的病患都有一级亲属（包括父母、子女和手足）以内的亲属罹患帕金森病[79][80]。已知至少5%的帕金森病是由一或数个特定基因突变造成[81]。
目前已证实特定的基因突变会造成帕金森病，这些基因编码的蛋白质包括α-突触核蛋白（SNCA）、帕金蛋白（PRKN）、PARK8（LRRK2，又称震颤素）、PTEN诱导激酶（PINK1）、DJ-1和ATP13A2[28][81]。除了LRRK2之外，拥有这些突变的人通常都会罹患帕金森病；而LRRK2突变只会造成小部分人得病[28]。SNCA和LRRK2是目前研究最深入的帕金森病相关基因，SNCA、LRRK2和葡糖脑苷脂（GBA）突变会增加罹患偶发性帕金森病的风险；GBA突变则会造成高雪氏病[81]。研究人员利用全基因组关联分析搜索偶发性帕金森病中外显率很低的突变等位基因，目前已经获得了许多正面结果[82]。
由于α-突触核蛋白是路易氏体的成分，因此SNCA基因对帕金森病很重要[81]。α-突触核蛋白可诱发ATM基因突变，而ATM基因又是修复DNA损伤的重要激酶[83]。α-突触核蛋白还具有活化非同源性末端接合DNA修复的功能，若沉积形成路易氏体则会降低其DNA修复的能力，可能与帕金森病的脑细胞死亡相关[83]。
家族性帕金森病患者的SCNA基因可能发生错义突变（单核苷酸改变造成氨基酸改变）、二重复或三重复；错意突变很少见；但约有2%的家族性帕金森病病患是基因重复造成的。一些帕金森病带原者身上也能发现SNCA基因突变，但由于外显度不足或年龄未到而未发病[81]。家族性帕金森氏症密切相关的19个基因突变可能会引起DA神经元的损伤，其机制可能与线粒体功能障碍、氧化应激、蛋白质聚集、自噬受损和神经炎症有关 [8]。
LRRK2基因编码的蛋白质称为震颤素，由于这个基因最先在英格兰和北西班牙的家族中发现，因此其英文名称“dardarin”来自巴斯克语的“颤抖”。LRRK2基因突变是家族性及偶发性帕金森病最常见的已知成因，占了有家族遗传史患者的5%和偶发性患者的3%[28][81]，其突变的类型很多，但目前只有少数证实会致病[81]。
部分帕金森病相关基因参与溶体的消化功能，因此有研究推测帕金森病可能和溶体失能有关，这将使细胞无法分解α-突触核蛋白[84]。
病理学
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解剖学
[编辑]帕金森病的主要病理变化发生在中脑黑质腹侧的致密部。该区含有大量多巴胺神经元，并传讯给大脑基底核[85]。本疾病的患者致密部神经元大量死亡，有的甚至丧失高达70%的神经元[28]。
一般来说，正常人的蓝斑核及黑质颜色较深，因为该区的细胞会产生神经黑色素。而帕金森病患者的蓝斑核及黑质会因神经元大量死亡而显得较淡。微观病例变化则可观察到黑质的神经元数量减少，并在残余细胞中存有路易氏体；同时，星状细胞会伴随着神经元一起死亡，微胶细胞则会活化以清除细胞残骸。其中路易氏体为帕金森病最具鉴别性的病理特征[86]。
病理生理学
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B：图中的定位点显示出早期帕金森病患者脑部体积明显减少，该份研究比较帕金森病患者和非患者的神经学影像，归纳出脑干损伤可能是帕金森病最早能诊断出的神经病变。[87]
帕金森病的主要症状大多肇因于黑质致密部的多巴胺性神经元退化[85]。
大脑基底核与外界联系的路径大致依其投射位置可分为五条，分别为动作回路、动眼回路、联合皮质回路、边缘系统回路和眼眶额叶皮质回路。由于帕金森病会影响基底核上游讯息的传递，因此前述的所有回路都会受到波及，使得帕金森病患者会出现动作、注意力和学习上的障碍。目前该疾病对运动回路的影响研究得最为透澈[85]。
1980年，运动回路的理论雏形以及该回路与帕金森病的关联性提出，对当时的科学界带来极大的影响。虽然事后发现该模型无法解释某些现象，因此做了一些修正。在这个模型中，基底核负责抑制运动系统，以避免其于不适当的时机活化。当大脑确定要做某个动作时，基底核会减少抑制信号，使动作能顺利执行。而多巴胺可以抑制来自基底核的抑制讯息，因此多巴胺浓度高时能促使运动指令顺利发生，多巴胺浓度低时运动指令就会受到基底核的抑制。帕金森病患者的中枢神经多巴胺浓度较低，因而造成运动功能减退。基于此种理论，药物治疗上常会选用提升多巴胺浓度的药品，但这样的结果也常导致运动系统在不恰当的时机活化，造成身体产生不自主的运动[85]。
脑神经元死亡
[编辑]帕金森病造成多巴胺神经元死亡的原因目前仍未有定论[88]。有理论认为是因为患者的α-突触核蛋白累积，并与泛素结合，导致细胞破坏，这些不易溶的蛋白质便沉积于细胞体内，形成路易氏体[28][89]。根据布拉克分期，路易氏体会先出现于嗅球、延髓和桥脑被盖区，此阶段的患者尚未有明显症状。随着疾病进展，路易氏体会出现于中脑黑质区以及前脑基部，最后出现于新皮质，这也是患者主要受创的脑区[28]。然而，也有人认为路易氏体未必会导致细胞死亡，甚至有可能是一种保护性的蛋白质[88][89]。路易氏体也普遍存在痴呆患者的大脑皮质，但神经纤维纠缠和老年斑等阿兹海默症的特色只会在失智的患者中出现[86]。
蛋白酶体失能、溶体失能以及线粒体活性降低也是造成细胞死亡的机制[88]。中脑黑质细胞的离子堆积常伴随蛋白质包涵体一起出现，这可能和氧化压力、蛋白质凝集和神经细胞死亡有关，但确切机制仍未明了[90]。
诊断
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帕金森病的诊断仰赖病史和神经学检查，目前没有检验方法能有效确认帕金森病，但脑部造影有时能排除其他症状相似的疾病。患者服用L-多巴后运动症状的改善能帮助医师确认病患罹患的确实是帕金森病。验尸时若能在中脑找到路易氏体，则能证明该患者生前罹患帕金森病。随着病程进展，有时疾病自然会出现不是帕金森病的症状，医师便能排除帕金森病的可能，因此一些权威指引建议医师必须定期重新检视帕金森病病患的诊断结果[25][91]。
其他一些疾病可能会间接造成帕金森综合征，包括阿兹海默症、多重大脑梗死和药物诱导[91]。帕金森附加综合征（如进行性上眼神经核麻痹和多重系统退化）则必须透过鉴别诊断排除。抗帕金森药物对帕金森附加综合征通常较无效[25]，若患者有病程较快、早期认知困难、姿态不稳、轻度颤抖或两侧同时产生症状，代表他可能罹患帕金森附加综合征，而非单纯的帕金森病[92]。遗传性的帕金森综合征通常会归类为帕金森病，但家族性帕金森病和家族性帕金森综合征这两个词汇都能用来表示此类疾患。[26]
医学机构订定了帕金森病的诊断条件，以将此流程简化和标准化，这在疾病早期尤其有用。其中最广为人知的为英国帕金森病协会的大脑银行和和美国国家神经疾病及中风研究中心。大脑银行定义动作迟缓为帕金森病患者的诊断要件，且同时要有肢体僵硬、静止性颤抖或姿态不稳中至少其中一种症状，并排除其他疾病的可能；随着病程进展，患者的症状还必须有下列特色：包括由单侧发作、静止性颤抖、疾病随时间进展、运动症状不对称、至少五年内对L-多巴治疗有反应、临床病程至少十年、服用过多L-多巴后会造成运动困难等。根据病理解剖的评估，上述诊断条件的准确性约75－90%，神经内科医师等专家做出的诊断则有更高的准确率[25]。
帕金森病患者脑部的计算机断层成像（CT）和核磁共振成像（MRI）常看起来与正常者无异，但这些技术能用来排除其他可能造成帕金森综合征的间接原因，例如基底核肿瘤、血管病变和脑水肿。有报告指出扩散磁振造影（一种核磁共振成像技术）有助于辨别典型和非典型帕金森综合征，但其确切的诊断力仍在研究中。基底核的多巴胺功能可以透过正子发射计算机断层成像（PET）和单光子发射计算机断层成像（SPECT）等放射显影技术量测，例如SPECT所使用的碘氟潘（碘-123）（商品名DaTSCAN）和碘苯托烷（Dopascan），以及PET所使用的氟代脱氧葡萄糖[93]和DTBZ[94]。基底核的多巴胺活性降低也能协助诊断帕金森病。[93]
预防
[编辑]中年人运动有助于减少往后得到帕金森病的风险[12]。喝较多咖啡因饮料的人得病风险明显较低，咖啡因似乎在其中扮演保护性的作用[95]。虽然吸烟会造成负面的健康效应、降低寿命和生活品质，但或许能减少罹患帕金森病的风险[73]，其中的机制还不明了，但可能和尼古丁刺激多巴胺的功能有关[73][96]；另外烟中也含有一些能作为单胺氧化酶抑制剂（MAO）的化合物，这或许也是造成此种效应的原因[97][97]。
维生素C、D等抗氧化剂被认为能保护脑细胞免于罹患帕金森病，但研究并没有得到正面的结论。脂肪和脂肪酸相关的研究同样也缺乏一致的结论，有些研究显示它们有保护作用、能减低罹病风险；但有些显示没有效果。此外，目前研究初步显示雌激素和非甾体抗炎药也可能有保护性作用[73]。
治疗
[编辑]目前尚未发展出能完全治愈帕金森病的方法，但有一些药物、手术和跨领域整合治疗能缓解症状。治疗运动症状的药物有L-多巴、多巴胺受体激动剂和单胺氧化酶抑制剂等。至于要选用哪一种药物，则须视疾病的状态而定。一般而言，症状初期会用前述的后两类药物治疗，以避免L-多巴相关的副作用。到了症状后期症状较强时，才会开始使用L-多巴。此时期需注意剂量波动对于患者的伤害，增减剂量需在医师处方下才能执行[10]。当药物治疗已无法控制症状时，则可以考虑使用脑深层刺激手术[98]。到疾病末期，则建议进入安宁疗护，以维持病患的生活品质[99]。
L-多巴
[编辑]L-多巴（Levodopa）是近30年使用最为广泛的药物。本品会于多巴胺性神经元中，透过芳香族L-氨基酸脱羧酶转化为多巴胺，借此暂时缓解疾病的运动症状[10]。
然而，大约只有5-10%的L-多巴会穿透血脑障蔽，残余的药物则会代谢为多巴胺，造成包含恶心、异动症和关节僵硬等副作用。因此本品一般会与卡比多巴（carbidopa）或芐丝肼（benserazide）等多巴脱羧酶抑制剂药物合并使用，以抑制周边组织产生多巴胺，达到提升生物利用度及减少副作用的效果[10]。现有药厂生产复方药剂将卡比多巴和L-多巴或芐丝肼和L-多巴制成复方药剂。L-多巴具成瘾性，可能造成某些特有的重复行为，此类药物性症状称为多巴胺失调综合征[51]。
L-多巴在体内容易由儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT）降解，因此本品可与COMT抑制剂托卡朋合并使用以维持药效。然而COMT抑制剂具有肝毒性，因此在使用上必须注意，另也可选用肝毒性较小的恩他卡朋替代。目前核准的药物有托卡朋或恩他卡朋的单品，也有含L-多巴及卡比多巴的复方药剂[10]。
另外，用药时的剂量波动会对患者生活造成严重影响。患者刚用药时，体内剂量较高，因此患者的症状较和缓，此时称为“通电状态”（"on" state）；反之，在药效降低后，患者的运动性症状又会出现，此时称为“断电状态”（"off" state）。过高剂量的L-多巴会使患者产生异动症，无限制提高药物剂量并非将药物浓度控制于“通电状态”的方法。因此须以其他方法延长药物在体内滞留的时间，方法包含合并使用多巴胺受体激动剂及MAO-B受体抑制剂。以往医师会借由暂时停用L-多巴以减少运动性症状，但该作法可能导致抗精神病药物恶性综合征等致命性的副作用，所以现在已不再使用。目前有厂商发展出静脉内及肠道内的缓释技术，让L-多巴稳定缓慢释放。研究显示缓释剂比起传统剂型能有效减少异动症的情形[10][100]。大多数患者终身必须服用L-多巴，且一般日后皆会遇到本品的运动性副作用[10]。
多巴胺受体激动剂
[编辑]除了L-多巴之外，还有数种多巴胺受体激动剂也能与突触后的多巴胺受体结合，借此达到治疗的效果。此类药品最初应用于改善患者使用L-多巴后的副作用，现在则大多用于延缓初期运动性症状的治疗[10][101]，症状后期使用本品则能改善“断电状态”（"off" state）的症状[10]。属于多巴胺受体激动剂的药物包含溴隐亭、培高利特、普拉克索、力必平、过乳降、阿朴吗啡和麦角乙脲[102]。
多巴胺受体激动剂可能造成或重或轻的副作用，包含昏睡、幻觉、失眠、恶心和便秘等。有些患者即使剂量极轻也会产生副作用，此时建议医生考虑更换药品。多巴胺受体激动剂可以延缓运动性症状的产生，虽药效不如L-多巴那样强[10]，但足以控制初期症状。此类药物价格一般较L-多巴为高。年轻患者服用本类药物通常较少产生异动症，副作用会随年龄越大而增加。本类药物通常用于治疗初期症状，以延缓L-多巴的使用[26]。它产生的冲动控制障碍较L-多巴强，患者可能会出现病态性的暴食、性冲动、赌博和购物等现象[51]。
阿朴吗啡可用于减缓病程晚期的断电状态症状及异动症现象，能选用的给药途径包括间歇性注射和皮下持续输注[10]。由于意识混乱和幻觉等副作用相当常见，接受阿朴吗啡治疗的病患状况必须严密监控[10]。麦角乙脲和罗替戈汀是两种借由皮肤贴片给药的多巴胺激动剂，它们不仅对早期患者很有用，也可能可以控制严重患者断电状态下的病情[100]。
单胺氧化酶抑制剂
[编辑]单胺氧化酶抑制剂包括有沙芬酰胺、希利治林和雷沙吉兰，此类药品能借由抑制单胺氧化酶B（MAO-B）增加基底核的多巴胺含量，多巴胺神经元分泌的MAO-B会降解多巴胺，因此MAO-B活性降低将能使纹状体（基底核的一部分）L-多巴含量增加。就如同多巴胺受体激动剂一样，单用单胺氧化酶抑制剂治疗患者能改善运动症状，并延迟早期患者需要服用L-多巴的时间，但它比多巴胺受体激动剂有更多副作用，且效果也不如L-多巴。虽然有研究指出单胺氧化酶抑制剂能减少严重患者的病情在“断电”（"off" state）和“通电”（"on" state）状态之间波动，但针对较晚期患者的单胺氧化酶抑制剂研究却不多。目前一项初步结果显示希利治林和L-多巴复方可能会导致死亡率增加，但还有待进一步证实[10]。
其他药物
[编辑]其他药物如金刚烷胺和抗胆碱剂在治疗运动症状方面可能有用，然而相关的研究证据品质不佳，因此不是治疗的首选[10]。除了运动症状之外，帕金森病也常伴随多样的症状，许多药物因此用来解决这些问题，例如喹硫平用来治疗精神疾患；胆碱酯酶抑制剂能治疗失智；莫达非尼则用来治疗日间嗜睡[103][104]。2010的一项后设分析研究发现非类固醇消炎止痛药（除了阿司匹林）使用者的帕金森病发生率比一般人少15%，长期使用者降低的比率更多[105]。
手术
[编辑]
使用手术治疗运动症状一度很常见，但自从L-多巴发现后，接受手术的患者大幅减少。过去数十年来的研究使外科技术进步良多，于是较严重且药物治疗无效的患者又重新将手术列入考量。帕金森病的手术可分为两大类：烧灼术和脑深层刺激手术（DBS），手术的目标包括丘脑、苍白球或丘脑下核[106]。脑深层刺激手术于1980年代由阿里姆·路易斯·本纳比等人发展出来，是目前最常使用的手术治疗方式，手术将一个神经刺激器置入脑中，刺激器再以电冲动刺激特定脑区。一般会推荐运动症状时好时坏而呈反复波动的病人接受脑深层刺激手术，对于药物控制不佳或无法接受药物的颤抖病人也很适合，只要他们没有严重的精神问题[98]。另一种较少见的手术方式是破坏特定的区域以压制皮质下区的过度表现，例如苍白球切除术就是将苍白球破坏以舒缓运动困难[106]。
复健
[编辑]医师通常会建议帕金森病患者执行运动计划[12]，部分证据指出说话或运动问题能透过复健改善，虽然这方面的研究不多且品质不齐[107][108]。规律的体能锻炼有益于患者维持或改善运动能力、灵活度、力气、行走速度和生活品质，体能锻炼也可以搭配物理治疗[108]。有证据显示在物理治疗师的指导下，患者的运动症状、情绪知能、日常活动和生活品质能比自行在家训练者有更显著的改善[109]。对想改善动作灵活度的肢体僵硬患者来说，一般的放松技巧（如轻微摆动肢体）就能减少肌肉过度紧张，其他促进肌肉放松的技巧还包括缓慢的旋转四肢或躯干、节律启动、腹式呼吸和冥想[110]。至于如运动减缓、曳步、走路时手不摆动等步姿问题则有多种策略能改善患者的运动功能和安全性，此类的复健计划着重但不限于改善患者的步型速度、下肢支撑、跨步距离和肢体摆动，具体策略包括使用辅助器材（如北欧式健走或踏步机训练）、口语（手法、听觉或视觉）引导、运动（踏步或PNF伸展）和环境改造[111]。伸展运动有助于改善原发性肌无力以及轻中度帕金森病患者的动作和力量。报告显示，患者的肌力和服药时间有明显的相关性。因此，帕金森病患者应在服药后45分钟至一个小时左右身体状态最好的时候运动[112]。此外，由于较严重的帕金森氏患者躯体前弯且呼吸系统失能，腹式深呼吸运动有助于强化胸腔壁的运动能力和肺活量[113]。运动也有助于改善便秘问题[11]。
在言语治疗方面，最常用的方法之一为李·西弗曼语音治疗（LVST）[107][114]，此类治疗对于患者的口语表达有所帮助。作业治疗方面则是以改善患者健康及生活品质为目标，协助患者恢复最大量的日常生活活动。虽然有文献指出作业治疗可以改善运动技巧，并有助于提升患者在治疗期间的生活品质，但有关作业治疗对于帕金森病患者的效果研究很少，且品质大多不佳[107][115]。
缓和医疗
[编辑]缓和医疗是给严重疾病患者的特殊医疗照护，当中也包括了帕金森病。缓和医疗以提升患者和其家属的生活品质为目的，透过各种方式让患者能免于疾病所带来的症状、痛苦和压力[116]。由于帕金森病无法治愈，所有医疗行为的目标都是要减缓病程并改善患者生活品质，因此这些治疗本身就有缓和医疗的意味[117]。
帕金森病患者应及早接受缓和医疗，而非等恶化后才治疗[118][119]。缓和治疗师能协助患者减轻身体症状和情绪方面的问题，包括身体功能低落而导致失业、忧郁、恐惧或存在意义上的担忧[118][119][120]。
给予情绪支持的同时，缓和医疗也担负着向患者和家属说明治疗目标的任务。随着病程进展，帕金森病的患者可能会面临困难的抉择，例如是否插鼻胃管、非侵袭性正压呼吸器或执行气切，或是要不要做心肺复苏术，以及何时该进安宁病房[117]。缓和医疗团队能够协助回答这些问题，并在复杂的医疗资讯和情绪问题间给予患者指引，帮助患者做出最佳的选择[119][121]。
其他治疗
[编辑]控制消化系统的神经和肌肉也可能受到帕金森病的影响，导致便秘和胃轻瘫（即胃下垂，指食物停留在胃内较长时间）。借由定期营养评估制订均衡的饮食能避免患者体重减少，并使肠胃道功能减退造成的影响降到最低。当疾病更形严重后，也可能出现吞咽困难的症状，在用餐时添加增稠剂并把身体挺直或许有助于进食，同时能减少噎到的风险。对于更严重的患者可能会采用胃造口术，直接将食物送到患者的胃中[11]。
L-多巴和蛋白质使用同一套运输系统穿越肠壁和血脑障壁，因此会彼此竞争，当两者同时出现时，便会减少药物的效用。因此，服用L-多巴的患者不应该摄取高蛋白饮食，较推荐的饮食种类则是地中海饮食。在疾病较为严重的时候，基于相同的原因，也会建议患者摄取低蛋白饮食。为了减少蛋白质造成的交互作用，患者必须在餐前30分钟服用L-多巴。同时，给帕金森病患者的处方也会限制患者早餐和午餐的蛋白质摄取，让蛋白质尽量在晚上吸收[11]。
重复性经颅磁刺激术（rTMS）能暂时改善L-多巴造成的运动困难[122]，但其效用仍在研究当中[123]，近期也有研究显示rTMS没有效果[124]。数种营养素被认为有治疗潜力，但目前仍无证据显示维生素或其他食品添加剂能改善症状[125]。此外，目前也无证据证明针灸、气功或太极拳对疾病的进程或症状有任何效果，太极拳是否能改善患者的平衡或运动能力仍有待进一步的研究[126][127][128]。蚕豆和刺毛黧豆是帕金森病患者补充L-多巴的天然来源，虽然它们在临床试验当中已经展现出了一定的效果[129]，但摄取此类食物也有对应的风险，如产生抗精神药物恶性综合征等可能危及生命的副作用[130][131]。
预后
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| 无资料 < 5 5–12.5 12.5–20 20–27.5 27.5–35 35–42.5 | 42.5–50 50–57.5 57.5–65 65–72.5 72.5–80 > 80 |
统一帕金森病评定量表（UPDRS）是最常用来评估帕金森病严重程度的方法[132]，但由于此量表有较不重视运动以外症状的限制[133]，因此现在更倾向使用由此量表改良过的MDS-UPDRS[134]。宏恩亚尔分级表则是一种较旧的评估方法（最初于1967年发表），它将帕金森病的进程分为五个阶段[135]。
若没有接受治疗，患者的运动症状在早期进展得很快，但后来则会趋缓。一般患者在发病八年后会失去独立步行的能力，并需卧病在床。虽然现在不太容易找到没有接受过治疗的人，医疗已经改善了运动综合征的预后，但与此同时，长期使用L-多巴造成的副作用也导致一些病患出现运动障碍。使用L-多巴的人，从症状开始出现到需要高度依赖照护的时间可能超过15年。目前还是难以预测单一病例的疾病进程[136]，年龄是预测帕金森病进程最好的指标；在诊断出帕金森病时运动症状较轻微的病患，之后的功能减退也会比较少；认知功能障碍则在70岁以上才发病的老人中较为普遍[88]。
由于现在的治疗已经大幅改善运动问题，目前疾病造成的障碍大多显现在运动以外的症状[88]。然而，疾病的进程与功能减退程度呈非线性关系，患者的症状一开始通常是运动症状，随着疾病进展，药物疗效较差的运动症状和药物导致的并发症会更加明显，前者包括吞咽、言语困难和步态不稳等平衡性问题；后者则常发生在使用L-多巴的患者，使用L-多巴超过五年的患者有一半以上会产生并发症。发病十年后，大多数的帕金森病患者最终会出现自律神经疾患、睡眠障碍、认知功能减退等问题[136]，这些症状（尤其是认知功能减退）是造成患者残障的主因[88][136]。
帕金森病患者的预期寿命较一般人短，死亡率大约是其他人的两倍，造成患者死亡的风险因子包括认知功能减退和失智、吞咽障碍、老年发病和较严重的疾病状态。另一方面，以颤抖为主要症状的患者较肢体僵硬为主的患者有更高的存活率。帕金森病患者因吸入性肺炎导致死亡的几率也大约是健康人的两倍。[136]
1990年时，帕金森病造成约44,000名患者死亡；到了2013年，死亡人数则成长到103,000人，这段时间，死亡率由每十万人1.5例增加到了1.8例[14]。
流行病学
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遗传帕金森病为继阿尔茨海默病之后，第二常见的神经退行性疾病。全球罹患帕金森病的患者约有700万人，其中美国就占了约100万人[41][73]。在工业化国家中，本疾病的盛行率约为0.3%，且患者主要集中于高龄人口。60岁以上每增加一岁，盛行率便提高1%；80岁以上则每增加一岁就增加4%[73]。帕金森病的平均发病年龄约为60岁，但有5–10%患者属于早发型帕金森病（young onset PD，YOPD），此类患者会在20至50岁间发病[26]。有研究显示帕金森病在非裔及亚裔的盛行率较低，但此结果仍有争议。也有研究认为男性的罹病率较女性高，但有些研究不支持这个结果。帕金森病的发生率约介于每年每十万人8至18人之间[73]。
许多危险因子与保护因子都已发现，有些与目前推测的致病机转有关，无论如何，目前还没有任何一个因子与临床反应的关联性获得证实。虽然有数项研究试图阐明帕金森病与某些因子之间的关系，然而研究设计上多有瑕疵，且有些结果互相抵触。目前结果一致性最高的两项因子分别是暴露于杀虫剂会提升风险，而吸烟则会减低风险[73]。
历史
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早在远古时代就有相关文献纪载类似帕金森病的症状。印度医书《阿育吠陀》中，有纪录一种名为“坎帕吠陀”（kampavata）的疾病，就描述了类似帕金森病的症状，包含颤抖及运动困难等[137]。书中还提到可用刺毛黧豆治疗，后续研究发现其植物体内含有L-多巴的成分[129]。
其他文献，如古埃及草纸文献、中国最古老的医书《黄帝内经》、《圣经》和盖伦的著作都有描述类似的症状[138][139]。但自盖伦之后则未见类似的症状纪录[138]，直到17至18世纪开始，西尔维斯、高比乌斯、亨特及肖梅尔等人才又纪录了该疾病的相关资讯[138][140][141]。
1817年，英国医师詹姆斯·帕金森在其论文《论震颤性麻痹》（An Essay on the Shaking Palsy）中纪录了六个震颤性麻痹的病例[18]。帕金森在文中描述了帕金森病的典型症状，包含静止性颤抖、步态及姿势异常、肢体僵硬、肌力退化等等，并记录了疾病的进程[16][142]。之后特鲁索、高尔斯、威尔森和欧勃等人又更深入研究该病。在该病的早期研究者中，最知名的当属让-马丁·沙可，他在1868年至1881年间详细研究该疾病，留下不可磨灭的贡献，并将该疾病定名为“帕金森病”，以纪念詹姆士·帕金森医师；除此之外，他也给出了肌肉僵硬（rigidity）、无力（weakness）和动作迟缓（bradykinesia）的明确定义以兹区别[18]。
1912年，弗德里克·路易在观察病变脑神经组织后，发现显微镜下的组织可看到一种特殊颗粒状构造，后人因此将其命名为路易氏体[18]。1919年，康士坦丁·特列季亚科夫发现患者主要受损的区域为中脑的黑质，然而当时该发现并未受到重视。直到1938年，洛夫·海瑟勒在其进一步的研究著作中证实了该发现，特氏的发现才为人们接受[18]。1950年代，阿尔维德·卡尔森和奥莱·霍尼克维兹分别深入研究了多巴胺的神经传讯功能及对帕金森病的影响，使人们对于该疾病的生化机转有了更充分的了解[143]。1997年，斯皮兰蒂尼、特罗扬沃斯基和高德等人发现了路易氏体的主要成分为α-突触核蛋白[89]。
在L-多巴问世之前，治疗以给予抗胆碱类药物及手术（破坏部分锥体束及基底核构造）为主[140][144]。1911年，卡西米尔·冯克首次合成L-多巴，但在20世纪中叶以前并没受到重视。1967年，L-多巴成为帕金森病的临床用药，迅速取代了旧有的疗法[143]。1980年代，法国科学家阿里姆·路易斯·本纳比等人发展了脑深层刺激手术，为帕金森病的治疗带来新的研究方向及可能性[145]。
社会与文化
[编辑]社会支出
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帕金森病带来庞大的社会成本，实际金额因方法问题及国别差异而难以计算。英国每年花费于帕金森病的金额估计在4.49亿至33亿英镑之间；美国则约为230亿美元，平均每名病患每年花费约1万美元，其中最大一部分用于住院治疗和护理之家，其次则为药物花费[146]。2006年中国上海的统计指出当地每名帕金森病患者每年平均花费7679人民币，这个数目是当地平均所得的一半，其中最大的开销来自药物花费[147]。除了直接成本外，帕金森病也带来钜额的间接成本，例如患者的生产力下降，并连带加重照顾者的劳力与经济负担，且影响到双方的生活品质[146]。
倡议
[编辑]为提升公众对于该疾病的重视，欧洲帕金森病协会将詹姆士·帕金森的生日（4月11日）订为每年的世界帕金森日（World Parkinson's Day）[18]。2005年，国际组织将红色郁金香选为本疾病的象征，原因是一位荷兰的园艺家威尔德（J.W.S. Van der Wereld）将其于1981年培育出来的栽培品种命名为“詹姆士·帕金森郁金香”[148]。美国帕金森基金会自1982年起每年提供1.8亿美元，赞助帕金森病相关的照护、研究及服务[149]。帕金森病基金会由威廉·布拉克（William Black）在1957年所创办，自成立以来已捐助了1.15亿美元于相关研究、5000万美元于教育及推广计划[150][151]。其他还包含1961年成立的美国帕金森病协会[152]，以及1992年成立的欧洲帕金森病协会[153]。
著名病例
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演员迈克尔·J·福克斯在罹患帕金森病后，引起公众对此疾病的重视[19]。福克斯在确诊后，选择面对疾病，甚至在不服药的情形下，于公共节目演出，真实呈现疾病的影响。他还写了两部自传，叙述其对抗此病的历程。此外，福克斯还曾在不服药的情形下于美国国会内说明疾病的影响，并成立迈克尔·J·福克斯基金会，以寻找治愈帕金森病的方法[154]。卡罗琳学院为肯定福克斯于帕金森病研究上的支持与贡献，颁予他名誉医学博士学位[155]。
曾获奥林匹克铜牌的自行车手戴维斯·菲尼于40岁时发现有青年帕金森病。于是菲尼于2004年创办了戴维斯·菲尼基金会，资助提升患者生活品质的相关研究[20][156]。
穆罕默德·阿里于38岁时出现帕金森病的症状，但迟至42岁才确诊，有“全世界最知名的帕金森病患者”之称[21]。但阿里罹患的是帕金森病还是拳击手型痴呆，迄今仍未有定论[157][158]。
研究
[编辑]近期帕金森病新疗法的进展很有限[159]，目前的研究方向包括寻找新的模式生物、开发基因治疗、干细胞移植和神经保护性物质[88]。
模式动物
[编辑]目前仅发现一例罹患自发性帕金森病的动物（食蟹猴）[160]。研究上常用具有某些特性的动物作为模式动物。诱发实验动物产生帕金森病候群的技术来自于一场意外。1980年代，一批服用鸦片剂“MPPP”的药瘾者产生了帕金森病候群的征象，经追查发现后发现这些药物受到另一种化学物质MPTP的污染，从此之后，MPTP成为了实验室用来诱发实验动物产生帕金森病候群的药物[161]。除了MPTP以外，有些毒物如用作杀虫剂的鱼藤酮、杀草剂百草枯和杀真菌剂锰乃浦也有类似的效果[162]，这类毒素诱发模式通常用于灵长类动物实验上。目前也发展出可诱发不同症状的克隆啮齿类模式[163]。从黑质注射神经毒素6-羟多巴胺（6-OHDA）可专一地摧毁黑质纹状体路径的多巴胺神经元[164]。
基因疗法
[编辑]一般基因疗法的概念是利用非感染性的病毒（如腺联合病毒）作为载体将基因片段送入目标细胞中。这些基因可以协助制造改善帕金森病的酵素，使大脑免受伤害[88][165]。迄2010年，全球有四个帕金森病案例用基因疗法治疗，但治疗的副作用及效果仍有待观察[88]。其中一个试验者在2011年的论文中表示有改善[166]，但一同试验的药厂Neurologix已在2012年3月宣告破产[167]。
神经保护疗法
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神经保护目前是帕金森病相关研究中最尖端的题材之一，目前已报导数种化学物质有治疗潜力，但尚未证实有任何物质能减缓退化。现今仍有研究的物质包括抗细胞凋亡物质（omigapil、CEP-1347）、抗谷胺酸药物、单胺氧化酶抑制剂（希利治林、雷沙吉兰）、促线粒体生物能转换剂（辅酶Q10、肌酸）、钙离子通道阻滞剂（艾雷待平）和生长因子（GDNF）等[88]。也有研究以α-突触核蛋白作为治疗标靶[159]，针对α-突触核蛋白的疫苗PD01A现在已进入人体临床试验[168]。
神经移植
[编辑]自1980年代初期，已经有多人尝试将胎儿、猪、颈动脉或视网膜组织移植到黑质，以期修复黑质与大脑间的神经联系。虽然有初步证据显示移植中脑的多巴胺神经元可能有效，但双盲试验目前仍显示无长期效益[88]。此外，移植组织可能会释放过量的多巴胺，造成肌张力障碍[169]。干细胞移植为现今研究焦点，因为干细胞方便操作，且在猴子与啮齿类身上的实验显示动物不但能成功存活，还能减少行为异常[88][170]。然而，胚胎干细胞的使用迄今仍有相当争议存在，因此可能会朝向使用争议较小的诱导性多功能干细胞（iPS）研究[88]。
参考文献
[编辑]- ^ 1.00 1.01 1.02 1.03 1.04 1.05 1.06 1.07 1.08 1.09 1.10 Parkinson's Disease Information Page. NINDS. 2016-06-30 [2016-07-18]. （原始内容存档于2017-01-04）.
- ^ 2.0 2.1 2.2 2.3 2.4 2.5 Sveinbjornsdottir, Sigurlaug. The clinical symptoms of Parkinson's disease. Journal of Neurochemistry. 2016-10,. 139 Suppl 1: 318–324 [2020-12-21]. ISSN 1471-4159. PMID 27401947. doi:10.1111/jnc.13691. （原始内容存档于2022-06-07）.
- ^ 3.0 3.1 Carroll, William M. International Neurology. John Wiley & Sons. 2016: 188 [2016-10-29]. ISBN 9781118777367. （原始内容存档于2019-12-17）.
- ^ 4.0 4.1 4.2 4.3 4.4 4.5 4.6 Kalia, Lorraine V; Lang, Anthony E. Parkinson's disease. The Lancet. 2015-08, 386 (9996): 896–912 [2020-12-20]. doi:10.1016/S0140-6736(14)61393-3. （原始内容存档于2022-06-23） （英语）.
- ^ Ferri, Fred F. Ferri's differential diagnosis : a practical guide to the differential diagnosis of symptoms, signs, and clinical disorders 2nd. Philadelphia, PA: Elsevier/Mosby. 2010: Chapter P. ISBN 0323076998.
- ^ 6.0 6.1 6.2 Golbe, Lawrence I.; Leyton, Cristian E. Life expectancy in Parkinson disease. Neurology. 2018-11-27, 91 (22): 991–992 [2019-08-23]. ISSN 0028-3878. PMID 30381371. doi:10.1212/WNL.0000000000006560. （原始内容存档于2022-06-07） （英语）.
- ^ 7.0 7.1 Wang, Haidong; Naghavi, Mohsen; Allen, Christine; Barber, Ryan M; Bhutta, Zulfiqar A; Carter, Austin; Casey, Daniel C; Charlson, Fiona J; Chen, Alan Zian. Global, regional, and national life expectancy, all-cause mortality, and cause-specific mortality for 249 causes of death, 1980–2015: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2015. The Lancet. 2016-10, 388 (10053): 1459–1544 [2020-12-20]. PMC 5388903
. PMID 27733281. doi:10.1016/S0140-6736(16)31012-1. （原始内容存档于2021-02-04） （英语）.
- ^ 8.0 8.1 Jones, H. Royden. The Netter collection of medical illustrations. a compilation of paintings 2nd. Philadelphia, PA: Saunders Elsevier. 2013: 161 [2016-10-29]. ISBN 9781455733873. （原始内容存档于2020-01-22）.
- ^ Barranco Quintana, José Luis; Allam, Mohamed Farouk; Del Castillo, Amparo Serrano; Navajas, Rafael Fernández-Crehuet. Parkinson's disease and tea: a quantitative review. Journal of the American College of Nutrition. 2009-02, 28 (1): 1–6 [2020-12-20]. ISSN 1541-1087. PMID 19571153. doi:10.1080/07315724.2009.10719754. （原始内容存档于2022-06-07）.
- ^ 10.00 10.01 10.02 10.03 10.04 10.05 10.06 10.07 10.08 10.09 10.10 10.11 10.12 10.13 The National Collaborating Centre for Chronic Conditions (编). Symptomatic pharmacological therapy in Parkinson's disease. Parkinson's Disease. London: Royal College of Physicians. 2006: 59–100 [2016-10-29]. ISBN 1-86016-283-5. （原始内容存档于2010-09-24）.
- ^ 11.0 11.1 11.2 11.3 11.4 Barichella, Michela; Cereda, Emanuele; Pezzoli, Gianni. Major nutritional issues in the management of Parkinson's disease. Movement Disorders: Official Journal of the Movement Disorder Society. 2009-10-15, 24 (13): 1881–1892 [2020-12-20]. ISSN 1531-8257. PMID 19691125. doi:10.1002/mds.22705. （原始内容存档于2022-06-18）.
- ^ 12.0 12.1 12.2 Ahlskog, J. E. Does vigorous exercise have a neuroprotective effect in Parkinson disease?. Neurology. 2011-07-19, 77 (3): 288–294. ISSN 0028-3878. PMC 3136051 . PMID 21768599. doi:10.1212/WNL.0b013e318225ab66 （英语）.
- ^ Vos, Theo; Allen, Christine; Arora, Megha; Barber, Ryan M; Bhutta, Zulfiqar A; Brown, Alexandria; Carter, Austin; Casey, Daniel C; Charlson, Fiona J. Global, regional, and national incidence, prevalence, and years lived with disability for 310 diseases and injuries, 1990–2015: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2015. The Lancet. 2016-10, 388 (10053): 1545–1602 [2020-12-20]. PMC 5055577 . PMID 27733282. doi:10.1016/S0140-6736(16)31678-6. （原始内容存档于2021-01-24） （英语）.
- ^ 14.0 14.1 Global, regional, and national age–sex specific all-cause and cause-specific mortality for 240 causes of death, 1990–2013: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2013. The Lancet. 2015-01, 385 (9963): 117–171 [2020-12-20]. PMC 4340604 . PMID 25530442. doi:10.1016/S0140-6736(14)61682-2. （原始内容存档于2021-02-13） （英语）.
- ^ Mosley, Anthony D. The encyclopedia of Parkinson's disease 2nd. New York: Facts on File. 2010: 89 [2016-10-29]. ISBN 9781438127491. （原始内容存档于2020-01-02）.
- ^ 16.0 16.1 The Project Gutenberg eBook of An Essay on the Shaking Palsy, by James Parkinson. www.gutenberg.org. [2020-12-20]. （原始内容存档于2015-09-24）.
- ^ Shulman, Joshua M.; De Jager, Philip L.; Feany, Mel B. Parkinson's disease: genetics and pathogenesis. Annual Review of Pathology. 2011, 6: 193–222 [2020-12-20]. ISSN 1553-4014. PMID 21034221. doi:10.1146/annurev-pathol-011110-130242. （原始内容存档于2022-06-07）.
- ^ 18.0 18.1 18.2 18.3 18.4 18.5 Lees, Andrew J. Unresolved issues relating to the shaking palsy on the celebration of James Parkinson's 250th birthday. Movement Disorders: Official Journal of the Movement Disorder Society. 2007-09,. 22 Suppl 17: S327–334 [2020-12-20]. ISSN 0885-3185. PMID 18175393. doi:10.1002/mds.21684. （原始内容存档于2022-06-07）.
- ^ 19.0 19.1 Davis P. Michael J. Fox. The TIME 100 (Time). 2007-05-03 [2011-04-02]. （原始内容存档于2011-04-25）.
- ^ 20.0 20.1 Macur, Juliet. For the Phinney Family, a Dream and a Challenge. The New York Times. 2008-03-26 [2013-05-25]. （原始内容存档于2014-11-06）.
About 1.5 million Americans have received a diagnosis of Parkinson's disease, but only 5 to 10 percent learn of it before age 40, according to the National Parkinson Foundation. Davis Phinney was among the few.
- ^ 21.0 21.1 Brey, Robin L. Muhammad Aliʼs Message: Keep Moving Forward. Neurology Now. 2006-03, 2 (2): 8. ISSN 1553-3271. doi:10.1097/01222928-200602020-00003 （英语）.
- ^ Ling, Helen; Massey, Luke A.; Lees, Andrew J.; Brown, Peter; Day, Brian L. Hypokinesia without decrement distinguishes progressive supranuclear palsy from Parkinson's disease. Brain: A Journal of Neurology. April 2012, 135 (Pt 4): 1141–1153 [2017-06-28]. ISSN 1460-2156. PMC 3326257 . PMID 22396397. doi:10.1093/brain/aws038. （原始内容存档于2020-05-09）.
- ^ Parkinson’s Disease vs. Parkinsonism (PDF). National Parkinson Foundation. [2017-06-22]. （原始内容 (PDF)存档于2017-08-30）.
- ^ Queen Square Brain Bank diagnostic criteria for Parkinson's disease. [2017-06-22]. （原始内容存档于2021-08-28）.
- ^ 25.00 25.01 25.02 25.03 25.04 25.05 25.06 25.07 25.08 25.09 25.10 25.11 25.12 25.13 25.14 25.15 25.16 25.17 25.18 25.19 25.20 25.21 25.22 25.23 Jankovic, J. Parkinson’s disease: clinical features and diagnosis. Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry. 2008-04-01, 79 (4): 368–376 [2020-12-21]. ISSN 0022-3050. PMID 18344392. doi:10.1136/jnnp.2007.131045. （原始内容存档于2022-06-07） （英语）.
- ^ 26.0 26.1 26.2 26.3 26.4 26.5 26.6 26.7 26.8 Samii, Ali; Nutt, John G.; Ransom, Bruce R. Parkinson's disease. Lancet (London, England). 2004-05-29, 363 (9423): 1783–1793 [2020-12-21]. ISSN 1474-547X. PMID 15172778. doi:10.1016/S0140-6736(04)16305-8. （原始内容存档于2022-06-07）.
- ^ Schrag A. Epidemiology of movement disorders. Tolosa E, Jankovic JJ (编). Parkinson's disease and movement disorders. Hagerstown, Maryland: Lippincott Williams & Wilkins. 2007: 50–66. ISBN 0-7817-7881-6.
- ^ 28.0 28.1 28.2 28.3 28.4 28.5 28.6 Davie, C. A. A review of Parkinson's disease. British Medical Bulletin. 2008, 86: 109–127 [2020-12-21]. ISSN 1471-8391. PMID 18398010. doi:10.1093/bmb/ldn013. （原始内容存档于2022-06-07）.
- ^ Barnett-Cowan, M.; Dyde, R. T.; Fox, S. H.; Moro, E.; Hutchison, W. D.; Harris, L. R. Multisensory determinants of orientation perception in Parkinson's disease. Neuroscience. 2010-06-02, 167 (4): 1138–1150 [2020-12-21]. ISSN 1873-7544. PMID 20206672. doi:10.1016/j.neuroscience.2010.02.065. （原始内容存档于2022-06-16）.
- ^ Nuytemans, Karen; Theuns, Jessie; Cruts, Marc; Van Broeckhoven, Christine. Genetic Etiology of Parkinson Disease Associated with Mutations in the SNCA, PARK2, PINK1, PARK7, and LRRK2 Genes: A Mutation Update. Human Mutation. 2010-07, 31 (7): 763–780 [2020-12-21]. ISSN 1059-7794. PMC 3056147 . PMID 20506312. doi:10.1002/humu.21277. （原始内容存档于2022-06-07）.
- ^ Galpern, Wendy R.; Lang, Anthony E. Interface between tauopathies and synucleinopathies: a tale of two proteins. Annals of Neurology. 2006-03, 59 (3): 449–458 [2020-12-21]. ISSN 0364-5134. PMID 16489609. doi:10.1002/ana.20819. （原始内容存档于2022-06-07）.
- ^ Aarsland, Dag; Londos, E.; Ballard, Clive. Parkinson's disease dementia and dementia with Lewy bodies: different aspects of one entity. International Psychogeriatrics. 2009-04, 21 (2): 216–219 [2020-12-21]. ISSN 1041-6102. PMID 19173762. doi:10.1017/S1041610208008612. （原始内容存档于2022-06-16）.
- ^ Photo by Arthur Londe from Nouvelle Iconographie de la Salpètrière, vol. 5., p.226
- ^ Charcot, Jean-Martin; Sigerson, George. Lectures on the diseases of the nervous system Second. Philadelphia: Henry C. Lea. 1879: 113.
The strokes forming the letters are very irregular and sinuous, whilst the irregularities and sinuosities are of a very limited width. (...) the down-strokes are all, with the exception of the first letter, made with comparative firmness and are, in fact, nearly normal—the finer up-strokes, on the contrary, are all tremulous in appearance (...).
- ^ 35.0 35.1 Cooper G, Eichhorn G, Rodnitzky RL. Parkinson's disease. Conn PM (编). Neuroscience in medicine. Totowa, NJ: Humana Press. 2008: 508–512. ISBN 978-1-60327-454-8.
- ^ Rodriguez-Oroz, Maria C.; Jahanshahi, Marjan; Krack, Paul; Litvan, Irene; Macias, Raúl; Bezard, Erwan; Obeso, José A. Initial clinical manifestations of Parkinson's disease: features and pathophysiological mechanisms. The Lancet. Neurology. 2009-12, 8 (12): 1128–1139 [2020-12-21]. ISSN 1474-4465. PMID 19909911. doi:10.1016/S1474-4422(09)70293-5. （原始内容存档于2022-05-11）.
- ^ Banich MT, Compton RJ. Motor control. Cognitive neuroscience. Belmont, CA: Wadsworth, Cengage learning. 2011: 108–144. ISBN 0-8400-3298-6.
- ^ Longmore M, Wilkinson IB, Turmezei T, Cheung CK. Oxford Handbook of Clinical Medicine. Oxford University Press. 2007-01-04: 486. ISBN 978-0-19-856837-7.
- ^ Fung VS, Thompson PD. Rigidity and spasticity. Tolosa E, Jankovic (编). Parkinson's disease and movement disorders. Hagerstown, MD: Lippincott Williams & Wilkins. 2007: 504–13. ISBN 0-7817-7881-6.
- ^ O'Sullivan SB, Schmitz TJ. Parkinson's Disease. Physical Rehabilitation 5th. Philadelphia: F.A. Davis. 2007: 856–7.
- ^ 41.0 41.1 Yao, Sheldon C.; Hart, Angela D.; Terzella, Michael J. An evidence-based osteopathic approach to Parkinson disease. Osteopathic Family Physician. 2013-05, 5 (3): 96–101 [2020-12-21]. doi:10.1016/j.osfp.2013.01.003. （原始内容存档于2022-06-15） （英语）.
- ^ Yang, Xinglong; Liu, Bin; Shen, Hao; Li, Shimei; Zhao, Quanzhen; An, Ran; Hu, Fayun; Ren, Hui; Xu, Yanming; Xu, Zhong. Prevalence of restless legs syndrome in Parkinson's disease: a systematic review and meta-analysis of observational studies. Sleep Medicine. 2018-03-01, 43. ISSN 1389-9457. doi:10.1016/j.sleep.2017.11.1146 （英语）.
- ^ Marques, Ana; Figorilli, Michela; Lambert, Céline; Pereira, Bruno; Vidal, Tiphaine; Montplaisir, Jacques; Durif, Franck; Livia Fantini, Maria. The urge to move: From restless legs syndrome to impulse control disorders in Parkinson’s disease. Journal of Sleep Research. 2021-06, 30 (3) [2023-06-06]. ISSN 0962-1105. doi:10.1111/jsr.13127. （原始内容存档于2023-06-06） （英语）.
- ^ De Rosa, Anna; Guacci, Anna; Peluso, Silvio; Del Gaudio, Luigi; Massarelli, Marco; Barbato, Stefano; Criscuolo, Chiara; De Michele, Giuseppe. A case of restless leg syndrome in a family with LRRK2 gene mutation. International Journal of Neuroscience. 2013-02-11, 123 (4) [2023-06-06]. ISSN 0020-7454. doi:10.3109/00207454.2012.756485. （原始内容存档于2023-06-08） （英语）.
- ^ Piao, Ying-Shan; Lian, Teng-Hong; Hu, Yang; Zuo, Li-Jun; Guo, Peng; Yu, Shu-Yang; Liu, Li; Jin, Zhao; Zhao, Hui; Li, Li-Xia; Yu, Qiu-Jin. Restless legs syndrome in Parkinson disease: Clinical characteristics, abnormal iron metabolism and altered neurotransmitters. Scientific Reports. 2017-09-05, 7 (1) [2023-06-06]. ISSN 2045-2322. PMC 5585207 . PMID 28874701. doi:10.1038/s41598-017-10593-7. （原始内容存档于2023-06-06） （英语）.
- ^ Sobreira-Neto, Manoel Alves; Pena-Pereira, Márcio Alexandre; Sobreira, Emmanuelle Silva Tavares; Chagas, Marcos Hortes Nisihara; Almeida, Carlos Maurício Oliveira de; Fernandes, Regina Maria França; Tumas, Vitor; Eckeli, Alan Luiz. Is restless legs syndrome in Parkinson disease patients associated with any specific factor?. Arquivos de Neuro-Psiquiatria. 2021-02-26, 79 [2023-06-06]. ISSN 0004-282X. doi:10.1590/0004-282X-anp-2020-0122. （原始内容存档于2023-06-08） （英语）.
- ^ Russell, John A.; Ciucci, Michelle R.; Connor, Nadine P.; Schallert, Timothy. Targeted exercise therapy for voice and swallow in persons with Parkinson’s disease. Brain research. 2010-06-23, 1341: 3–11 [2020-12-21]. ISSN 0006-8993. PMC 2908992 . PMID 20233583. doi:10.1016/j.brainres.2010.03.029. （原始内容存档于2022-06-07）.
- ^ 48.0 48.1 48.2 Caballol, Nuria; Martí, Maria J.; Tolosa, Eduardo. Cognitive dysfunction and dementia in Parkinson disease. Movement Disorders: Official Journal of the Movement Disorder Society. 2007-09,. 22 Suppl 17: S358–366 [2020-12-21]. ISSN 0885-3185. PMID 18175397. doi:10.1002/mds.21677. （原始内容存档于2022-06-07）.
- ^ Parker, Krystal L.; Lamichhane, Dronacharya; Caetano, Marcelo S.; Narayanan, Nandakumar S. Executive dysfunction in Parkinson’s disease and timing deficits. Frontiers in Integrative Neuroscience. 2013-10-31, 7 [2020-12-21]. ISSN 1662-5145. PMC 3813949 . PMID 24198770. doi:10.3389/fnint.2013.00075. （原始内容存档于2022-06-07）.
- ^ Murray ED, Buttner EA, Price BH. Depression and Psychosis in Neurological Practice. Bradley WG, Daroff RB, Fenichel GM, Jankovic J (编). Bradley's Neurology in Clinical Practice: Expert Consult – Online and Print, 6e (Bradley, Neurology in Clinical Practice e-dition 2v Set) 1 6th. Philadelphia, PA: Elsevier/Saunders. 2012: 102–103. ISBN 1-4377-0434-4.
- ^ 51.0 51.1 51.2 Ceravolo, Roberto; Frosini, Daniela; Rossi, Carlo; Bonuccelli, Ubaldo. Impulse control disorders in Parkinson's disease: definition, epidemiology, risk factors, neurobiology and management. Parkinsonism & Related Disorders. 2009-12,. 15 Suppl 4: S111–115 [2020-12-20]. ISSN 1873-5126. PMID 20123548. doi:10.1016/S1353-8020(09)70847-8. （原始内容存档于2022-06-07）.
- ^ SHERGILL, S.; WALKER, Z.; LE KATONA, C. A preliminary investigation of laterality in Parkinson's disease and susceptibility to psychosis. Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry. 1998-10, 65 (4): 610–611 [2020-12-21]. ISSN 0022-3050. PMC 2170290 . PMID 9771806. doi:10.1136/jnnp.65.4.610. （原始内容存档于2022-06-07）.
- ^ Friedman, Joseph H. Parkinson's disease psychosis 2010: a review article. Parkinsonism & Related Disorders. 2010-11, 16 (9): 553–560 [2020-12-21]. ISSN 1873-5126. PMID 20538500. doi:10.1016/j.parkreldis.2010.05.004. （原始内容存档于2022-06-07）.
- ^ Yeung, Eugene Y.H.; Cavanna, Andrea E. Sleep Attacks in Patients With Parkinson's Disease on Dopaminergic Medications: A Systematic Review. Movement Disorders Clinical Practice. 2014-09-01, 1 (4): 307–316 [2020-12-21]. ISSN 2330-1619. PMC 6183021 . PMID 30363881. doi:10.1002/mdc3.12063. （原始内容存档于2022-06-07）.
- ^ Liu, M.; Luo, Y.J.; Gu, H.Y.; et al. Sex and On-set-Age-Related Features of Excessive Daytime Sleepiness and Night-Time Sleep in Patients with Parkinson’s Disease. BMC Neurology. 2021, 21: Article No. 165. doi:10.1186/s12883-021-02192-x.
- ^ Iijima, Mutsumi; Osawa, Mikio; Yasuda, Sayuri; Kitagawa, Kazuo. Association between Excessive Daytime Sleepiness and the Cholinergic Ascending Reticular System in Parkinson’s Disease. Neurodegenerative Diseases. 2021-09-24, 21 (1-2). ISSN 1660-2854. doi:10.1159/000519776.
- ^ Feng, Fei; Cai, YingYing; Hou, YanBing; Ou, Ruwei; Jiang, Zheng; Shang, HuiFang. Excessive daytime sleepiness in Parkinson's disease: A systematic review and meta-analysis. Parkinsonism & Related Disorders. 2021-04, 85. ISSN 1353-8020. doi:10.1016/j.parkreldis.2021.02.016.
- ^ Knie, Bettina; Mitra, M. Tanya; Logishetty, Kartik; Chaudhuri, K. Ray. Excessive Daytime Sleepiness in Patients with Parkinson’s Disease. CNS Drugs. 2011-03-01, 25 (3). ISSN 1179-1934. doi:10.2165/11539720-000000000-00000 （英语）.
- ^ Gallazzi, Marco; Mauri, Marco; Bianchi, Maria Laura; Riboldazzi, Giulio; Princiotta Cariddi, Lucia; Carimati, Federico; Rebecchi, Valentina; Versino, Maurizio. Selegiline reduces daytime sleepiness in patients with Parkinson's disease. Brain and Behavior. 2021-05, 11 (5) [2023-06-06]. ISSN 2162-3279. doi:10.1002/brb3.1880. （原始内容存档于2023-06-06） （英语）.
- ^ Hu, Michele T. REM sleep behavior disorder (RBD). Neurobiology of Disease. 2020-09-01, 143 [2023-06-06]. ISSN 0969-9961. doi:10.1016/j.nbd.2020.104996. （原始内容存档于2023-06-07） （英语）.
- ^ Xie, Chengjuan; Zhu, Mingyu; Hu, Ying. Risk stratification for REM sleep behavior disorder in patients with Parkinson’s disease: A PRISMA-compliant meta-analysis and systematic review. Clinical Neurology and Neurosurgery. 2021-03-01, 202. ISSN 0303-8467. doi:10.1016/j.clineuro.2021.106484 （英语）.
- ^ Jiang, Haiyang; Huang, Jinsha; Shen, Yan; Guo, Shiyi; Wang, Luxi; Han, Chao; Liu, Ling; Ma, Kai; Xia, Yun; Li, Jie; Xu, Xiaoyun. RBD and Neurodegenerative Diseases. Molecular Neurobiology. 2017-05-01, 54 (4). ISSN 1559-1182. doi:10.1007/s12035-016-9831-4 （英语）.
- ^ Jozwiak, Natalia; Postuma, Ronald B; Montplaisir, Jacques; Latreille, Véronique; Panisset, Michel; Chouinard, Sylvain; Bourgouin, Pierre-Alexandre; Gagnon, Jean-François. REM Sleep Behavior Disorder and Cognitive Impairment in Parkinson’s Disease. Sleep. 2017-06-22, 40 (8). ISSN 0161-8105. PMC 5806543 . PMID 28645156. doi:10.1093/sleep/zsx101.
- ^ Shin, Chaewon; Park, Hyeyoung; Lee, Woong-Woo; Kim, Hyun-Jeong; Kim, Han-Joon; Jeon, Beomseok. Clonazepam for probable REM sleep behavior disorder in Parkinson's disease: A randomized placebo-controlled trial. Journal of the Neurological Sciences. 2019-06, 401. ISSN 0022-510X. doi:10.1016/j.jns.2019.04.029.
- ^ Armstrong, Richard A. Visual signs and symptoms of Parkinson's disease. Clinical & Experimental Optometry. 2008-03, 91 (2): 129–138 [2020-12-20]. ISSN 0816-4622. PMID 18271776. doi:10.1111/j.1444-0938.2007.00211.x. （原始内容存档于2022-06-18）.
- ^ Mayo Clinic. Diseases and Conditions - Parkinson's disease. www.mayoclinic.org. Mayo Clinic. [2016-11-16]. （原始内容存档于2016-11-16）.
- ^ Bloem, Bastiaan R; Okun, Michael S; Klein, Christine. Parkinson's disease. The Lancet. 2021-06, 397 (10291) [2023-06-06]. ISSN 0140-6736. doi:10.1016/s0140-6736(21)00218-x. （原始内容存档于2023-12-15）.
- ^ 68.0 68.1 Noyce, Alastair J; Bestwick, Jonathan P; Silveira-Moriyama, Laura; Hawkes, Christopher H; Giovannoni, Gavin; Lees, Andrew J; Schrag, Anette. Meta-Analysis of Early Nonmotor Features and Risk Factors for Parkinson Disease. Annals of Neurology. 2012-12, 72 (6): 893–901 [2020-12-21]. ISSN 0364-5134. PMC 3556649 . PMID 23071076. doi:10.1002/ana.23687. （原始内容存档于2020-07-12）.
- ^ 69.0 69.1 Van Maele-Fabry, Geneviève; Hoet, Perrine; Vilain, Fabienne; Lison, Dominique. Occupational exposure to pesticides and Parkinson's disease: a systematic review and meta-analysis of cohort studies. Environment International. 2012-10-01, 46: 30–43 [2020-12-21]. ISSN 1873-6750. PMID 22698719. doi:10.1016/j.envint.2012.05.004. （原始内容存档于2022-06-07）.
- ^ Pan, Ping-Yue; Yue, Zhenyu. Genetic causes of Parkinson's disease and their links to autophagy regulation. Parkinsonism & Related Disorders. 2014-01, 20. ISSN 1353-8020. doi:10.1016/s1353-8020(13)70037-3.
- ^ 71.0 71.1 71.2 Virameteekul, Sasivimol; Phokaewvarangkul, Onanong; Bhidayasiri, Roongroj. Profiling the most elderly parkinson’s disease patients: Does age or disease duration matter?. PLOS ONE. 2021-12-22, 16 (12) [2023-06-06]. ISSN 1932-6203. PMC 8694485 . PMID 34937068. doi:10.1371/journal.pone.0261302. （原始内容存档于2023-06-06） （英语）.
- ^ Shukla, Prashant; Rao, G Madhava; Pandey, Gitu; Sharma, Shweta; Mittapelly, Naresh; Shegokar, Ranjita; Mishra, Prabhat Ranjan. Therapeutic interventions in sepsis: current and anticipated pharmacological agents: Advances in therapeutic intervention of sepsis. British Journal of Pharmacology. 2014-10. PMC 4253453 . PMID 24977655. doi:10.1111/bph.12829 （英语）.
- ^ 73.00 73.01 73.02 73.03 73.04 73.05 73.06 73.07 73.08 73.09 de Lau, Lonneke M. L.; Breteler, Monique M. B. Epidemiology of Parkinson's disease. The Lancet. Neurology. 2006-06, 5 (6): 525–535 [2020-12-21]. ISSN 1474-4422. PMID 16713924. doi:10.1016/S1474-4422(06)70471-9. （原始内容存档于2022-06-13）.
- ^ 74.0 74.1 IOM (Institute of Medicine) (编). Neurologic disorders. Veterans and Agent Orange: Update 2008. Washington D.C.: The National Academies press. 2009: 510–45 [2016-10-29]. ISBN 0-309-13884-1. （原始内容存档于2011-09-28）.
- ^ Freire, Carmen; Koifman, Sergio. Pesticide exposure and Parkinson's disease: epidemiological evidence of association. Neurotoxicology. 2012-10, 33 (5): 947–971 [2020-12-21]. ISSN 1872-9711. PMID 22627180. doi:10.1016/j.neuro.2012.05.011. （原始内容存档于2022-06-07）.
- ^ Moretto, Angelo; Colosio, Claudio. The role of pesticide exposure in the genesis of Parkinson's disease: epidemiological studies and experimental data. Toxicology. 2013-05-10, 307: 24–34 [2020-12-21]. ISSN 1879-3185. PMID 23246862. doi:10.1016/j.tox.2012.11.021. （原始内容存档于2022-06-07）.
- ^ 77.0 77.1 Tanner, Caroline M.; Kamel, Freya; Ross, G. Webster; Hoppin, Jane A.; Goldman, Samuel M.; Korell, Monica; Marras, Connie; Bhudhikanok, Grace S.; Kasten, Meike. Rotenone, Paraquat, and Parkinson’s Disease. Environmental Health Perspectives. 2011-06, 119 (6): 866–872 [2020-12-21]. ISSN 0091-6765. PMC 3114824 . PMID 21269927. doi:10.1289/ehp.1002839. （原始内容存档于2022-05-11）.
- ^ Bjorklund, Geir; Stejskal, Vera; Urbina, Mauricio A.; Dadar, Maryam; Chirumbolo, Salvatore; Mutter, Joachim. Metals and Parkinson's Disease: Mechanisms and Biochemical Processes. Current Medicinal Chemistry. [2023-06-06]. doi:10.2174/0929867325666171129124616. （原始内容存档于2023-06-06） （英语）.
- ^ Deng, Hao; Wang, Peng; Jankovic, Joseph. The genetics of Parkinson disease. Ageing Research Reviews. 2018-03-01, 42 [2023-06-06]. ISSN 1568-1637. doi:10.1016/j.arr.2017.12.007. （原始内容存档于2023-04-04） （英语）.
- ^ Cherian, Ajith; Divya, K. P. Genetics of Parkinson's disease. Acta Neurologica Belgica. 2020-12-01, 120 (6). ISSN 2240-2993. doi:10.1007/s13760-020-01473-5 （英语）.
- ^ 81.0 81.1 81.2 81.3 81.4 81.5 81.6 Lesage, Suzanne; Brice, Alexis. Parkinson's disease: from monogenic forms to genetic susceptibility factors. Human Molecular Genetics. 2009-04-15, 18 (R1): R48–59 [2020-12-21]. ISSN 1460-2083. PMID 19297401. doi:10.1093/hmg/ddp012. （原始内容存档于2022-06-07）.
- ^ International Parkinson Disease Genomics Consortium; Nalls, Michael A.; Plagnol, Vincent; Hernandez, Dena G.; Sharma, Manu; Sheerin, Una-Marie; Saad, Mohamad; Simón-Sánchez, J.; Schulte, Claudia. Imputation of sequence variants for identification of genetic risks for Parkinson's disease: a meta-analysis of genome-wide association studies. Lancet (London, England). 2011-02-19, 377 (9766): 641–649 [2020-12-21]. ISSN 1474-547X. PMC 3696507 . PMID 21292315. doi:10.1016/S0140-6736(10)62345-8. （原始内容存档于2022-06-07）.
- ^ 83.0 83.1 Abugable, Arwa A.; Morris, Julia L. M.; Palminha, Nelma M.; Zaksauskaite, Ringaile; Ray, Swagat; El-Khamisy, Sherif F. DNA repair and neurological disease: From molecular understanding to the development of diagnostics and model organisms. DNA repair. 2019-09, 81: 102669 [2020-12-21]. ISSN 1568-7856. PMID 31331820. doi:10.1016/j.dnarep.2019.102669. （原始内容存档于2022-06-17）.
- ^ Gan-Or, Ziv; Dion, Patrick A; Rouleau, Guy A. Genetic perspective on the role of the autophagy-lysosome pathway in Parkinson disease. Autophagy. 2015-07-24, 11 (9): 1443–1457 [2020-12-21]. ISSN 1554-8627. PMC 4590678 . PMID 26207393. doi:10.1080/15548627.2015.1067364. （原始内容存档于2022-06-07）.
- ^ 85.0 85.1 85.2 85.3 Obeso, Jose A.; Rodríguez-Oroz, Maria Cruz; Benitez-Temino, Beatriz; Blesa, Franscisco J.; Guridi, Jorge; Marin, Concepció; Rodriguez, Manuel. Functional organization of the basal ganglia: therapeutic implications for Parkinson's disease. Movement Disorders: Official Journal of the Movement Disorder Society. 2008,. 23 Suppl 3: S548–559 [2020-12-21]. ISSN 1531-8257. PMID 18781672. doi:10.1002/mds.22062. （原始内容存档于2022-06-16）.
- ^ 86.0 86.1 Dickson DV. Neuropathology of movement disorders. Tolosa E, Jankovic JJ (编). Parkinson's disease and movement disorders. Hagerstown, MD: Lippincott Williams & Wilkins. 2007: 271–83. ISBN 0-7817-7881-6.
- ^ Jubault, Thomas; Brambati, Simona M.; Degroot, Clotilde; Kullmann, Benoît; Strafella, Antonio P.; Lafontaine, Anne-Louise; Chouinard, Sylvain; Monchi, Oury. Regional Brain Stem Atrophy in Idiopathic Parkinson's Disease Detected by Anatomical MRI. PLoS ONE. 2009-12-10, 4 (12) [2020-12-21]. ISSN 1932-6203. PMC 2784293 . PMID 20011063. doi:10.1371/journal.pone.0008247. （原始内容存档于2022-06-07）.
- ^ 88.00 88.01 88.02 88.03 88.04 88.05 88.06 88.07 88.08 88.09 88.10 88.11 88.12 Obeso, Jose A; Rodriguez-Oroz, Maria C; Goetz, Christopher G; Marin, Concepcion; Kordower, Jeffrey H; Rodriguez, Manuel; Hirsch, Etienne C; Farrer, Matthew; Schapira, Anthony H V. Missing pieces in the Parkinson's disease puzzle. Nature Medicine. 2010-06, 16 (6): 653–661 [2020-12-21]. ISSN 1078-8956. doi:10.1038/nm.2165. （原始内容存档于2022-06-07） （英语）.
- ^ 89.0 89.1 89.2 Schulz-Schaeffer, Walter J. The synaptic pathology of α-synuclein aggregation in dementia with Lewy bodies, Parkinson’s disease and Parkinson’s disease dementia. Acta Neuropathologica. 2010-08, 120 (2): 131–143 [2020-12-21]. ISSN 0001-6322. PMC 2892607 . PMID 20563819. doi:10.1007/s00401-010-0711-0. （原始内容存档于2022-06-16）.
- ^ Hirsch, E. C. Iron transport in Parkinson's disease. Parkinsonism & Related Disorders. 2009-12,. 15 Suppl 3: S209–211 [2020-12-21]. ISSN 1873-5126. PMID 20082992. doi:10.1016/S1353-8020(09)70816-8. （原始内容存档于2022-06-07）.
- ^ 91.0 91.1 The National Collaborating Centre for Chronic Conditions (编). Diagnosing Parkinson's Disease. Parkinson's Disease. London: Royal College of Physicians. 2006: 29–47 [2016-10-29]. ISBN 1-86016-283-5. （原始内容存档于2010-09-24）.
- ^ Poewe, W.; Wenning, G. The differential diagnosis of Parkinson's disease. European Journal of Neurology. 2002-11,. 9 Suppl 3: 23–30 [2020-12-21]. ISSN 1351-5101. PMID 12464118. doi:10.1046/j.1468-1331.9.s3.3.x. （原始内容存档于2022-06-07）.
- ^ 93.0 93.1 Brooks, David J. Imaging approaches to Parkinson disease. Journal of Nuclear Medicine: Official Publication, Society of Nuclear Medicine. 2010-04, 51 (4): 596–609 [2020-12-21]. ISSN 1535-5667. PMID 20351351. doi:10.2967/jnumed.108.059998. （原始内容存档于2022-06-07）.
- ^ Wood, Heather. Parkinson disease: 18F-DTBZ PET tracks dopaminergic degeneration in patients with Parkinson disease. Nature Reviews. Neurology. 2014-06, 10 (6): 305 [2020-12-21]. ISSN 1759-4766. PMID 24840973. doi:10.1038/nrneurol.2014.81. （原始内容存档于2022-04-13）.
- ^ Costa, João; Lunet, Nuno; Santos, Catarina; Santos, João; Vaz-Carneiro, António. Caffeine exposure and the risk of Parkinson's disease: a systematic review and meta-analysis of observational studies. Journal of Alzheimer's disease: JAD. 2010,. 20 Suppl 1: S221–238 [2020-12-21]. ISSN 1875-8908. PMID 20182023. doi:10.3233/JAD-2010-091525. （原始内容存档于2022-06-07）.
- ^ Quik, Maryka; Huang, Luping Z.; Parameswaran, Neeraja; Bordia, Tanuja; Campos, Carla; Perez, Xiomara A. Multiple roles for nicotine in Parkinson’s disease. Biochemical pharmacology. 2009-10-01, 78 (7): 677 [2020-12-21]. ISSN 0006-2952. PMC 2815339 . PMID 19433069. doi:10.1016/j.bcp.2009.05.003. （原始内容存档于2022-06-07）.
- ^ 97.0 97.1 Castagnoli, Kay; Murugesan, Thangaraju. Tobacco leaf, smoke and smoking, MAO inhibitors, Parkinson's disease and neuroprotection; are there links?. Neurotoxicology. 2004-01, 25 (1-2): 279–291 [2020-12-21]. ISSN 0161-813X. PMID 14697903. doi:10.1016/S0161-813X(03)00107-4. （原始内容存档于2022-06-07）.
- ^ 98.0 98.1 Bronstein, Jeff M.; Tagliati, Michele; Alterman, Ron L.; Lozano, Andres M.; Volkmann, Jens; Stefani, Alessandro; Horak, Fay B.; Okun, Michael S.; Foote, Kelly D. Deep brain stimulation for Parkinson disease: an expert consensus and review of key issues. Archives of Neurology. 2011-02, 68 (2): 165 [2020-12-21]. ISSN 1538-3687. PMC 4523130 . PMID 20937936. doi:10.1001/archneurol.2010.260. （原始内容存档于2022-06-11）.
- ^ The National Collaborating Centre for Chronic Conditions (编). Palliative care in Parkinson's disease. Parkinson's Disease. London: Royal College of Physicians. 2006: 147–51 [2016-10-29]. ISBN 1-86016-283-5. （原始内容存档于2010-09-24）.
- ^ 100.0 100.1 Tolosa E, Katzenschlager R. Pharmacological management of Parkinson's disease. Tolosa E, Jankovic JJ (编). Parkinson's disease and movement disorders. Hagerstwon, MD: Lippincott Williams & Wilkins. 2007: 110–45. ISBN 0-7817-7881-6.
- ^ Goldenberg, Marvin M. Medical Management of Parkinson’s Disease. Pharmacy and Therapeutics. 2008-10, 33 (10): 590–606 [2020-12-21]. ISSN 1052-1372. PMC 2730785 . PMID 19750042. （原始内容存档于2022-06-15）.
- ^ Brooks, D J. Dopamine agonists: their role in the treatment of Parkinson's disease. Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry. 2000-06-01, 68 (6): 685–689. PMC 1736955 . PMID 10811688. doi:10.1136/jnnp.68.6.685.
- ^ The National Collaborating Centre for Chronic Conditions (编). Non-motor features of Parkinson's disease. Parkinson's Disease. London: Royal College of Physicians. 2006: 113–33 [2016-10-29]. ISBN 1-86016-283-5. （原始内容存档于2010-09-24）.
- ^ Hasnain, Mehrul; Vieweg, W. Victor R.; Baron, Mark S.; Beatty-Brooks, Mary; Fernandez, Antony; Pandurangi, Anand K. Pharmacological management of psychosis in elderly patients with parkinsonism. The American Journal of Medicine. 2009-07, 122 (7): 614–622 [2020-12-21]. ISSN 1555-7162. PMID 19559160. doi:10.1016/j.amjmed.2009.01.025. （原始内容存档于2022-06-07）.
- ^ Gagne, Joshua J.; Power, Melinda C. Anti-inflammatory drugs and risk of Parkinson disease. Neurology. 2010-03-23, 74 (12): 995–1002 [2020-12-21]. ISSN 0028-3878. PMC 2848103 . PMID 20308684. doi:10.1212/WNL.0b013e3181d5a4a3. （原始内容存档于2022-06-07）.
- ^ 106.0 106.1 The National Collaborating Centre for Chronic Conditions (编). Surgery for Parkinson's disease. Parkinson's Disease. London: Royal College of Physicians. 2006: 101–11 [2016-10-29]. ISBN 1-86016-283-5. （原始内容存档于2010-09-24）.
- ^ 107.0 107.1 107.2 The National Collaborating Centre for Chronic Conditions (编). Other key interventions. Parkinson's Disease. London: Royal College of Physicians. 2006: 135–46 [2016-10-29]. ISBN 1-86016-283-5. （原始内容存档于2010-09-24）.
- ^ 108.0 108.1 Goodwin, Victoria A.; Richards, Suzanne H.; Taylor, Rod S.; Taylor, Adrian H.; Campbell, John L. The effectiveness of exercise interventions for people with Parkinson's disease: a systematic review and meta-analysis. Movement Disorders: Official Journal of the Movement Disorder Society. 2008-04-15, 23 (5): 631–640 [2020-12-21]. ISSN 1531-8257. PMID 18181210. doi:10.1002/mds.21922. （原始内容存档于2022-06-07）.
- ^ Dereli, Elif E.; Yaliman, Ayse. Comparison of the effects of a physiotherapist-supervised exercise programme and a self-supervised exercise programme on quality of life in patients with Parkinson's disease. Clinical Rehabilitation. 2010-04, 24 (4): 352–362 [2020-12-21]. ISSN 1477-0873. PMID 20360152. doi:10.1177/0269215509358933. （原始内容存档于2022-06-18）.
- ^ O'Sullivan & Schmitz 2007，第873, 876页
- ^ O'Sullivan & Schmitz 2007，第879页
- ^ O'Sullivan & Schmitz 2007，第877页
- ^ O'Sullivan & Schmitz 2007，第880页
- ^ Fox, Cynthia M.; Ramig, Lorraine O.; Ciucci, Michelle R.; Sapir, Shimon; McFarland, David H.; Farley, Becky G. The science and practice of LSVT/LOUD: neural plasticity-principled approach to treating individuals with Parkinson disease and other neurological disorders. Seminars in Speech and Language. 2006-11, 27 (4): 283–299 [2020-12-21]. ISSN 0734-0478. PMID 17117354. doi:10.1055/s-2006-955118. （原始内容存档于2022-06-07）.
- ^ Dixon, L.; Duncan, D.; Johnson, P.; Kirkby, L.; O'Connell, H.; Taylor, H.; Deane, K. H. O. Occupational therapy for patients with Parkinson's disease. The Cochrane Database of Systematic Reviews. 2007-07-18, (3): CD002813 [2020-12-21]. ISSN 1469-493X. PMC 6991932 . PMID 17636709. doi:10.1002/14651858.CD002813.pub2. （原始内容存档于2022-06-07）.
- ^ Ferrell, Betty; Connor, Stephen R.; Cordes, Anne; Dahlin, Constance M.; Fine, Perry G.; Hutton, Nancy; Leenay, Mark; Lentz, Judy; Person, Judi Lund. The national agenda for quality palliative care: the National Consensus Project and the National Quality Forum. Journal of Pain and Symptom Management. 2007-06, 33 (6): 737–744 [2020-12-21]. ISSN 0885-3924. PMID 17531914. doi:10.1016/j.jpainsymman.2007.02.024. （原始内容存档于2022-06-15）.
- ^ 117.0 117.1 Lorenzl, Stefan; Nübling, Georg; Perrar, Klaus Maria; Voltz, Raymond. Palliative treatment of chronic neurologic disorders. Handbook of Clinical Neurology. 2013, 118: 133–139 [2020-12-21]. ISSN 0072-9752. PMID 24182372. doi:10.1016/B978-0-444-53501-6.00010-X. （原始内容存档于2022-06-07）.
- ^ 118.0 118.1 Ghoche, Roger. The conceptual framework of palliative care applied to advanced Parkinson's disease. Parkinsonism & Related Disorders. 2012-12,. 18 Suppl 3: S2–5 [2020-12-21]. ISSN 1873-5126. PMID 22771241. doi:10.1016/j.parkreldis.2012.06.012. （原始内容存档于2022-06-18）.
- ^ 119.0 119.1 119.2 Wilcox, Sarah K. Extending palliative care to patients with Parkinson's disease. British Journal of Hospital Medicine (London, England: 2005). 2010-01, 71 (1): 26–30 [2020-12-21]. ISSN 1750-8460. PMID 20081638. doi:10.12968/hmed.2010.71.1.45969. （原始内容存档于2022-06-07）.
- ^ Moens, Katrien; Higginson, Irene J.; Harding, Richard; EURO IMPACT. Are there differences in the prevalence of palliative care-related problems in people living with advanced cancer and eight non-cancer conditions? A systematic review. Journal of Pain and Symptom Management. 2014-10, 48 (4): 660–677 [2020-12-21]. ISSN 1873-6513. PMID 24801658. doi:10.1016/j.jpainsymman.2013.11.009. （原始内容存档于2022-06-15）.
- ^ Casey, Georgina. Parkinson's disease: a long and difficult journey. Nursing New Zealand (Wellington, N.Z.: 1995). 2013-08, 19 (7): 20–24 [2020-12-21]. ISSN 1173-2032. PMID 24195263. （原始内容存档于2022-06-07）.
- ^ Koch, Giacomo. rTMS effects on levodopa induced dyskinesias in Parkinson's disease patients: searching for effective cortical targets. Restorative Neurology and Neuroscience. 2010, 28 (4): 561–568 [2020-12-21]. ISSN 1878-3627. PMID 20714078. doi:10.3233/RNN-2010-0556. （原始内容存档于2022-06-07）.
- ^ Platz, Thomas; Rothwell, John C. Brain stimulation and brain repair--rTMS: from animal experiment to clinical trials--what do we know?. Restorative Neurology and Neuroscience. 2010, 28 (4): 387–398 [2020-12-21]. ISSN 1878-3627. PMID 20714064. doi:10.3233/RNN-2010-0570. （原始内容存档于2022-06-07）.
- ^ Arias, Pablo; Vivas, Jamile; Grieve, Kenneth L.; Cudeiro, Javier. Controlled trial on the effect of 10 days low-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) on motor signs in Parkinson's disease. Movement Disorders: Official Journal of the Movement Disorder Society. 2010-09-15, 25 (12): 1830–1838 [2020-12-21]. ISSN 1531-8257. PMID 20669300. doi:10.1002/mds.23055. （原始内容存档于2022-06-07）.
- ^ Suchowersky, O.; Gronseth, G.; Perlmutter, J.; Reich, S.; Zesiewicz, T.; Weiner, W. J.; Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Practice Parameter: neuroprotective strategies and alternative therapies for Parkinson disease (an evidence-based review): report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology. 2006-04-11, 66 (7): 976–982 [2020-12-21]. ISSN 1526-632X. PMID 16606908. doi:10.1212/01.wnl.0000206363.57955.1b. （原始内容存档于2022-06-15）.
- ^ Lee, Myeong Soo; Lam, Paul; Ernst, Edzard. Effectiveness of tai chi for Parkinson's disease: a critical review. Parkinsonism & Related Disorders. 2008-12, 14 (8): 589–594 [2020-12-21]. ISSN 1353-8020. PMID 18374620. doi:10.1016/j.parkreldis.2008.02.003. （原始内容存档于2022-06-07）.
- ^ Lee, Myeong Soo; Ernst, Edzard. Qigong for movement disorders: A systematic review. Movement Disorders: Official Journal of the Movement Disorder Society. 2009-01-30, 24 (2): 301–303 [2020-12-21]. ISSN 1531-8257. PMID 18973253. doi:10.1002/mds.22275. （原始内容存档于2022-06-18）.
- ^ Lee, Myeong Soo; Shin, Byung-Cheul; Kong, Jae Cheol; Ernst, Edzard. Effectiveness of acupuncture for Parkinson's disease: a systematic review. Movement Disorders: Official Journal of the Movement Disorder Society. 2008-08-15, 23 (11): 1505–1515 [2020-12-21]. ISSN 1531-8257. PMID 18618661. doi:10.1002/mds.21993. （原始内容存档于2022-06-18）.
- ^ 129.0 129.1 Katzenschlager, R; Evans, A; Manson, A; Patsalos, P; Ratnaraj, N; Watt, H; Timmermann, L; Van der Giessen, R; Lees, A. Mucuna pruriens in Parkinson's disease: a double blind clinical and pharmacological study. Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry. 2004-12, 75 (12): 1672–1677 [2020-12-21]. ISSN 0022-3050. PMC 1738871 . PMID 15548480. doi:10.1136/jnnp.2003.028761. （原始内容存档于2022-06-07）.
- ^ Ladha, Shafeeq S.; Walker, Russell; Shill, Holly A. Case of neuroleptic malignant-like syndrome precipitated by abrupt fava bean discontinuance. Movement Disorders: Official Journal of the Movement Disorder Society. 2005-05, 20 (5): 630–631 [2020-12-21]. ISSN 0885-3185. PMID 15719433. doi:10.1002/mds.20380. （原始内容存档于2022-06-07）.
- ^ Raguthu, L.; Varanese, S.; Flancbaum, L.; Tayler, E.; Di Rocco, A. Fava beans and Parkinson's disease: useful 'natural supplement' or useless risk?. European Journal of Neurology. 2009-10, 16 (10): e171 [2020-12-21]. ISSN 1468-1331. PMID 19678834. doi:10.1111/j.1468-1331.2009.02766.x. （原始内容存档于2022-06-18）.
- ^ Ramaker, Claudia; Marinus, Johan; Stiggelbout, Anne Margarethe; Van Hilten, Bob Johannes. Systematic evaluation of rating scales for impairment and disability in Parkinson's disease. Movement Disorders: Official Journal of the Movement Disorder Society. 2002-09, 17 (5): 867–876 [2020-12-21]. ISSN 0885-3185. PMID 12360535. doi:10.1002/mds.10248. （原始内容存档于2022-06-07）.
- ^ Goetz, Christopher G.; Fahn, Stanley; Martinez-Martin, Pablo; Poewe, Werner; Sampaio, Cristina; Stebbins, Glenn T.; Stern, Matthew B.; Tilley, Barbara C.; Dodel, Richard. Movement Disorder Society-sponsored revision of the Unified Parkinson's Disease Rating Scale (MDS-UPDRS): Process, format, and clinimetric testing plan. Movement Disorders. 2007-01, 22 (1): 41–47. doi:10.1002/mds.21198 （英语）.
- ^ Movement Disorder Society Task Force on Rating Scales for Parkinson's Disease. The Unified Parkinson's Disease Rating Scale (UPDRS): status and recommendations. Movement Disorders: Official Journal of the Movement Disorder Society. 2003-07, 18 (7): 738–750 [2020-12-21]. ISSN 0885-3185. PMID 12815652. doi:10.1002/mds.10473. （原始内容存档于2022-06-07）.
- ^ Zhao, Ying Jiao; Wee, Hwee Lin; Chan, Yiong-Huak; Seah, Soo Hoon; Au, Wing Lok; Lau, Puay Ngoh; Pica, Emmanuel Camara; Li, Shu Chuen; Luo, Nan. Progression of Parkinson's disease as evaluated by Hoehn and Yahr stage transition times. Movement Disorders: Official Journal of the Movement Disorder Society. 2010-04-30, 25 (6): 710–716 [2020-12-21]. ISSN 1531-8257. PMID 20213822. doi:10.1002/mds.22875. （原始内容存档于2022-06-18）.
- ^ 136.0 136.1 136.2 136.3 Poewe, Werner. The natural history of Parkinson's disease. Journal of Neurology. 2006-12,. 253 Suppl 7: VII2–6 [2020-12-21]. ISSN 0340-5354. PMID 17131223. doi:10.1007/s00415-006-7002-7. （原始内容存档于2022-06-07）.
- ^ Manyam, Bala V. Paralysis agitans and levodopa in ?Ayurveda?: Ancient Indian medical treatise. Movement Disorders. 1990, 5 (1): 47–48. ISSN 0885-3185. doi:10.1002/mds.870050112 （英语）.
- ^ 138.0 138.1 138.2 García Ruiz, P. J. [Prehistory of Parkinson's disease]. Neurologia (Barcelona, Spain). 2004-12, 19 (10): 735–737 [2020-12-21]. ISSN 0213-4853. PMID 15568171. （原始内容存档于2022-06-07）.
- ^ 沈沛辰. 古老的疾病 - 巴金森 (PDF). [2016-11-05]. （原始内容 (PDF)存档于2016-11-05）.
- ^ 140.0 140.1 Lanska, Douglas J. Chapter 33: the history of movement disorders. Handbook of Clinical Neurology. 2010, 95: 501–546 [2020-12-21]. ISSN 0072-9752. PMID 19892136. doi:10.1016/S0072-9752(08)02133-7. （原始内容存档于2022-06-18）.
- ^ Koehler, P. J.; Keyser, A. Tremor in Latin texts of Dutch physicians: 16th-18th centuries. Movement Disorders: Official Journal of the Movement Disorder Society. 1997-09, 12 (5): 798–806 [2020-12-21]. ISSN 0885-3185. PMID 9380070. doi:10.1002/mds.870120531. （原始内容存档于2022-06-07）.
- ^ Louis, E. D. The shaking palsy, the first forty-five years: a journey through the British literature. Movement Disorders: Official Journal of the Movement Disorder Society. 1997-11, 12 (6): 1068–1072 [2020-12-21]. ISSN 0885-3185. PMID 9399240. doi:10.1002/mds.870120638. （原始内容存档于2022-06-18）.
- ^ 143.0 143.1 Hornykiewicz, O. L-DOPA: from a biologically inactive amino acid to a successful therapeutic agent. Amino Acids. 2002, 23 (1-3): 65–70 [2020-12-21]. ISSN 0939-4451. PMID 12373520. doi:10.1007/s00726-001-0111-9. （原始内容存档于2022-06-07）.
- ^ Guridi, J.; Lozano, A. M. A brief history of pallidotomy. Neurosurgery. 1997-11, 41 (5): 1169–1180; discussion 1180–1183 [2020-12-21]. ISSN 0148-396X. PMID 9361073. doi:10.1097/00006123-199711000-00029. （原始内容存档于2022-06-07）.
- ^ Coffey, Robert J. Deep brain stimulation devices: a brief technical history and review. Artificial Organs. 2009-03, 33 (3): 208–220 [2020-12-21]. ISSN 1525-1594. PMID 18684199. doi:10.1111/j.1525-1594.2008.00620.x. （原始内容存档于2022-05-11）.
- ^ 146.0 146.1 Findley, Leslie J. The economic impact of Parkinson's disease. Parkinsonism & Related Disorders. 2007-09,. 13 Suppl: S8–S12 [2020-12-21]. ISSN 1353-8020. PMID 17702630. doi:10.1016/j.parkreldis.2007.06.003. （原始内容存档于2022-06-13）.
- ^ Wang, Gang; Cheng, Qi; Zheng, Rui; Tan, Yu-Yan; Sun, Xiao-Kang; Zhou, Hai-Yan; Ye, Xiao-Lai; Wang, Ying; Wang, Zeng. Economic burden of Parkinson's disease in a developing country: a retrospective cost analysis in Shanghai, China. Movement Disorders: Official Journal of the Movement Disorder Society. 2006-09, 21 (9): 1439–1443 [2020-12-21]. ISSN 0885-3185. PMID 16773620. doi:10.1002/mds.20999. （原始内容存档于2022-06-07）.
- ^ Why The Tulip?. GlaxoSmithKline. 2015-08-15. （原始内容存档于2016-10-25）.
- ^ National Parkinson Foundation – Mission. [2011-03-28]. （原始内容存档于2010-12-21）.
- ^ Education: Joy in Giving. Time. 1960-01-18 [2011-04-02]. （原始内容存档于2011-02-20）.
- ^ About PDF (PDF). Parkinson's Disease Foundation. [2016-07-24]. （原始内容 (PDF)存档于2011-05-15）.
- ^ American Parkinson Disease Association: Home. American Parkinson Disease Association. [2010-08-09]. （原始内容存档于2012-05-10）.
- ^ Association, European Parkinson's Disease. About us. www.epda.eu.com. [2020-12-21]. （原始内容存档于2019-05-29） （英国英语）.
- ^ Emma Brockes talks to Michael J Fox about Parkinson's disease. the Guardian. 2009-04-10 [2020-12-21]. （原始内容存档于2022-06-07） （英语）.
- ^ Michael J. Fox to be made honorary doctor at Karolinska Institutet. Karolinska Institutet. 2010-03-05 [2011-10-09]. （原始内容存档于2011-09-30）.
- ^ Who We Are. Davis Phinney Foundation. [2012-01-18]. （原始内容存档于2012-01-11）.
- ^ Matthews, Wallace. Aliʼs Fighting Spirit:. Neurology Now. 2006-03, 2 (2): 10–23. ISSN 1553-3271. doi:10.1097/01222928-200602020-00004 （英语）.
- ^ Tauber, Peter. Ali: Still Magic (Published 1988). The New York Times. 1988-07-17 [2020-12-21]. ISSN 0362-4331. （原始内容存档于2016-11-17） （美国英语）.
- ^ 159.0 159.1 No New Parkinson Disease Drug Expected Anytime Soon. GEN - Genetic Engineering and Biotechnology News. 2010-08-16 [2020-12-21]. （原始内容存档于2016-03-24） （美国英语）.
- ^ Li, Hao; Su, Ling-Yan; Yang, Lixin; Li, Min; Liu, Qianjin; Li, Zhenhui; Hu, Yan; Li, Hongwei; Wu, Shihao; Wang, Wenchao; Hu, Yingzhou; Wang, Zhengbo; Rizak, Joshua D; Huang, Baihui; Xu, Min; Wu, Jing; Lv, Long-Bao; Turck, Christoph W; Yin, Yong; Yao, Yong-Gang; Su, Bing; Hu, Xintian. A cynomolgus monkey with naturally occurring Parkinson's disease. National Science Review. 2021-03-19, 8 (3): nwaa292. doi:10.1093/nsr/nwaa292.
- ^ Langston, J. W.; Ballard, P.; Tetrud, J. W.; Irwin, I. Chronic Parkinsonism in humans due to a product of meperidine-analog synthesis. Science (New York, N.Y.). 1983-02-25, 219 (4587): 979–980 [2020-12-21]. ISSN 0036-8075. PMID 6823561. doi:10.1126/science.6823561. （原始内容存档于2022-06-07）.
- ^ Cicchetti, Francesca; Drouin-Ouellet, Janelle; Gross, Robert E. Environmental toxins and Parkinson's disease: what have we learned from pesticide-induced animal models?. Trends in Pharmacological Sciences. 2009-09, 30 (9): 475–483 [2020-12-21]. ISSN 1873-3735. PMID 19729209. doi:10.1016/j.tips.2009.06.005. （原始内容存档于2022-06-07）.
- ^ Harvey, B. K.; Wang, Y.; Hoffer, B. J. Transgenic rodent models of Parkinson’s disease. Acta neurochirurgica. Supplement. 2008, 101: 89–92 [2020-12-21]. ISSN 0065-1419. PMC 2613245 . PMID 18642640. （原始内容存档于2022-06-07）.
- ^ Blum, D.; Torch, S.; Lambeng, N.; Nissou, M.; Benabid, A. L.; Sadoul, R.; Verna, J. M. Molecular pathways involved in the neurotoxicity of 6-OHDA, dopamine and MPTP: contribution to the apoptotic theory in Parkinson's disease. Progress in Neurobiology. 2001-10, 65 (2): 135–172 [2020-12-21]. ISSN 0301-0082. PMID 11403877. doi:10.1016/s0301-0082(01)00003-x. （原始内容存档于2022-06-07）.
- ^ Feng, Li Rebekah; Maguire-Zeiss, Kathleen A. Gene Therapy in Parkinson’s Disease: Rationale and Current Status. CNS drugs. 2010-03-01, 24 (3): 177–192 [2020-12-21]. ISSN 1172-7047. PMC 2886503 . PMID 20155994. doi:10.2165/11533740-000000000-00000. （原始内容存档于2022-04-13）.
- ^ LeWitt, Peter A.; Rezai, Ali R.; Leehey, Maureen A.; Ojemann, Steven G.; Flaherty, Alice W.; Eskandar, Emad N.; Kostyk, Sandra K.; Thomas, Karen; Sarkar, Atom. AAV2-GAD gene therapy for advanced Parkinson's disease: a double-blind, sham-surgery controlled, randomised trial. The Lancet. Neurology. 2011-04, 10 (4): 309–319 [2020-12-21]. ISSN 1474-4465. PMID 21419704. doi:10.1016/S1474-4422(11)70039-4. （原始内容存档于2022-06-07）.
- ^ Fort Lee biotech company files for bankruptcy liquidation. （原始内容存档于2016-10-29）.
- ^ World's first Parkinson's vaccine is trialled. New Scientist. [2020-12-21]. （原始内容存档于2022-06-07） （美国英语）.
- ^ Redmond, D. Eugene. Cellular replacement therapy for Parkinson's disease--where we are today?. The Neuroscientist: A Review Journal Bringing Neurobiology, Neurology and Psychiatry. 2002-10, 8 (5): 457–488 [2020-12-21]. ISSN 1073-8584. PMID 12374430. doi:10.1177/107385802237703. （原始内容存档于2022-06-07）.
- ^ Transplanted Brain Cells Hold Promise For Parkinson's Disease. ScienceDaily. [2020-12-21]. （原始内容存档于2010-04-17） （英语）.
外部链接
[编辑]- 开放目录项目中的“帕金森病”（英语）
- 帕金森病：研究带来的希望（美国国家神经与中风疾病研究院）（英语）
- 帕金森病遗传关联研究数据库（PDGENE）（英语）
